Urinarni epidermalni rastni faktor: obetaven biomarker "naslednje generacije" pri boleznih ledvic Ⅲ

Presaditev ledvice

Izločanje EGF so ocenili v urinu živih darovalcev in prejemnikov ledvic. Po neinspiredtomiji je bil uEGF približno 65 % predoperativne vrednosti, kar odraža kompenzacijsko povečanjeizločanje uEGFstopnjaiz preostale ledvice približno 30 % [65]. To je bilo v nasprotju s 50-odstotnim zmanjšanjem uEGF/Cr pri petih osebah, pri katerih je bila opravljena uninefrektomija zaradi ledvičnih malignomov [66]. GFR se je povečal tudi kot odgovor na kompenzacijske spremembe v stopnji izločanja uEGF, kar kaže na to, da sta kompenzatorni spremembi uEGF in eGFR povezani, pri čemer sta oba morda simptoma hipertrofije nefrona in hiperperfuzije. Povečano izločanje uEGF iz ledvic prejemnikov lahko poveča izločanje EGF presajene ledvice. Vendar je ta vpliv verjetno minimalen zaradi ESKD. GFR je bil dosledno približno 15 % nižji, stopnja izločanja uEGF pa dosledno 40 % nižja pri presajenih ledvicah v primerjavi z enakimi ledvicami, ki so ostale pri darovalcih. To je lahko posledica ishemije in poškodb, ki jih povzročajo zdravila, pa tudi denerviranega statusa presajenih ledvic [65, 67].

NOVE OBLIKE ZELIŠČNE FORMULACIJEVISOKO TVEGANJE NEUSPEŠNEGA PRESADITVE

Akutna celična zavrnitev (ACR) ledvičnih alogenskih presadkov je še vedno glavni vzrok izgube presadka pri presaditvi človeške ledvice. Pri prejemnikih ledvičnega presadka (16 z ACR in 13 s tubularno okvaro/strupenostjo s ciklosporinom [ATD]) so pregledali ledvični gen in izražanje beljakovin ter stopnjo izločanja EGF z urinom. Bolniki z ACR so imeli bistveno nižjo ekspresijo EGF v naraščajočem kraku Henlejeve zanke in distalnih zavitih tubulnih celicah ter podaljšan pozitiven signal IL-6. Spremenjeno izražanje in porazdelitev znotraj alogenskega presadka sta bili tesno podobni v vzorcu izločanja IL-6 in EGF v urinu. Pri bolnikih z ATD je bila ekspresija EGF znatno zmanjšana. Razmerje IL-6/EGF je bilo precej večje pri bolnikih z ACR, vendar le zmerno višje pri bolnikih s ATD. Posledično so imeli bolniki s presajeno ledvico z ACR ali ATD specifičen vzorec izražanja IL-6 in EGF znotraj presadka, ki se je natančno odražal v njihovi stopnji izločanja z urinom. Ekspresija EGF se lahko zmanjša zaradi poškodbe tubulov ali kot reakcija na zaviralni signal. Pri posameznikih, ki so okrevali po ACR, so se ravni uEGF vrnile v normalno stanje. Za oceno terapevtske vrednosti in prognostičnega pomena EGF pri vsakem presajenem bolniku je potrebnih več raziskav [68].

Čeprav se je kratkoročno preživetje presadka v zadnjih desetletjih znatno izboljšalo, kronična odpoved presadka ostaja ključna ovira za izboljšanje dolgoročnih rezultatov pri prejemnikih ledvičnega presadka [69]. Kronična zavrnitev, hipertenzija, oksidativni stres, okužba, toksičnost zaviralcev kalcinevrina in proteinurija so vsi dejavniki, ki prispevajo k odpovedi presadka, kar vodi v progresivno fibrozo in izgubo ledvične funkcije [70]. Večina biomarkerjev, ki se uporabljajo za spremljanje, so indikatorji glomerulne poškodbe (uACR in uPCR) [71], ki kažejo na razvoj fibroze in predstavljajo zgodnji dogodek v naravni zgodovini kronične zavrnitve [72]. Neinvazivne biomarkerje, ki lahko identificirajo patofiziološke spremembe v ledvičnem tkivu, preučujejo kot prospektivne tehnike za spremljanje bolnikov inzgodnje odkrivanjeoseb priveliko tveganje za neuspeh presaditve[47].

