DEL II.: Ključna vloga za receptor ephB2 pri ledvični fibrozi
Mar 21, 2022
Stik:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche in Yufeng Huang
Eritropoetin, ki proizvaja hepatoceliularno (Eph)-Eph receptorsko interakcijo (Ephrin)receptor-ligand signalizacija je bila vpletena v razvoj fibroze tkiv, čeprav ni bila dobro opredeljena v ledvicah. Zaznali smo bistveno up-urejanje izražanja in fosforilacijeEphB2receptorjev tirozin kinaze v fibrotskem ledvično tkivu, pridobljenih tako iz miši, ki so bili v 14 dneh izpostavljeni enostranskemu modelu ledvične ishemia-reperfuzije (IR) in pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic (CKD). Pomanjkanje miši nokavta (KO)EphB2je bilo izraženo normalno ledvično strukturo in funkcijo, kar ni kazalo večje vloge za ta receptor pri razvoju ali delovanju ledvic. Čeprav je poškodba IR dobro znana, da povzroča poškodbe tkiva,Fibrozoin ledvično disfunkcijo, smo ugotovili, da ledvice izEphB2KO miši so pokazale veliko manj ledvične tubularne poškodbe in ohranile bolj ohranjeno ledvično funkcijo. Ledvice, poškodovane z IREphB2KO so bili razstavljeni zelo zmanjšaniFibrozoin vnetja v primerjavi s poškodovanimi prostoživečimi rastlinami (WT), A to je povezano s znatnim zmanjšanjem ledvičnih ekspresija profibrotskih molekula, vnetnih citokina, NADPH oksidaza i markerjev za proliferacijo celica, tubularne epitelne do mezenhimalne tranzicije (EMT), aktivacije miofibroblasta i apoptoze. Plošča 760Fibrozo-povezani geni so bili nadalje ocenjeni, kar je razkrilo, da je 506 genov v miškinih ledvicah WT po poškodbi IR spremenilo njihov izraz. Vendar pa se je 70,9 % teh genov vrnilo v normalno stanje ali je bilo vEphB2je bil izbrisan. Ti podatki kažejo, da endogeniEphB2nenormalno aktivirajo po poškodbi ledvic in nato prispevajo k razvojuLedvicFibrozoz urejanjem več profibrotičnih poti.
KLIKNITE TUKAJ ZA DEL I.
Razpravo
V sedanji študiji smo uporabili enostranski model ledvične IR miške, ki je dobro uveljavljen za preučevanje prehoda ledvične dejanske bolezni ledvic (AKI) na CKD [31,32]. Značilnosti obsežnega vnetnega odziva, apoptoze epitelnih celic ledvic inFibrozoopazili, medtem ko soEphB2je bila na mestu poškodbe IR pri miših ledvicah up-regulirana in aktivirana. Pomembno je, poučitev in aktiviranjeEphB2so dosledno v diabetesu ali modelih CKDmouse, ki jih povzroča hipertenzija, in tkivih humane biopsiji, ki kažejo glomerulosklerozo in intersticijskoFibrozo. Ta opažanja so skladna s podatki ERCB v javno dostopni bazi ledvičnih trankriptomov, Nephroseg. ravn izražanja mRNAEphB2pri ledvicah, ki so jih prejemali bolniki z FSGS, je bila bistveno višja od tistih pri zdravih živih dajalcih (www.nephroseg.org). Ti podatki skupaj kažejo, daEphB2lahko osnovni odziv na kronične poškodbe, ki jih povzročijoLedvicFibrozo, ne glede na sprožitveno sredstvo ali motnjo. Poleg tegaEphB2KO olajšuje vnetje ledvic inFibrozozaradi poškodbe IR pri miših, ta amelioracija pa je povezana s splošnim zmanjšanjem profibrotičnih markerjev in vnetnih citokinov, oksidativnega stresa in smrti tubularnih celic. Naši rezultati kažejo, daEphB2signalizacija ključnega pomena pri poškodbah ledvic in potencialno prispeva k razvojuledvična fibroza. Naše opazovanje z uporabo genskega izraza NanoString, ki dokazuje, da je večina molekul, vključenih vLedvicFibrozourejajo ali so povezane zEphB2poleg tega podpira vlogo kritičnega gonilnika poškodb ledvic po poškodbi IR.
