Urinarni uromodulin neodvisno napoveduje končno ledvično odpoved in hitro upadanje ledvične funkcije v kohorti bolnikov s kronično ledvično boleznijo

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Dominik Steubl, MDA,∗ et al

Povzetek
Podatki o dejavnikih tveganja, ki napovedujejo hitro napredovanje v končno ledvično odpoved (ESRD) ali kratkoročnodelovanje ledvicupad (tj. v 1 letu) vkronična ledvična bolezen(CKD) so redki, vendar nujno potrebni za načrtovanje zdravljenja. Ta študija opisuje povezavo in napovedno vrednost uromodulina v urinu (uUMOD) za hitro napredovanje kronične ledvične bolezni.

Ocenili smo uUMOD, demografske parametre/parametre zdravljenja, ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR) in proteinurijo pri 230 bolnikih s kronično ledvično boleznijo v fazi IV. ESRD in 25-odstotno znižanje eGFR sta bila dokumentirana ob koncu obdobja spremljanja in uporabljena kot sestavljena končna točka. Povezava med logaritemskim uUMOD in eGFR/proteinurijo je bila izračunana z uporabo linearne regresijske analize s prilagoditvijo starosti, spola in indeksa telesne mase. Izvedli smo multivariabilno Coxovo sorazmerno regresijsko analizo tveganja, da bi ocenili povezavo uUMOD s sestavljeno končno točko. Zato so bili bolniki razvrščeni v kvartile. Napovedna vrednost uUMOD za zgornje rezultate je bila ocenjena z analizo krivulje delovanja sprejemnika (ROC).

Sledenje je trajalo 57,3±18,7 tednov, izhodiščna starost je bila 60 (18;92) let, eGFR pa 38 (6;156) ml/min/1,73 m2. Sedeminštirideset (20,4 odstotka) bolnikov je doseglo sestavljeno končno točko. Koncentracije uUMOD so bile neposredno povezane z eGFR in obratno povezane s proteinurijo (b=0.554 in b=-0.429, P<.001). in="" multivariable="" cox="" regression="" analysis,="" the="" first="" 2="" quartiles="" of="" uumod="" concentrations="" had="" a="" hazard="" ratio="" (hr)="" of="" 3.589="" [95%="" confidence="" interval="" (95%="" ci)="" 1.002–12.992]="" and="" 5.409="" (95%="" ci="" 1.444–20.269),="" respectively,="" in="" comparison="" to="" patients="" of="" the="" highest="" quartile="" (≥11.45mg/ml)="" for="" the="" composite="" endpoint.="" in="" roc-analysis,="" uumod="" predicted="" the="" composite="" endpoint="" with="" good="" sensitivity="" (74.6%)="" and="" specificity="" (76.6%)="" at="" an="" optimal="" cut-off="" at="" 3.5mg/ml="" and="" area="" under="" the="" curve="" of="" 0.786="" (95%="" ci="" 0.712–0.860,=""><>
uUMOD je bil neodvisno povezan s ESRD/hitro izgubo eGFR. Lahko služi kot zanesljiv napovedovalec hitregadelovanje ledvicn zavrnitev in pomoč pri boljšem načrtovanju prihodnjega zdravljenja. Okrajšave: ACE=angiotenzin I-konvertaza, AT1=angiotenzin I, BMI=indeks telesne mase, CHD=koronarna srčna bolezen, CI=zaupanje interval, CKD =Kronična ledvična bolezen, CrP=C-reaktivni protein, DBP=diastolični krvni tlak, eGFR =ocenjena hitrost glomerularne filtracije, ESRD=končna ledvična odpoved, FGF {{6} } rastni faktor fibroblastov, HR=razmerje tveganja, MTP=mikrotitrska plošča, NGAL=lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo, OCO=optimalna meja, PAD { {15}} periferna arterijska bolezen, ROC=sprejemnik-operating-characteristic, SBP=sistolični krvni tlak, SPO=Steptavidin-Polyperoxidase, UD=osnovna bolezen, UTI=okužba sečil, uUMOD=urinarni uromodulin.

Ključne besedebiomarker, CKD, upad, eGFR, ESRD, napovedovalec, Tamm–Horsfall protein, uromodulin