In a prospective cohort research study [47], uEGF/Cr was measured in 649 stable renal transplant recipients with a working allograft of 1 year, no history of drug or alcohol addiction, or malignancy, and who were followed for 3 years. In individuals with impaired renal function, uEGF excretion was significantly lower. After adjusting for possible confounders, uEGF/Cr was negatively linked with the incidence of graft failure (p < 0.001). EGF/Cr seems to be a better predictor of graft failure than albuminutia and urinary protein excretion. Although it is challenging to capture the complexities of graft failure with a single biomarker, fibrosis is a pivotal stage in the development of graft failure [73], and VEGF suppression is an early indicator of this phenomenon [17]. EGF/Cr may be a marker for a specific pathological aspect of graft failure that begins before the development of glomerular injury [47]. The lack of a drop in uEGF with time following transplantation could be explained by a confusing impact of cyclosporin A (CsA) treatment, which lowers uEGF. It has been discovered that uEGF and the usage of calcineurin inhibitors have an inverse relationship [74, 75]. Besides the calcineurin inhibitors' nephrotoxic impact, the relationship between uEGF/Cr and graft failure is probably mediated by other processes, including renal fibrosis [76]. Patients with stable graft function and proproteinuria>500 mg/24 h ni bilo bistvenih razlik v mRNA VEGF v primerjavi s tistimi s kronično al-lograft nefropatijo [77]. Potrebnih je več raziskav in validacija v večjih in bolj raznolikih kliničnih preskušanjih, da se ugotovi potencialna vrednost zdravljenja, usmerjenega v EGF, ali uporabe uEGF/Cr v klinični oskrbi stabilnih bolnikov s presadkom ledvic [47].

Zaradi uhajanja Mg2+ skozi ledvice je bila hipomagneziemija povezana s terapijo s CsA. Zaradi zdravljenja s CsA 60 % ljudi razvije hipomagneziemijo, s pojavom od 1,5 do 100 %. Zmedenost, mišična oslabelost, disfagija, tetanija, tremor in splošni krči so nekateri klinični simptomi hudega pomanjkanja magnezija po terapiji s CsA [76, 78]. Študije na živalih so razkrile funkcijo kanala Mg2+ prehodnega receptorskega potencialnega kationskega kanala poddružine M, člana 6, ki se nahaja v distalnem zavitem tubulu in ga aktivira EGF [79, 80]. Prehodni receptorski potencial kationskega kanala poddružine M Član 6 mRNA je bil zmanjšan sočasno z EGF v modelu nefrotoksičnosti CsA in vivo pri podganah, kar je povzročilo povečano izločanje magnezija skozi ledvice [81]. Serumski Mg2+ je bil precej nižji v skupini s CsA v primerjavi s skupino s kronično ledvično boleznijo v študiji primera in kontrole, ki je vključevala 55 bolnikov s presadkom ledvic, zdravljenih s CsA, in 35 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, pri čemer je znatno več bolnikov, zdravljenih s CsA, razvilo hipomagneziemijo. Čeprav se frakcijsko izločanje Mg2+ (FE Mg2+) med obema skupinama ni bistveno razlikovalo, je bilo v obeh veliko višje v primerjavi z normalnimi referenčnimi vrednostmi (FE Mg2+<2%) [76, 82], as predicted given the degree of renal impairment [83, 84]. CsA-treated patients showed a substantially higher FE Mg2+ than CKD patients in a subanalysis of hypomaniaanemia patients (p = 0.05). The CsA group had a considerably lower uEGF excretion, which was a predictor of FE Mg2+ in both groups.

