Poškodba ledvic zaradi ventilatorja: ali so novi biomarkerji ključ do preprečevanja?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski et al

Povzetek

Mehansko prezračevanje je povezano z znatnim povečanjem tveganja akutnegaledvica poškodba(AKI). StopnjaAKIzaradi mehanske ventilacije in s tem povezana umrljivost ostaja nesprejemljivo visoka. Očitno manjkajo preventivne in terapevtske strategije. Povzročeno z ventilatorjemledvicado poškodbe naj bi prišlo zaradi sprememb v hemodinamiki, ki poslabšajoledvičnaperfuzijo, nevrohumoralno posredovane spremembe intrarenalnega krvnega pretoka in sistemske vnetne mediatorje, ki nastanejo zaradi poškodbe pljuč, ki jo povzroča ventilator. Tveganje za poškodbo ledvic zaradi teh mehanizmov je mogoče zmanjšati z odprto ventilacijo za zaščito pljuč z nizkimi dihalnimi volumni in visokim pozitivnim tlakom ob koncu izdiha. Vendar lahko te strategije v nekaterih okoljih tudi povečajo tveganje za poškodbe, zdravniki pa imajo omejena sredstva za določitev optimalne strategije ventilatorja za vsakega posameznega bolnika. Novi urinski biomarkerji so pokazali sposobnost napovedovanja AKI pred klasičnimi kliničnimi znaki, kot sta zmanjšano izločanje urina in povečan kreatinin. Ti biomarkerji lahko intenzivistom služijo kot zgodnja indikacija škodljive strategije prezračevanja in neuspeha tradicionalnega zdravljenja.

Ključne besedePovzročeno z ventilatorjemledvicapoškodba· Urinski biomarkerji

Cistanche tubulosa preprečuje bolezni ledvic, kliknite tukaj za vzorec

Uvod

Mehansko prezračevanje je pogosto potrebno kot reševalna intervencija pri kritično bolnih bolnikih. Vendar pa tudi mehansko prezračevanje poveča tveganje za akutnoledvicapoškodbe (AKI) trikrat [1]. Posledice AKI pri mehansko ventiliranih bolnikih so pomembne, saj je neodvisna umrljivost AKI v enoti intenzivne nege (ICU) 30–50 odstotkov [2], pri bolnikih s kombinirano respiratorno odpovedjo in AKI pa je umrljivost 60–80 odstotkov. [3]. Obsežne raziskave sistemskih učinkov mehanske ventilacije so zagotovile pomemben vpogled v možne mehanizme z ventilatorjem povzročene poškodbe ledvic (VIKI). Na žalost je stopnja AKI pri mehansko ventiliranih bolnikih še vedno nesprejemljivo visoka, preventivne in terapevtske strategije pa so zelo omejene. V tem pregledu opisujemo naše trenutno znanje o mehanizmih VIKI in razpravljamo o potencialni vlogi novih urinskih biomarkerjev kot sredstva za usmerjanje intenzivistov pri izbiri strategije mehanskega prezračevanja, ki ščiti ledvice.

Mehanizmi in trenutni pristop k poškodbi ledvic, povzročeni z mehansko ventilacijo

Škodljivi učinki mehanske ventilacije na ledvice so znani že več kot 70 let. Leta 1947 sta Drury et al. [4] so bili prvi, kolikor nam je znano, ki so raziskali to idejo z merjenjem očistka sečnine pri ljudeh, ki so bili izpostavljeni različnim stopnjam stalnega pozitivnega tlaka v dihalnih poteh. Opazili so jasno, inverzno razmerje med stopnjo neprekinjenega pozitivnega tlaka v dihalnih poteh in delovanjem ledvic, avtorji pa so zaključili, da je mehansko prezračevanje povzročilo "cirkulatorni stres", ki ga je mogoče identificirati z zmanjšanim delovanjem ledvic. Poznejše študije na psih so pomagale razjasniti vpletene mehanizme, saj so pokazale, da prezračevanje s pozitivnim tlakom povzroči zmanjšanje srčnega izliva z oviranjem venskega vračanja [5]. Kasneje so odkrili, da nevrohumoralni mediatorji, ki se sproščajo med mehansko ventilacijo, negativno spremenijo tudi ledvični pretok krvi iz skorje v medulo, kar vodi do reabsorpcije natrija in zmanjšanja hitrosti glomerularne filtracije. Reabsorpcija natrija v ledvicah zahteva visoko porabo kisika [6]; zato lahko mehansko prezračevanje zmanjša dostavo kisika zaradi sistemskih hemodinamičnih učinkov, medtem ko posledično poveča uporabo kisika prek nevrohumoralnih mediatorjev.