Cistanche je dober za ledvice

1. Uvod

Kronična ledvična bolezen(CKD) predstavlja eno večjih zdravstvenih bremen v zahodnih državah. Stroški zdravstvene oskrbe, povezani s kronično ledvično boleznijo, so visoki in se še povečajo, ko je dosežena končna ledvična odpoved (ESRD). [1–3] Poleg tega sta obolevnost in umrljivost znatno povečani, predvsem zaradi srčno-žilnih zapletov [4]. Zato je ključnega pomena, da bolnike s kronično ledvično boleznijo diagnosticiramo zgodaj in prepoznamo tiste, ki imajo hitro napredovanje kronične ledvične bolezni, da morebiti posredujemo ali jih pripravimo na nadomestno ledvično terapijo [5–7] Zdi se, da so biomarkerji privlačen diagnostični pristop za zgodnje odkrivanje bolnikov s kronično ledvično boleznijo in tistim, pri katerih obstaja tveganje za hitro napredovanje kronične ledvične bolezni [8,9] Različni parametri za napovedovanje ESRD ali zmanjšanja ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) in smrti v dolgem obdobju.
term (>3 leta spremljanja) so bili ovrednoteni [10–16].delovanje ledvic decline in the short term are needed in order to take measures such as hemodialysis access. Recently, urinary uromodulin (uUMOD) has been identified as a valuable parameter for the prediction of ESRD and progression of CKD in a large cohort over a period >9 and >3 leta [17,18]
V tej študiji smo ocenili, ali je uUMOD povezan s hitro izgubo eGFR in ESRD pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo v 1 letu po spremljanju.

2. Bolniki in metode

The final cohort consisted of 230 patients at stages I-V of CKD who presented to the outpatient clinic of a tertiary care university hospital. The study was approved by the local ethics committee of Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität, Munich, Germany, and adheres to the declaration of Helsinki. All patients enrolled in this study gave their informed consent. The only inclusion criteria followed the definitions for CKD according to the last KDIGO guidelines[19]: "CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for >3 mesece, s posledicami za zdravje." Zato smo postavili diagnozo kronične ledvične bolezni, ko je bila bodisi eGFR<60ml in="" and/or="" apparent="" signs="">poškodbe ledvicbili prisotni v obdobju 3 mesecev. Kot očitni znakipoškodbe ledvic, we considered proteinuria with a cut-off >150 mg/g kreatinina na vzorcu urina in/ali histološko dokazanobolezni ledvicin/ali nenormalnosti, odkrite pri tehnikah slikanja (ultrazvok, računalniška tomografija, slikanje z magnetno resonanco ali jedrsko slikanje). Izračun eGFR je temeljil na koncentraciji serumskega kreatinina in cistatina C (CKD-EPIcrea-cistatin).[20] Merila za izključitev so bila starost<18 years,="" psychiatric="" comorbidities="" that="" would="" not="" allow="" written="" informed="" consent,="" and="" lack="" of="" serum/urine="" sample="" at="" the="" time="" of="" potential="" enrollment.="" furthermore,="" patients="" with="" symptomatic="" or="" asymptomatic="" urinary="" tract="" infection="" (uti),="" defined="" as="" detection="" of="" leucocytes="" and/or="" bacteria="" in="" the="" urinary="" sediment="" at="" the="" time="" of="" enrollment,="" were="" excluded,="" as="" it="" is="" unclear="" how="" acute="" uti="" affects="" uumod="" secretion.="" the="" following="" parameters="" were="" assessed,="" as="" they="" were="" shown="" to="" be="" relevant="" markers="" for="" ckd="" progression[21–24]:="" egfr,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" spot="" proteinuria="" (calculated="" as="" mg/g="" urine="" creatinine),="" and="" c-reactive="" protein="" (crp).="" we="" compiled="" the="" following="" demographic="" variables:="" age,="" gender,="" body="" mass="" index="" (bmi),="" accompanying="" coronary="" heart="" disease="" (chd),="" peripheral="" artery="" disease="" (pad),="" and="" concomitant="" diabetes="" mellitus="" (data="" were="" obtained="" from="" electronic="" chart="" review).="" prevalence="" of="" chd="" and="" pad="" was="" recorded="" according="" to="" the="" last="" medical="" report,="" concomitant="" diabetes="" in="" view="" of="" the="" antidiabetic="" medication="" and/or="" hba1c="" levels="" above="" the="" cut-off="" of="" 5.9%.="" all="" laboratory="" measurements,="" except="" uumod,="" had="" been="" performed="" on="" the="" day="" of="" enrollment.="" medications="" with="" a="" renoprotective="" effect="" were="" recorded,="" including="" angiotensin-converting="" enzyme="" (ace)-inhibitors/at1-antagonists,="" aldosterone="" antagonists,="" bicarbonate,="" erythropoietin,="" uric="" acid="" lowering="" agents,="" active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="">

Primarni rezultat je bil doseganje ESRD ali 25-odstotno zmanjšanje eGFR kot sestavljene končne točke v 1 letu spremljanja (ugotovljeno s pregledom diagrama). Izbrali smo 25-odstotno mejo glede na nedavne študije, ki so pokazale sposobnost nižjega zmanjšanja eGFR za napoved ledvičnega izida. [25, 26] Spremljanje je bilo doseženo 12 mesecev po vključitvi zadnjega bolnika v študijo.

Demografski podatki bolnikov, zdravila in napovedni parametri so predstavljeni v tabeli 1.