Dokazano je, da se ledvična reabsorpcija magnezija poveča pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, da bi ohranili raven magnezija v krvi v normalnih mejah. Vendar pa pri bolnikih, zdravljenih s CsA, ledvice ne morejo povečati reabsorpcije magnezija in magnezij se izgubi z urinom. Skupina CsA je imela bolj dramatičen padec EGF, kar bi lahko bilo povezano s FE Mg2+. Ledvična proizvodnja EGF je povezana s FE Mg2+, kar kaže, da EGF reg zavira reabsorpcijo Mg2+ pri ljudeh [74].

Primarni glomerulonefritis

Primarni glomerulonefritis (GN) je skupina bolezni, ki skupaj predstavljajo enega glavnih vzrokov ESKD [85]. Ne glede na osnovno bolezen glomerularna poškodba aktivira podobne profibrotične poti, kot sta tubulno krčenje in intersticijska fibroza, kar povzroči progresivno izgubo nefrona [86, 87]. Ledvična funkcija se pri GN različno hitro poslabša in je močneje povezana s stopnjo tubulointersticijske bolezni kot z glomerularnimi lezijami [86–88]. Bolnikov z obsežno tubulointersticijsko prizadetostjo, pri katerih obstaja tveganje za hitrejši razvoj, ni mogoče pravilno identificirati z uporabo tradicionalnih kliničnih indikatorjev, kot so proteinurija, hipertenzija ali znižana GFR. Trenutno lahko le biopsija ledvic ugotovi obseg IFTA, ki je glavni prognostični dejavnik pri GN. Resnost IFTA je verjetno določena z neravnovesjem med provnetnimi citokini, kot je MCP-1, in zaščitnimi citokini, kot je EGF. V presečni študiji so odkrili povezavo med IFTA in uEGF, uMCP-1 ter razmerjem uEGF/MCP-1. Razmerje eGFR, uEGF in uEGF/MCP-1 je bilo v univariatni analizi povezano z IFTA. V multivariatni analizi je bilo samo razmerje uEGF/MCP-1 neodvisno povezano z IFTA. Razmerje EGF/MCP-1 je imelo občutljivost IFTA 88 % in specifičnost 74 %. uEGF/MCP-1 je dobro razlikoval od IFTA (AUC=0.85). Vendar pa ni bilo pomembne razlike med samim uEGF in uEGF/MCP-1. Zaradi nasprotujočih si fibrotičnih učinkov je lahko ravnovesje uEGF in uMCP-1 boljši napovedovalec resnosti IFTA in napredovanja ledvične bolezni kot oba citokina sama. Pri univariatni analizi se je pokazalo, da so razmerja eGFR, uEGF in uEGF/MCP-1 pomembna. VEGF je lahko dober kandidat za biomarker za zmerno do hudo IFTA, medtem ko morda ni tako koristen pri odkrivanju oseb z zgodnjo tubulointersticijsko poškodbo. Potrebnih je več raziskav z večjimi študijskimi populacijami, da bi temeljito preučili delovanje uEGF/MCP-1 kot biomarkerja pri napovedovanju dolgoročne prognoze ali odziva na terapijo [48].