Nedavno je bila z ventilatorjem povzročena poškodba pljuč (VILI) predlagana kot drug mehanizem AKI prek vnetnega preslušavanja iz pljuč v ledvice [7]. Čeprav ima mehansko prezračevanje pomembno vlogo pri vzdrževanju življenja, dokazi kažejo, da lahko nekatere nastavitve prezračevanja v nekaterih primerih povzročijo poškodbo pljuč ali poslabšajo poškodbo pljuč, ko je že ugotovljena [8]. Ventilacija s pozitivnim tlakom z uporabo visokih dihalnih volumnov s povezanimi visokimi transpulmonalnimi tlaki lahko raztegne pljuča in povzroči poškodbo alveolarne kapilarne membrane (tj. volutravmo in barotravmo). Poleg tega so lahko nekatere pljučne enote, zlasti tiste z visoko površinsko napetostjo, izpostavljene tveganju poškodbe pljuč zaradi ponavljajočega kolapsa in ponovnega odpiranja alveolov (tj. atelekttravme) [8]. VILI vodi do poškodovanih pljučnih epitelijskih in endotelijskih celic, ki aktivirajo prirojene imunske kaskade, kar povzroči sproščanje vnetnih citokinov, kot sta IL-6 in TNF- [8]. Ti citokini lahko nato vstopijo v sistemski obtok in razširijo vnetne kaskade v ledvicah v procesu, imenovanem biotravma [8]. Imai et al. [9] je dokazal, da je biotravma verjeten mehanizem VIKI, tako da je pokazal, da je serum kuncev, ki so bili izpostavljeni škodljivemu prezračevanju z visokim plimom, povzročil ledvično apoptozo in vitro.

Prezračevanje z odprto zaščito pljuč se nanaša na strategijo prezračevanja, namenjeno preprečevanju VILI in sistemske biotravme z nizkimi dihalnimi volumni za preprečevanje alveolarne prekomerne raztegnjenosti in visokim pozitivnim tlakom ob koncu izdiha (PEEP) za preprečevanje atelekttravme. Leta 2000 so preiskovalci Acute Respiratory Distress Syndrome Network objavili prelomno študijo ARMA, ki je pokazala, da je ta odprta strategija ventilacije za zaščito pljuč izboljšala ledvične rezultate, merjene z dnevi brez odpovedi ledvic, in zmanjšala umrljivost pri bolnikih s sindromom akutne dihalne stiske [10]. . Predvsem nedavni sistematični pregled in metaanaliza sta razkrila, da mehansko prezračevanje ostaja neodvisen dejavnik tveganja za AKI kljub ventilacijskemu protokolu ARMA [1] in da trenutno ne obstajajo druge terapije. Ena od ovir za razvoj novih terapij je dejstvo, da iz epidemioloških študij ostaja nejasno, ali je sodobna mehanska ventilacija dejansko "vzrok" AKI in ne povezava. Na primer, možno je, da so višje stopnje AKI pri mehansko ventiliranih bolnikih preprosto posledica običajnih komorbidnih bolezni ali terapij, kot so sedacija in antibiotiki, ali preprosto pokazatelj resnosti bolezni. Na vzročnost močno nakazuje dejstvo, da že skromne količine pozitivnega pritiska, uporabljenega pri prej zdravih psih ali ljudeh, povzročijo upad izločanja urina [4, 5], vendar natančni mehanizmi, ki so vključeni, niso popolnoma pojasnjeni. Nadaljnje raziskave na tem področju so očitno potrebne za dokazovanje vzročnosti in identifikacijo potencialno spremenljivih terapevtskih ciljev.