2.1. Merjenje uromodulina v urinu

Vsi vzorci urina so bili pred izvedbo meritev shranjeni pri –80 stopinjah. Meritve uromodulina v urinu so bile izvedene s komercialno dostopnim testom (Euroimmun AG, Lübeck, Nemčija). Kratke značilnosti delovanja testa ELISA za vzorce plazme, ki jih je navedel proizvajalec, so naslednje: meja detekcije za vzorce plazme 2 ng/mL; povprečna obnovitev linearnosti 97 odstotkov (83–107 odstotkov pri 59–397 ng/ml); natančnost med preskusi 1,8–3,2 odstotka (pri 30–214 ng/ml), natančnost med preskusi
6,6–7,8 odstotka (pri 35–228 ng/mL) in natančnost med serijami 7,2–10,1 odstotka (pri 37–227 ng/mL). Vzorce urina smo razredčili na 1:101 z uporabo pufra za redčenje. Sto mikrolitrov kalibratorjev, kontrol ali razredčenih vzorcev smo pipetirali v prevlečene vdolbinice mikrotitrske plošče (MTP); nato smo dodali 100 mL biotiniliranega detekcijskega protitelesa (končna koncentracija 50 ng/mL). MTP je bil pokrit s folijo in inkubiran 2 uri pri 450 vrtljajih na minuto (rpm) in sobni temperaturi na rotacijskem stresalniku. Po 2 urah smo MTP 3-krat sprali s 300 ml pralnega pufra in nato nežno potrkali po vdolbinicah. Sto mikrolitrov steptavidin-poliperoksidaze (SPO, končna koncentracija 67 ng/mL) smo pipetirali v vsako vdolbinico, čemur je sledila še ena 30-minutna inkubacija pri 450 obratih na minuto. Nato smo SPO namočili in MTP 3-krat sprali s 300 ml pralnega pufra. Posledično smo v vsako jamico s pipeto odpipetirali 100 ml raztopine substrata (ki vsebuje kromogen tetrametilbenzidin in vodikov peroksid kot substrat za SPO). MTP smo inkubirali v temi 15 minut pri sobni temperaturi. Reakcijo smo zaključili z dodatkom 100 ml stop raztopine. To povzroči spremembo barve iz modre v rumeno. Končno smo raztopino substrata izmerili s fotometrom pri valovni dolžini 450 nm in referenčni valovni dolžini 620 nm. Analizo podatkov smo izvedli s programom Magellan (Tecan Group Ltd., Männedorf, Švica).

2.2. Statistika

Zaradi poševne porazdelitve so podatki predstavljeni kot mediana z minimumom in maksimumom. Kategorične spremenljivke so navedene v absolutnih številkah in odstotkih. Ocenili smo korelacije uUMOD, eGFR in proteinurije z uporabo linearnega regresijskega modeliranja, prilagojenega starosti, spolu in ITM. Za boljše prileganje modelu smo logaritmično transformirali uUMOD, serumske koncentracije eGFR in proteinurijo. Nato smo kohorto razdelili na kvartile glede na koncentracije uUMOD za nadaljnjo analizo. Za primerjavo demografskih podatkov, zdravil in laboratorijskih parametrov med kvartili sta bila uporabljena natančen Fisherjev test za kategorične spremenljivke in Kruskal–Wallisov test za zvezne spremenljivke. Univariabilna Coxova regresijska analiza je bila izračunana za vsako spremenljivko, pri čemer je bila sestavljena končna točka odvisna spremenljivka, napovedovalec pa neodvisen. Za nadaljnjo obdelavo smo izbrali postopni pristop: parametri, ki so pomembno povezani s končno točko v univariabilni analizi (P<.05) were="" included="" in="" the="" multivariable="" analysis="" using="" forward="" inclusion.="" uumod="" was="" further="" evaluated="" in="" a="" receiver-operating="" curve="" (roc)-analysis="" to="" assess="" the="" cut-off="" point="" (oco)="" with="" optimal="" sensitivity="" and="" specificity="" to="" predict="" the="" composite="" endpoint.="" kaplan–meier="" analysis="" was="" performed="" to="" illustrate="" the="" association="" between="" uumod="" and="" the="" composite="">

Vse navedene vrednosti P so 2-stranske, s stopnjo pomembnosti 0,05 in niso bile prilagojene za večkratno testiranje. Za statistično analizo je bil uporabljen SPSS 23 (IBM, Armonk, NY).