IgAN je najpogostejši primarni GN in veliko ljudi razvije ESKD v 10–20 letih po začetni biopsiji ledvic. Prisotnost okvarjenega delovanja ledvic, arterijska hipertenzija in resnost histoloških lezij ter stopnja proteinurije v času ledvične biopsije so dobro znani prognostični indikatorji za razvoj ESKD pri bolnikih z IgAN [89]. Dokazi kažejo, da je stopnja tubulointersticijskih sprememb, kot je tubularna atrofija, infiltracija intersticijske celice in fibroza, tesno povezana z izgubo ledvične funkcije med ledvično poškodbo [90]. Razmerje med ravnmi IL-6, EGF, MCP-1 in TGF- 1 v urinu ter kliničnimi, biokemičnimi in histološkimi vidiki so ovrednotili pri 58 posameznikih s primarnim IgAN, kot tudi njihove sposobnost napovedovanja stopnje glomerulnih in/ali intersticijskih skleroznih lezij. uIL-6, uTGF- 1 in uMCP-1 so bili povezani z osredotočeno glomerulosklerozo in razširitvijo intersticijske fibroze, ne pa tudi z mezangialno, ekstrakapilarno ali endokapilarno proliferacijo. EGF je imel negativno povezavo z intersticijsko fibrozo. Posamezniki z ocenama T1 in T2 so pokazali bistveno višje ravni uIL-6, uMCP-1 in uTGF- 1 ter bistveno nižje ravni uEGF kot bolniki z ocenami T0 po Oxfordovi klasifikaciji. Koncentracije uMCP-1, uIL-6 in uEGF so bile v študijah multiple regresije in logistične regresije po popravku starosti in eGFR razkrite kot neodvisni napovedovalci površine fibroze [49].

Citokini, ki jih ustvarijo rezidenčne in nerezidenčne ledvične celice, igrajo pomembno vlogo pri napredovanju ledvične okvare med IgAN. Preiskovanci z razmerji uEGF/MCP-1 v najnižjem tertilu so pokazali znatno poslabšanje ledvičnega preživetja po 48 in 84 mesecih spremljanja v kohorti 132 bolnikov z IgAN, dokazanim z biopsijo, medtem ko so posamezniki v najvišjem tertilu dosegli 100% ledvično preživetje. V multivariatni Coxovi regresijski analizi je bilo ugotovljeno, da je razmerje uEGF/MCP-1 neodvisen napovedni dejavnik in da je posredno povezano s kombiniranim izidom. AUC je bil uporabljen tudi za izračun napovedne vrednosti. AUC razmerja uEGF/MCP-1 je bila bistveno večja kot pri samo uEGF ali uMCP-1, histološke stopnje, očistka kreatinina ali proteinurije.

Posledično bi lahko razmerje EGF/MCP-1 uporabili kot napovedno diagnostiko za ESRD pri bolnikih z IgAN [50]. Pri bolnikih z IgAN je občasno nujno ponoviti biopsijo ledvic, ker pa je to intruziven postopek, je potrebna analiza stroškov in koristi. V teh okoliščinah bi nam lahko merjenje razmerja EGF/MCP-1 pomagalo predvideti stalno izgubo ledvične funkcije in se izogniti bolj vsiljivim posegom, kadar niso potrebni. Te ugotovitve bi lahko uporabili za identifikacijo bolnikov z visokim tveganjem, ki bi jim koristilo pogostejše spremljanje in intenzivno zdravljenje. Da bi podprli to idejo, je potrebnih več prospektivnih preskušanj z večjo skupino bolnikov [50].

Vaskulitis proti nevtrofilnim citoplazemskim protitelesom

Z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi povezan vaskulitis (AAV) je zbirka potencialno smrtnih avtoimunskih bolezni, ki vključuje granulomatozo s poliangiitisom, mikroskopski poliangiitis in eozinofilno granulomatozo s poliangiitisom [91]. Približno 25 % bolnikov z AAV je še vedno odpornih na indukcijsko terapijo, 20–25 % bolnikov z AAV pa razvije ESKD [92]. Iskanje neinvazivnih biomarkerjev, ki lahko napovejo ledvični odziv na terapijo in upad ledvične funkcije pri bolnikih z AAV, je ključnega pomena.