Mehanične poti, ki so vključene v poškodbeEphB2signalizacije in aktivacije niso bili temeljito raziskani. Ugotavljamo, da se lahko pri ledvicah in sladkorni bolezni, ki jih povzročijo poškodbe, kot sta EphrinB1 in EphrinB2, kot smo opazili pri ledvicah in sladkorni bolezni, ki jih povzroči IR, ali modelih CKDmouse, ki jih povzroči hipertenzija, aktiviraEphB2z okrepljeno interakcijo Eph-Ephrin.In, je nekaj študij pokazalo, da aktiviranje signalne poti notch urejaEphB2prek glikogenske sintaze kinaze 1(GSK)3β- posredovane zatiranje Wnt-/β-katenina v črevesnih epitelnih celicah in vitro in in vivo v različnih gensko manipuliranih modelih miši [33,34]. Ali ta pot ureja tudiEphB2ledvicah med poškodbami še ni raziskana. Zanimivo je, da je GSK-3β pred kratkim vpleten v patogenezo poškodb ledvic [35]. Po drugi strani pa je po drugi straniEphB2poškodba ledvic lahko pooblasti poškodbe ledvičnih celic, smrt in EMT, kar povzročiLedvicFibrozoz več potmi, vključno s potenciacijo odziva vnetja, posredovanega z NF-kB, aktiviranjem EMT, posredovanim s TGFβ1/Smad3, in drugimi potmi, kot je navedeno v genskem izrazu NanoString in preverjeno z oceno signalizacije v sedanji študiji.
Ker je ledvica visoko presnovni organ in uporablja visoko raven adenozin trifosfata (ATP) za ohranjanje elektrolita in kislinsko bazo homeostaze in reabsorb hranil, je energetsko poslabšanje kritični dejavnik pri prehodu ledvične AKI na CKD, celo CKD na ESRD [36]. Čeprav ravni ledvično ATP po poškodbi IR pri WT inEphB2ko miši, naše kratko opazovanje z uporabo genskega izraza NanoString v tem modelu zagotavlja prve dokaze, da jeEphB2signalizacija lahko vključena v/ali mediate ledvične tubularne celice mitohontrijsko energijsko presnovo. BrisanjeEphB2signalizacija v veliki meri preprečuje poškodbe celične energije, s čimer se aeliorira celična apoptoza in ledvičnaFibrozo. Ta kratka opažanja lahko kažejo na novo možno paradigmoEphB2signalizacijo v patogenezi ledvicFibrozoindukcijo presnovne disfunkcije celične energije, zlasti cevne celične energijske metabolne disfunkcije, poleg škodljivih učinkovEphB2signalizacijo na vnetje in EMT. Pomembna je tudi presnovna pot in jo je treba določiti.
cistanche stem koristi
V ledvicah,EphB2se običajno izrazi v ledvični tubuli [19]. Ob poškodbah, povečanaEphB2opazili ne samo v proksimalnih ledvičnih tubulih, ampak tudi v glomerularnih celicah, kot smo opazili pri tkivih biopsijo ledvic pri bolnikih s CKD. Pri ledvicah, poškodovanih z IR, je razumljivo, da jeEphB2ledvičnih tubulih, saj ta poškodba povzroča predvsem ledvične tubulointersticijskeFibrozo. O tem, proces ledvicFibrozovključuje več ledvičnih celic, vključno z ledvično tubularnimi epitelnimi celicami, intersticijskimi fibroblasti, žilnimi EC in vnetnimi celicami. Poleg izražanja na ledvičnih tubularnih celicah in fibroblastihEphB2je izražen tudi v večini celičnih igralcev imunskega sistema, vključno z monociti/makrofagi, dendritnimi celicami in celicami B [37]. V teku je več raziskav za jasno razmejitev in razumevanje funkcije signalizacije Eph-Ephrin med vnetjem ledvic inFibrozo.