3. Rezultati

3.1. Demografija bolnikov

V študijo je bilo prvotno vključenih 35 bolnikov. V času nadaljnjega ocenjevanja je bilo 75 (24,6 odstotka) bolnikov izgubljenih za spremljanje. Bolniki se niso bistveno razlikovali od preostalih 230 bolnikov, vključenih v končno analizo (dodatek tabele 1 proti tabeli 1, http://links.lww.com/MD/D7). Povprečna starost vključenih subjektov je bila 60 (najmanj 18; največ 92) let, 152 (66 odstotkov) pa je bilo moških. Glomerulonefritis je bil najpogostejša osnovna bolezen (UD) pri 87 od 230 bolnikov (37,8 odstotka, tabela 2). Oseminštirideset (20,9 odstotka) bolnikov je zbolelo za sladkorno boleznijo, ki je bila vzrok KLB pri 17 (7,4 odstotka) bolnikih (tabela 2). Pri 31 (13,5 odstotka) bolnikih je bila arterijska hipertenzija osnovni vzrok KLB (Tabela 2). Število bolnikov znotraj posamezne stopnje KLB je bilo naslednje: 22 (9,6 odstotka) stopnja I, 39 (14,4 odstotka) stopnja II, 82 (35,7 odstotka) stopnja III, 56 (20,7 odstotka) stopnja IV, 31 (11,5 odstotka) stopnja V.

Podrobne osnovne značilnosti udeležencev so predstavljene v tabeli 1. Razvrstitev UD je navedena v tabeli 2.

Sedeminštirideset (20,4 odstotka) bolnikov je doseglo sestavljeno končno točko, od katerih je 33 bolnikov doseglo ESRD, 14 pa je imelo najmanj 25-odstotno zmanjšanje eGFR, ne pa tudi ESRD (tabela 1). Od bolnikov, ki so dosegli končno ledvično odpoved, sta bila 2 s kronično ledvično odpovedjo III. stadij I, 3 bolniki stadij II, 3 bolniki stadij III, 5 bolnikov stadij IV in 1 bolnik stadij V.
Sestavljeno končno točko je doseglo 27 (57,4 odstotka vseh bolnikov, ki so dosegli končno točko) bolnikov kvartila 1 (uUMOD 2,6 mg/ml), 14 (29,8 odstotka) kvartila 2 (uUMOD 2,6–4,75 mg/ml), 3 (6,4 odstotkov ) kvartila 3 (4,75–11,45 mg/mL) in 3 (6,4 odstotka ) kvartila 4 (uUMOD Večji ali enak 11,45 mg/mL, tabela 1).

V multivariabilni linearni regresijski analizi sta (log) uUMOD in (log) eGFR pokazala pomembno pozitivno povezavo (b=0.554, P<.001, fig.="" 1).="" the="" association="" between="" (log)="" uumod="" and="" (log)="" proteinuria="" was="" at="" a="" similar,="" but="" inverse="" level="" (b="-0.429,"><.001, fig.="">

3.2. Univariabilna analiza razlik med kvartili uUMOD

Demografski parametri se med kvartili niso pomembno razlikovali (Tabela 1). Kvartil z najnižjimi koncentracijami uUMOD je imel najnižjo eGFR in najvišjo stopnjo proteinurije (P<.001), the="" latter="" decreasing="" to="" the="" quartile="" with="" the="" highest="" uumod="" concentrations="" (table="" 1).="" crp="" was="" not="" different="" between="" the="" groups.="" the="" quartile="" with="" the="" lowest="" uumod="" concentrations="" had="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" bicarbonate="" (p=".005)," active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="" medication=""><.001, table="" 1).="" ace-inhibitors/arbs,="" erythropoiesis-stimulating,="" and="" uric="" acid="" lowering="" agent="" prescription="" were="" not="" statistically="" different="" within="" the="" quartiles="" (table="">

3.3. Univariabilna in multivariabilna Coxova proporcionalna regresijska analiza tveganja

V univariabilni Coxovi regresijski analizi so bile koncentracije uUMOD dveh spodnjih kvartilov (2,6 in 2,7–4,75 mg/ml) povezane z HR 6,362 (95-odstotni IZ 1,906–21,234) in 4,6{{35} }0 (95-odstotni IZ 1,320–16,031), da bi dosegli sestavljeno končno točko v primerjavi z referenčnim kvartilom pri bolnikih, ki so imeli najvišje koncentracije uUMOD (tabela 3). Poleg tega sistolični krvni tlak (HR 1,017 na mmHg višji, 95-odstotni IZ 1,002–1,032), eGFR (HR 0,976 na ml/min/1,73 m2 višji, 95-odstotni IZ 0,960–0,992), proteinurija (HR 1,018 na 100 mg/g kreatinina višji , 95-odstotni IZ 1,011–1,025), CRP (HR 1,172 na mg/dl višje, 95-odstotni IZ 1,040–1,320), peroralni aktivni vitamin D (HR 2,523, 95-odstotni IZ 1,279–4,977) in uporaba sredstev, ki vežejo fosfate ( HR 4,092, 95-odstotni IZ 2,253–7,432) so bili povezani s končno točko v univariabilni analizi (tabela 3). Po prilagoditvi teh spremenljivk v multivariabilni Coxovi regresijski analizi sta bila 2 najnižja kvartila še vedno neodvisno povezana s sestavljeno končno točko: skupina z najnižjimi koncentracijami uUMOD je pokazala HR 3,589 (95-odstotni IZ 1,002–12,992) in drugi najnižji kvartil celo višji HR (HR 5,409, 95-odstotni IZ 1,444–20,269). Podobno je bilo pri analizi Kaplan–Meierjeve krivulje pri bolnikih z 2 spodnjima kvartiloma pomembno večje tveganje, da dosežejo sestavljeno končno točko (log-rank test P<.001, fig.="" 2).="" finally,="" in="" multivariable="" analysis,="" we="" did="" not="" detect="" any="" significant="" interactions="" between="" uumod="" quartiles="" and="" egfr/proteinuria="" (suppl.="" table="">