Razmerje med uEGF/Cr ter resnostjo in izidi ledvične bolezni so preučevali v kohorti 173 bolnikov z aktivno AAV in 143 bolnikov v remisiji [51]. Ugotovljeno je bilo, da je intrarenalna ekspresija mRNA EGF močno povezana z log2eGFR pri biopsiji pri bolnikih z AAV (= 0.63, p < 0.{{10}}01). Ni nepričakovano, da je bila količina uEGF/Cr povezana z eGFR, ker so ravni uEGF močno povezane z ravnmi mRNA EGF. Količina uEGF/Cr pri bolnikih v remisiji je bila bistveno višja kot pri posameznikih s trajajočo boleznijo, tako pri bolnikih s sekvenčnimi odčitki kot v presečni primerjavi. Količina uEGF/Cr v času vzorčenja je bila ugodno povezana z log2eGFR tako v aktivnem obdobju kot v obdobju remisije (p < 0,001, p < 0,001). Bolniki z rezistivno ledvično boleznijo so imeli pomembno nižje ravni uEGF/Cr kot bolniki, ki so se odzvali. EGF/Cr je bil povezan tudi s sestavljenim izidom ESKD ali 30-odstotnim zmanjšanjem eGFR po nadzoru drugih potencialnih napovednikov [93, 94].

Nižja razmerja uEGF/Cr pri bolnikih z AAV so povezana s hujšo ledvično okvaro, odpornostjo na zdravljenje in večjo možnostjo napredovanja do sestavljenega izida. Močna povezava med nižjim uEGF/Cr in slabšim dolgoročnim izidom pri bolnikih z AAV je lahko odsev stopnje tubularne poškodbe, ki je nastala. To je lahko posledica resnosti potekajoče avtoimunske bolezni ali imunološke poškodbe tubularnega predela v preteklosti. Študije so pokazale, da visoke ravni uEGF zmanjšajo aktivnost ledvičnega epitelnega natrijevega kanala, kar lahko zmanjša poškodbe glomerulov in ledvičnih tubulov [93, 94]. Vendar je potrebnih več raziskav o zaščitni vlogi EGF pri razvoju AAV. Pri posameznikih z AAV je lahko količina uEGF/Cr dragocen neinvaziven biomarker za ocenjevanje tubularne poškodbe in možnosti napredovanja v kronično progresivno ledvično bolezen, vendar jo je treba preveriti v večji, večcentrični kohortni raziskavi [51] .

Policistična ledvična bolezen

EGF in EGF-reaktivne peptidne vrste nastajajo v apikalnih medijih gojenega epitelija avtosomno dominantne policistične ledvične bolezni (ADPKD), tekočine cist bolnikov z ADPKD pa vsebujejo velike, morda mitogene količine [95, 96]. EGF in drugi rastni faktorji igrajo vlogo pri uravnavanju številnih epitelijskih ionskih kanalčkov v ledvicah. EGF, na primer, poveča število kanalov Ca2+, ki delujejo v skladiščih, v človeških mezangialnih celicah preko znotrajcelične signalne kaskade, ki vključuje tirozin kinazo in protein kinazo C [97]. EGF prek fosfolipaze C aktivira shranjevalne kanale Ca2+, vendar ne v mirne trifosfatne receptorje [98]. Vrednosti VEGF so izmerili bolnikom z AD PKB z ali brez CKD, njihovim svojcem in 20 zdravim osebam. VEGF je bil pomembno nižji pri bolnikih z AD PKD s kronično ledvično boleznijo kot pri tistih brez kronične ledvične bolezni (p=0,004). Med bolniki z ADPKD, ki niso imeli KLB, njihovimi sorodniki oziroma zdravimi kontrolnimi osebami ni bilo statistično pomembne razlike. V skupini ADPKD brez kronične ledvične bolezni so opazili le majhen porast VEGF, kar kaže, da je proizvodnja EGF povezana z maso ledvic v zgodnjih fazah okvare ledvične funkcije [99]. Preden se uEGF lahko uporabi kot prognostični indikator pri bolnikih z ADPKD za predvidevanje nastopa okvare ledvične funkcije, je potrebnih več raziskav [99].