Interakcija Eph-Ephrin aktivira dvosmerne signalne kaskade, ki se razmnožujejo v celico, ki izraža receptorje (signalizacija naprej) in celico, ki izraža ligand(povratno signalizacijo)[3-5]. Pred kratkim se je izkazalo, da je zdravilo Ephrin-B2 povratno signalizacijo v krvnih žilah/kapilarah antifibrotično v ledvicah po poškodbi, ki jo je prizadene UUO ali IR, ker miši nimajo PDZ znotrajcelične signalne domene ephrin-B2Fibrozo[21]. Vendar pa ta študija ne more seciti, ali je povečanaFibrozoje posledica PDZ-mrtvih ephrin-B2 beljakovin, ki delujejo kot močnejši ligand za spodbujanje ephB receptorjev naprej signalizacijo. Podobno je trebaEphB2podatki o pomanjkljivostih v sedanji študiji ne bodo mogli seciti, ali je ameliorationledvična fibrozaje povezana z abrogacijo povratne signalizacije prek Ephrin ligands. Kljub pomembnosti signaliziranja EphB vledvična fibrozav našem delu, nadaljnje temeljito razumevanje, kako jeEphB2/Ephrin signalna os spodbujaledvična fibrozabo v prihodnosti jasno utemeljena.
Če povzamem, sedanja študija kaže neposrednoEphB2signalizacijo v patogeneziledvična fibrozaz uporabo IR-inducedLedvicFibrozomodel pri glodavcih. Vključujemo tudi naša predhodna opažanja, kiEphB2pri bolnikih z CKD, kar kaže na njegov potencialni klinični pomen. Te ugotovitve kažejo na novo in pomembno povezavo med posodab-EphB2signalizacijo inledvična fibrozain lahko odpre nove poti za usmerjanje te receptorske tirozin kinaže za zdravljenjeledvična fibrozijas.
cistanche koristiodelovanje ledvic
Sklicevanja
1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, I.D., Enciu, A.M., Albulescu, L, Necula, L.G.et al. (2018) Mehanizmi, povezani z vnetji pri kronični napovedi bolezni ledvic, napredovanju in izidu. J. Immunol. Res. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale, E.B. (2008)Eph-ephrin dvosmerno signalizacijo v fiziologiji in bolezni. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, J.T, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T.et al. (1996) NUK nadzoruje pot domiselnih aksonov v osrednjem živčnem sistemu sesalcev. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6
4, Holland. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, G.D.Henkemever M. in Pawson. T.(1996) Dvosmerna signalizacija preko EPH-družinskega receptorja Nuk in njegovih transmembranskih ligandov. Narava 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0
5 Himanen.J.P.Raiashankar, KR., Lackmann. M.Cowan C.A.Henkemever. M in Nikolay. D.B.(2001)Kristalna struktura eph receptor-efrin kompleksa. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a
6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T.et al. (2004) Različno gensko izražanje Eph receptorjev in efrinov v benignih človeških tkivih in rakih. Clin. Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park, I., in Lee, H.S. (2015) EphB/ephrin-B signalizacija pri pripihovanju celic in migracijah.Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116
8 Salvucci, 0.in Tosato,G. (2012) Bistvene vloge EphB receptorjev in efrin-B ligandov v endotelijskih celicah in angiogenezi. Adv. Rak Res. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8
9 Yang, J.S.,Wei, H.X.,Chen, P.P. in Wu,G. (2018) Vloge eph/ephrin dvosmernega signaliziranja pri poškodbah in okrevanju centralnega živčnega sistema. Exp.Ther. Med. 15.2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 Wu.B., Rockel. J.S.Lagares. D.in Kapoor, M.(2019) Efrins in Eph receptor signalizacija pri popravilu tkiv inFibrozo. I, Rheumatol, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x
11 Finney, A.C., Funk, S.D., Green, J.M. Yurdaqul, Jr, A., Rana, M.A., Pistorius, R.et al. (2017) Izraz EphA2 ureja vnetje in fibroproliferativno preurediti v aterozi. Obtok 136.566 582,
12 Su, S.A., Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z.et al. (2017) EphrinB2 ureja srčnoFibrozoz modulacijo interakcije signaliranja Stat3 in TGF-beta/Smad3. Circ. Res. 121,617-627
cistanche deserticola koristizabolezni ledvic