3.4. ROC-analiza

V analizi ROC uUMOD [površina pod krivuljo (AUC) 0.786, 95-odstotni IZ 0.712–0.860, P<.001, fig.="" 3]="" discriminated="" the="" endpoint="" with="" a="" sensitivity="" of="" 74.6%="" and="" specificity="" 76.6%="" at="" an="" oco="" of="" 3.5mg/ml.="" figure="" 1.="" multivariable="" linear="" regression="" analysis="" to="" evaluate="" the="" association="" between="" logarithmic="" (log)="" urinary="" uromodulin="" and="" (a)="" (log)="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr),="" (b)="" (log)="" proteinuria;="" analysis="" adjusted="" for="" age,="" gender,="" and="" body="" mass="" index.="" steubl="" et="" al.="" medicine="" (2019)="" 98:21="">

4. Razprava

Za sprejetje potrebnih ukrepov za zdravljenje bolnikov s kronično ledvično boleznijo (npr. za pripravo bolnika na nadomestno ledvično zdravljenje) so potrebni biomarkerji, ki napovedujejo hitro poslabšanjedelovanje ledvic are needed, but data on this topic are very rare. uUMOD has been shown to predict the development of CKD over a period of >9 let.[18] Kolikor nam je znano, smo tukaj prvič dokazali, da je uUMOD povezan tudi s hitrim napredovanjem v ESRD in/ali hitrim upadomdelovanje ledvicv 1 letu.

UUMOD naj bi imel patogeno vlogo pri kronični ledvični bolezni [27]. UUMOD je bil pred tem le zmerno dobro povezan z eGFR [18,28] V naši kohorti smo zaznali zmerno povezavo med logaritemskim uUMOD in eGFR. To nakazuje, da uUMOD potencialno predstavlja tubularno maso neodvisno od glomerulne funkcije, saj se je pokazalo, da izločanje uromodulina v urinu korelira s tubularno maso [29]. Poleg tega se zdi, da je luminalno izločanje UMOD v urin drugače regulirano kot apikalno sproščanje, saj se je pokazalo, da cirkulacijski UMOD nominalno močneje korelira z eGFR kot uUMOD.[30] Poleg tega se zdi, da je cevasta masa pomembna za ohranjanje celotnegadelovanje ledvic, saj smo odkrili, da je uUMOD napovedal izgubo delovanja ledvic neodvisno od eGFR. Vprašanje, ali napovedna vrednost uUMOD temelji na patofizioloških mehanizmih ali preprosto na odboju tubularne mase, je izven obsega tega članka.

Drugi urinski markerji so bili ovrednoteni glede na njihovo napovedno vrednost za izgubodelovanje ledvic. Koncentracije lipokalina, povezanega z nevtrofilno želatinazo (NGAL) v urinu, v kombinaciji s koncentracijami kreatinina v urinu so bile povezane s hitro izgubo ledvične funkcije in ESRD v kohorti 158 bolnikov v 3. in 4. stopnji kronične ledvične bolezni [31]. Vendar pa je a

larger study on >3000 bolnikov ni pokazalo bistvene koristi koncentracij NGAL v urinu kot napovedovalca, če so jih dodali znanim parametrom, kot je proteinurija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo za prilagoditev.[16] Cistatin C v urinu v tem kontekstu ni bil obsežno raziskan. Korejska študija je dokazala njegovo vrednost le pri bolnikih s sladkorno boleznijo z normoalbuminurijo.[32] Molekula 1 poškodbe sečil (KIM{4}}) je bila ocenjena tudi za napovedovanje napredovanja kronične ledvične bolezni [33–35] Bhavsar et al [33] in Nielsen et al [35] niso mogli dokazati koristi uporabe KIM{{9} } za stratifikacijo tveganja. Podobno je bila vrednost KIM-1 kot napovedovalec precej omejena tudi v študiji Peralta et al [34], ki je pokazala pomembno razliko le pri primerjavi najvišjega decila z nižjimi 90 odstotki bolnikov. Druga težava je, da na KIM-1 v urinu pomembno vplivajo zdravila in omejitev natrija.[36] Ker naj bi bil KIM-1 označevalec akutne tubularne poškodbe (npr. dolgotrajna ishemija), se zdi, da je KIM-1 precej koristen pri akutni odpovedi ledvic.[37,38]