Alportov sindrom

Alportov sindrom je redka dedna bolezen ledvic, ki povzroči odpoved ledvic. V zadnjih desetletjih je postala znana kot nekakšna glomerularna bolezen z običajnimi patološkimi spremembami glomerularne bazalne membrane. Kar zadeva razvoj bolezni, imajo bolniki z Alportovim sindromom širok razpon simptomov. Potreba po identifikaciji bolnikov z velikim tveganjem za hiter upad delovanja ledvic ostaja neizpolnjena [100]. Ugotovljeno je bilo, da imajo bolniki z Alportovim sindromom tubulointersticialno fibrozo, znak razvoja ledvične bolezni [101, 102]. V presečni študiji 117 pediatričnih bolnikov z Alportovim sindromom in 146 zdravih otrok je uEGF/Cr padla veliko hitreje pri pediatričnih bolnikih z Alportovim sindromom kot pri zdravih otrocih iste starostne skupine. Po prilagoditvi glede na starost je bil uEGF/Cr močno povezan z eGFR (r=0.75, p < 0.001), ne pa tudi s 24-h proteinurijo. Pri 38 bolnikih z dolgoročnim spremljanjem je obstajala znatna korelacija med uEGF/Cr in naklonom eGFR (r=0,58, p < 0,001). Bolniki z nižjo ravnjo uEGF/Cr so imeli večjo možnost napredovanja v poznejšo stopnjo KLB [100]. Regenerativna aktivnost EGF verjetno pojasni povezavo med uEGF/Cr in napredovanjem [15]. Nižji uEGF/Cr kaže, da je regenerativna sposobnost tubularnih celic ovirana, kar je povezano z napredovanjem. Čeprav so bile eGFR še vedno nad 60 ml/min/1,73 m2, je imel uEGF/Cr AUC 0,88 za razlikovanje napredujočih od tistih, ki ne napredujejo, v primerjavi z 0,77 za eGFR in 0,81 za 24-h beljakovin v urinu [100]. Potrebne so nadaljnje raziskave o tem, ali in kako je EGF vključen v celjenje tubularnih poškodb in regeneracijo pri Al portovem sindromu. Za potrditev napovedne uporabnosti uEGF/Cr pri otrocih z Alportovim sindromom je potrebna prospektivna študija z več bolniki in daljšim spremljanjem [100].

Zaključek in prihodnje perspektive

Ta pregledni članek kaže, da je večina študij obravnavala uEGF, uEGF/Cr ali uEGF/MCP-1 kot samostojen biomarker. Posledično njegova učinkovitost in povezava z drugimi biomarkerji delovanja tubulov nista znani, zato je potrebnih več raziskav. Kljub temu so pomembni signali, opaženi pri uEGF, ki so neodvisni od izhodiščne vrednosti eGFR, albuminurije in drugih spremenljivk tveganja, zaradi česar je obetaven nov dodatek na seznamu markerjev disfunkcije tubulnih celic [103]. Ker trenutno ni referenčnih vrednosti uEGR, uEGF/Cr ali uEGF/MCP-1, je treba uporabiti standardizirane teste uEGF z izračunanimi referenčnimi vrednostmi [47]. Naslednji korak bi bil vzpostavitev od starosti odvisnega normalnega območja uEGF/Cr in uEGF/MCP-1 [100].