Nedavna raziskava se je osredotočila na pristop proteomske analize urina za napovedovanje tveganja za napredovanje KLB.[39] Čeprav se zdi, da je to obetaven način za identifikacijo sprememb aktivnosti ledvičnih celic, interakcije in izgube ledvičnega tkiva v dinamični analizi, trenutno menimo, da je ta metoda daleč od klinične prakse zaradi zelo visokih stroškov. Poleg tega so potrebni dodatni zanesljivi podatki.

Wilson in drugi [40] so predlagali preprost pristop za oceno tveganja za končno odpoved ledvic pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo iz urinskega kreatinina, prilagojenega masi brez maščobe. Čeprav so opazili pomembno napovedno vrednost kreatinina v urinu, študija ni prilagodila parametrov, za katere bi domnevali, da so pomembni, kot je sočasno farmakološko zdravljenje. Di Micco et al [41] je tudi predlagal, da nižja koncentracija kreatinina v urinu napoveduje ESRD v stopnjah 3 do 5 kronične ledvične bolezni. Vendar pa je bilo v multivariabilni analizi ugotovljeno zelo zmerno razmerje s povečanim tveganjem za 2 odstotka z vsakim zmanjšanjem koncentracije kreatinina v urinu za 20 mg/dL. Poleg tega pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo 5. stopnje niso opazili pomembnih razlik v koncentracijah kreatinina v urinu, kar ovira uporabo kreatinina v urinu kot orodja za oceno tveganja znotraj te pomembne podkohorte. eGFR in albuminurija sta bila ocenjena v veliki metaanalizi z več kot 20 000 bolniki.[42] Oba parametra sta bila napovedna za ESRD, vendar je bila heterogenost glede eGFR med študijama precej velika. Kot kažejo naši podatki, je lahko eGFR koristen le za stratifikacijo tveganja v daljšem obdobju. Proteinurija/albuminurija je res koristen parameter, na katerega je mogoče vplivati ​​tudi s kliničnimi ukrepi, toda v študiji Astorja in drugih [42] je bilo za dosego HR 3,04 potrebno 8-kratno zvišanje proteinurije. Ker je bil razpon uUMOD v naši študiji manjši, je uUMOD morda bolj obetaven, saj lahko tudi bolj subtilne razlike kažejo na spremembo tveganja.

Naša študija ima omejitve: analizirali smo le kratkoročne rezultate, zato ni mogoče zagotoviti podatkov o dolgoročni pomembnosti uUMOD. Vendar so to dokazali že Garimella et al.[18] Poleg tega podatkov ni mogoče posploševati, saj smo pretežno vključevali bolnike bele rase. Poleg tega je imel nesorazmerno velik odstotek vključenih bolnikov glomerulonefritis kot UD, kar ne predstavlja v celoti celotne populacije KLB. Poleg tega je bilo več kot 30 odstotkov vključenih bolnikov v stopnjah KLB IV-V, kar omejuje možnost posploševanja rezultatov na prejšnje stopnje KLB. Podatki so bili ocenjeni v enem samem centru, zato so lokalne posebnosti lahko vplivale na rezultate. Vzorci so bili pred izvedbo meritev shranjeni pri -80 stopinjah.
Za zaključek se zdi, da je uUMOD obetaven neodvisen biomarker za stratifikacijo tveganja hitrega napredovanja bolezni pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

Zahvala

Za odlično logistično podporo se zahvaljujemo dr. Anni-Leni Hasenau, dr.

Od: 'Urinarni uromodulin neodvisno napoveduje končno in hitro ledvično odpoveddelovanje ledvicupad v kohortikronična ledvična bolezenbolnikov

----Steubl et al. Medicina (2019) 98:21 Medicina DOI 10.1097/md.0000000000015808

Reference
[1] Eriksson JK, Neovius M, Jacobson SH, et al. Stroški zdravstvenega varstva pri kronični ledvični bolezni in nadomestnem zdravljenju ledvic: populacijska kohortna študija na Švedskem. BMJ Open 2016; 6: e012062.
[2] Wyld ML, Lee CM, Zhuo X et al. Stroški za vlado in družbokronična ledvična bolezenstopnja 1-5: nacionalna kohortna študija. Intern Med J 2015; 45: 741–7.
[3] Kent S, Schlackow I, Lozano-Kuhne J, et al. Kakšen je vplivkronična ledvična bolezenstadiju in bolezni srca in ožilja na letni strošek bolnišnične oskrbe pri zmerni do hudi bolezni ledvic? BMC Nephrol 2015; 16:65.
[4] Neovius M, Jacobson SH, Eriksson JK, et al. Umrljivost pri kronični ledvični bolezni in nadomestnem zdravljenju ledvic: populacijska kohortna študija. BMJ Open 2014; 4: e004251.
[5] Black C, Sharma P, Scotland G, et al. Zgodnje napotitvene strategije za obravnavo ljudi z označevalci ledvične bolezni: sistematičen pregled dokazov o klinični učinkovitosti, stroškovni učinkovitosti in ekonomski analizi. Health Technol Assess 2010; 14: 1–84.
[6] Perico N, Remuzzi G. Potreba po programih za preprečevanje kronične ledvične bolezni pri zapostavljenem prebivalstvu. Clin Nephrol 2015; 83 (7 suppl 1): 42–8.
[7] Nacionalna klinična smernica C. Nacionalni inštitut za zdravje in odličnost oskrbe: Klinične smernice. Kronična ledvična bolezen (delna posodobitev): zgodnje prepoznavanje in obvladovanje kronične ledvične bolezni pri odraslih v primarni in sekundarni oskrbi. London: Nacionalni inštitut za odličnost zdravja in oskrbe. (UK). S Copyright (c) Nacionalni center za klinične smernice 2014; 2014.
[8] Nickolas TL, Barasch J, Devarajan P. Biomarkerji pri akutni in kronični bolezni ledvic. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; 17: 127–32.
[9] Rysz J, Gluba-Brzozka A, Franczyk B, et al. Novi biomarkerji pri diagnozikronična ledvična bolezenin napoved njegovega izida. Int J Mol Sci 2017; 18: pii: E1702.
[10] Sim JJ, Bhandari SK, Smith N, et al. Fosfor in tveganje za odpoved ledvic pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Am J Med 2013; 126: 311–8.
[11] Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Raven fosfata v serumu in tveganje umrljivosti pri ljudeh s kronično boleznijo ledvic. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 520–8.
[12] Rahman M, Yang W, Akkina S, et al. Odnos serumskih lipidov in lipoproteinov z napredovanjem kronične ledvične bolezni: študija CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 1190–8.
[13] Portoles J, Gorriz JL, Rubio E, et al. Razvoj anemije je povezan s slabo prognozo pri kronični ledvični bolezni stopnje 3 NKF/KDOQI. BMC Nephrol 2013; 14: 2.
[14] Nacak H, van Diepen M, de Goeij MC, et al. Sečna kislina: povezava s stopnjo upada delovanja ledvic in časom do začetka dialize pri bolnikih pred dializo. BMC Nephrol 2014; 15:91.
[15] Agarwal R, Duffin KL, Laska DA, et al. Prospektivna študija več beljakovinskih biomarkerjev za napovedovanje napredovanja diabetične kronične ledvične bolezni. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 2293–302.
[16] Liu KD, Yang W, Anderson AH, et al. Ravni lipokalina, povezane z nevtrofilno želatinazo v urinu, ne izboljšajo napovedi tveganja progresivnegakronična ledvična bolezen. Kidney Int 2013; 83: 909–14.
[17] Zhou J, Chen Y, Liu Y, et al. Izločanje uromodulina z urinom napoveduje napredovanje kronične ledvične bolezni, ki je posledica IgA nefropatije. PLoS One 2013; 8: e71023.
[18] Garimella PS, Biggs ML, Katz R, et al. urinski uromodulin,delovanje ledvicin bolezni srca in ožilja pri starejših odraslih. Kidney Int 2015; 88: 1126–34.
[19] Bolezni ledvic: Delovna skupina za izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) CKD. Smernice klinične prakse KDIGO 2012 za vrednotenje in obvladovanje kronične ledvične bolezni. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–50.
[20] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Ocenjevanje hitrosti glomerulne filtracije iz serumskega kreatinina in cistatina C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[21] Maple-Brown LJ, Hughes JT, Ritte R, et al. Napredovanje bolezni ledvic pri avtohtonih Avstralcih: nadaljnja študija eGFR. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 993–1004.
[22] Sood MM, Akbari A, Manuel DG et al. Longitudinalni krvni tlak pri kronični ledvični bolezni v pozni fazi in tveganje za končno ledvično bolezen ali umrljivost (študija najboljšega krvnega tlaka pri kronični ledvični bolezni). Hipertenzija 2017; 70: 1210–8.