Razširjena klinična standardizacija uEGF s kreatininom kot biomarkerjem poškodb ledvičnega tkiva bi imela več prednosti: (1) je tkivno specifična, zaradi česar je odporna na zunajledvične dogodke, ki lahko poškodujejo natančnost drugih nespecifičnih biomarkerjev; in (2) dobro je dokazano, da ima delovanje ledvic pomemben vpliv na uEGF/Cr, tudi v normalnem območju kreatinina [104]. EGF/Cr ima le šibek odnos z indikatorji poškodb glomakule, kot je izločanje beljakovin v urinu, kar kaže, da je to razmerje predstavitev ločenega neodvisnega patofiziološkega procesa [105–107] in bi ga lahko uporabili v povezavi s temi drugimi parametri. Natančno mesto merjenja uEGF, uEGF/Cr in uEGF/MCP- 1, ki kaže na hitro zmanjšanje delovanja ledvic, še ni znano [38]. Ker je EGF možen pokazatelj intrarenalnega zdravja, lahko njegova vključitev v sistem za ocenjevanje tveganja pomaga napovedati, pri katerih bolnikih z visokim tveganjem za napredovanje kronične ledvične bolezni bo napredovala. Določanje EGR je lahko koristno tudi pri ocenjevanju delovanja ledvic poleg serumskega kreatinina in proteinurije, kot tudi pri izbiri subjektov za presaditev ledvice in pred predpisovanjem zdravil, za katera je znano, da povzročajo toksičnost za ledvične tubulne celice, kot so nekateri antibiotiki in zdravila proti HIV [38, 108, 109]. Spremembe uEGF/Cr se lahko štejejo za pomembne le, če se spreminjajo za vsaj 30 % pri spremljanju ponavljajočih se vzorcev pri isti osebi. V nasprotju s povečanjem serumskega kreatinina, ki lahko kaže na akutno ledvično okvaro ali kronično ledvično okvaro, lahko znižane ravni uEGF/Cr kažejo na povečano aktivnost bolezni in so povezane z resnostjo kronične okvare ledvic. Nizke ravni uEGF/Cr med izbruhom in padajoče ravni sčasoma so povezane s slabimi dolgoročnimi rezultati za ledvice [19].

Izjava o navzkrižju interesov

Avtorji nimajo navzkrižja interesov, ki bi ga morali prijaviti.

Viri financiranja Za to študijo niso prejeli nobenih sredstev.

Avtorski prispevki

CC in MMS sta napisala prvi osnutek in uredila rokopis. RS in JRD sta bila odgovorna za konceptualizacijo, kritični pregled in urejanje rokopisa. Vsi avtorji so prebrali in potrdili končni rokopis.

Reference

1 Cohen S. Epidermalni rastni faktor (EGF). Rak. 1983; 51 (10): 1787–91.

2 Taylor JM, Cohen S, Mitchell WM. Epidermalni rastni faktor: oblike z visoko in nizko molekulsko maso. Proc Natl Acad Sci US A. 1970; 67 (1): 164–71.

3 Baer PC, Geiger H. Različni učinki rastnih faktorjev na človeške ledvične zgodnje distalne tubularne celice in vitro. Kidney Blood Press Res. 2006; 29 (4): 225–30.

4 Kumar V, Abbas AK, Aster JC, uredniki. Rob bins in Cotran patološka osnova bolezni. 9. izd. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2015.

5 Venturi S, Venturi M. Jod v razvoju žlez slinavk in ustnega zdravja. Nutr Health. 2009; 20 (2): 119–34.

6 Oka Y, Orth DN. Epidermalni rastni faktor humane plazme/beta-urogastrone je povezan s krvnimi ploščicami. J Clin Invest. 1983; 72 (1): 249–59.

7 Harris RC, Chung E, Coffey RJ. ligandi receptorja EGF. Exp Cell Res. 2003; 284 (1): 2–13.

8 Carpenter G, Cohen S. Epidermalni rastni faktor. Annu Rev Biochem. 1979; 48: 193–216.

9 Kim BW, Kim SK, Heo KW, Bae KB, Jeong KH, Lee SH, et al. Povezava med epidermalnim rastnim faktorjem (EGF) in genskimi polimorfizmi receptorja EGF ter končno ledvično odpovedjo in akutno zavrnitvijo ledvičnega alogenskega presadka pri korejski populaciji. Ren Fail. 2020;42(1):98–106.

10 Herbst RS. Pregled biologije receptorja epidermalnega rastnega faktorja. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59 (2 Suppl): 21–6.

#cistanche #cistanchedeserticola #cistanchetubulosa #cistanchesalsa #glycoside #echinacoside #verbascoside #acteoside #ニクジュヨウ #肉蓯蓉 #ベルバスコシド #アクテオシド #クサギニン #エキナコシド #肉蓯蓉 #CistancheManufacturer #CistancheExtract #HerbalExtractsSupplier #CistancheTubulosa #CistancheDeserticola #TraditionalChineseMedicine #HerbalSupplements

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950