[23] Mc Causland FR, Claggett B, Burdmann EA, et al. C-reaktivni protein in tveganje za ESRD: rezultati preskušanja za zmanjšanje srčno-žilnih dogodkov s terapijo z Aranespom (TREAT). Am J Kidney Dis 2016; 68: 873–81.
[24] Inaguma D, Imai E, Takeuchi A, et al. Dejavniki tveganja za napredovanje kronične ledvične bolezni pri japonskih bolnikih: ugotovitve izKronična ledvična bolezenJaponska kohortna študija (CKD-JAC). Clin Exp Nephrol 2017; 21: 446–56.
[25] Coresh J, Turin TC, Matsushita K, et al. Zmanjšanje ocenjene hitrosti glomerularne filtracije in posledično tveganje za končno ledvično odpoved in umrljivost. JAMA 2014; 311: 2518–31.
[26] Chang WX, Asakawa S, Toyoki D, et al. Napovedovalci in posledično tveganje za končno odpoved ledvic: uporabnost 30-odstotnega zmanjšanja ocenjene GFR v 2 letih. PLoS One 2015; 10: e0132927.
[27] Mao S, Zhang A, Huang S. Signalna pot uromodulina in njegova vloga pri boleznih ledvic. J Recep Signal Trans Res 2014;34:440–4.
[28] Garimella PS, Katz R, Ix JH, et al. Povezava uromodulina v urinu z upadom delovanja ledvic in smrtnostjo: zdravstvena študija ABC. Clin Nephrol 2017;87:278–86.
[29] Pivin E, Ponte B, de Seigneux S et al. Uromodulin in nefronska masa. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 1556–7.
[30] Steubl D, Block M, Herbst V, et al. Plazemski uromodulin je v korelaciji z delovanjem ledvic in identificira zgodnje fazekronična ledvična bolezenbolniki. Medicina (Baltimore) 2016; 95: e3011.
[31] Smith ER, Lee D, Cai MM, et al. Lipocalin, povezan z nevtrofilno želatinazo v urinu, lahko pomaga napovedati upad ledvične funkcije pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (CKD) stopnje 3 in 4 brez beljakovin. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1569–79.
[32] Kim SS, Song SH, Kim IJ et al. Cistatin C v urinu in tubularna proteinurija napovedujeta napredovanje diabetične nefropatije. Diabetes Care 2013; 36: 656–61.
[33] Bhavsar NA, Kottgen A, Coresh J, et al. Z nevtrofilno želatinazo povezan lipokalin (NGAL) in molekula poškodbe ledvic 1 (KIM-1) kot napovedovalca 3. stopnje kronične ledvične bolezni: študija tveganja za aterosklerozo v skupnostih (ARIC). Am J Kidney Dis 2012; 60: 233–40.
[34] Peralta CA, Katz R, Bonventre JV, et al. Povezave ravni molekule poškodbe ledvic 1 (KIM-1) in lipokalina, povezanega z nevtrofilno želatinazo (NGAL) v urinu, z upadom delovanja ledvic v večetnični študiji ateroskleroze (MESA). Am J Kidney Dis 2012; 60: 904–11.
[35] Nielsen SE, Andersen S, Zdunek D, et al. Tubularni markerji ne napovedujejo zmanjšanja hitrosti glomerularne filtracije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 z očitno nefropatijo. Kidney Int 2011; 79: 1113–8.
[36] Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, et al. Učinek zaviranja sistema renin-angiotenzin-aldosteron, omejitve natrija v prehrani in/ali diuretikov na izločanje molekule 1 poškodbe ledvic v urinu pri nediabetični proteinurični ledvični bolezni: post hoc analiza randomiziranega kontroliranega preskušanja. Am J Kidney Dis 2009; 53: 16–25.
[37] Tekce BK, Uyeturk U, Tekce H, et al. Ali molekula za poškodbo ledvic-1 napoveduje s cisplatinom povzročeno poškodbo ledvic v zgodnji fazi? Ann Clin Biochem 2015; 52: 88–94.
[38] Ho J, Tangri N, Komenda P, et al. Uporabnost biomarkerjev urina, plazme in seruma za napovedovanje akutne poškodbe ledvic, povezane s srčno operacijo pri odraslih: meta-analiza. Am J Kidney Dis 2015; 66: 993–1005.
[39] Schanstra JP, Zurbig P, Alkhalaf A, et al. Diagnoza in napoved napredovanja kronične ledvične bolezni z oceno peptidov v urinu. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 1999–2010.
[40] Wilson FP, Xie D, Anderson AH, et al. Izločanje kreatinina z urinom, analiza bioelektrične impedance in klinični rezultati pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo: študija CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 2095–103.
[41] Di Micco L, Quinn RR, Ronksley PE, et al. Izločanje kreatinina z urinom in klinični izidi pri KLB. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 1877–83.
[42] Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, et al. Nižja ocenjena hitrost glomerulne filtracije in višja albuminurija sta povezani s smrtnostjo in končno odpovedjo ledvic. Skupna meta-analiza kohort populacije z boleznijo ledvic. Kidney Int 2011; 79: 1331–40.