Urinski biomarkerji pri zgodnjem odkrivanju VIKI in "pacient-specifična" mehanska ventilacija Trenutno se protokol ARMA uporablja za skoraj vse bolnike na oddelku za intenzivno nego kot pristop k mehanski ventilaciji, ki ustreza vsem. Vendar pa nedavni podatki kažejo, da lahko dihalni volumni, uporabljeni v tem protokolu (6–8 ml/kg idealne telesne teže), še vedno povzročijo VILI pri nekaterih bolnikih, medtem ko se lahko drugi dejansko bolje počutijo z nekoliko višjimi dihalnimi volumni zaradi višjih ravni sedacije, ki je potrebna za vzdrževanje nizkih dihalnih volumnov [11]. Prav tako ni jasen "najboljši PEEP" za preprečevanje elektrotravme ob ohranjanju ustrezne perfuzije ledvic. Zato mnogi intenzivisti verjamejo, da bi bil lahko boljši pristop, ki je bolj specifičen za posameznega pacienta, in poteka obsežno delo, ki se osredotoča na nove meritve, ki bi lahko vodile klinike pri izbiri najprimernejših nastavitev ventilatorja za vsakega posameznega pacienta [11]. Na primer, če bi se kliniki zavedali, da trenutne nastavitve ventilatorja, ki jih uporabljajo pri določenem bolniku, negativno vplivajo na ledvice, bi skoraj zagotovo razmislili o spremembi. Nedavno je več novih urinskih biomarkerjev pokazalo sposobnost napovedovanja AKI pred kliničnim odkrivanjem. Uporabnost teh biomarkerjev pri preprečevanju VIKI je treba še ugotoviti, vendar bi lahko bile predložene informacije izjemno dragocene za intenziviste kot rezultat v realnem času po uvedbi mehanske ventilacije.

Pokazalo se je, da koncentracija tkivnega zaviralca metaloproteinaze 2 v urinu, pomnožena s koncentracijo insulinu podobnega vezavnega proteina rastnega faktorja 7, natančno napove razvoj zmerne do hude AKI pri bolnikih na intenzivni negi z okvaro dihal ali srca in ožilja [12, 13]. ]. Ta kombinacija biomarkerjev se vse pogosteje uporablja na oddelkih za intenzivno nego po vsem svetu in njihova sposobnost, da vodijo k preprečevanju AKI, je videti obetavna. Drugi urinski biomarkerji, ki so obetavni, so tisti, ki temeljijo na ledvični mitohondrijski poškodbi, ki so jo odkrili Whitaker et al. [14, 15]. Ti preiskovalci so uporabili živalske modele, da bi pokazali, da se stranski produkti mitohondrijev, mitohondrijska DNK [15] in podenota ATP sintaze [14], sprostijo v urin po samo 10 minutah ledvične ishemije in reperfuzije. Kasneje so pokazali, da ravni teh mitohondrijskih fragmentov v urinu napovedujejo razvoj AKI pri ljudeh po kardiotorakalni operaciji. Biomarkerji na osnovi mitohondrijev so lahko še posebej koristni pri napovedovanju VIKI, saj je mehanično smiselno, da bi VIKI spodbujal mitohondrijsko poškodbo. Kot je bilo že omenjeno, mehansko prezračevanje povzroči spremembe ledvičnega krvnega pretoka, ki lahko hkrati zmanjšajo dovajanje kisika in povečajo porabo kisika. Pričakovati je, da bo to neravnovesje pri uporabi dovajanja kisika povzročilo globoko mitohondrijsko poškodbo ledvic, ki se bo verjetno pojavila pred zmanjšanim izločanjem urina in zvišanjem kreatinina.

Navdušenje nad temi biomarkerji je umirjeno zaradi pomanjkanja intervencijskih poskusov, ki bi pokazali izboljšane rezultate. Preprečevanje VIKI ponuja edinstveno priložnost za interventno preskušanje, saj zdravniki pogosto ne vedo natančno, kdaj bo nastopil ledvični stres (npr. začetek ventilacije s pozitivnim tlakom). Raven biomarkerjev v urinu je bilo mogoče ovrednotiti pred in po uvedbi mehanske ventilacije, zdravniki pa bi lahko spremenili ali ohranili nastavitve ventilatorja ali razmislili o dodatni hemodinamični podpori na podlagi rezultatov. Te biomarkerje bi lahko uporabili tudi v kombinaciji z ocenami pljučnih poškodb in ocenami mehanike pljuč za identifikacijo tistih bolnikov, ki se ne odzivajo na tradicionalno odprto pljučno zaščitno prezračevanje in bi lahko potrebovali zgodnjo živčno-mišično blokado, pozicioniranje leže ali zunajtelesno membransko oksigenacijo.

Zaključek

AKI se pogosto pojavi pri mehansko ventiliranih bolnikih in s tem povezana umrljivost je izjemno visoka. Kljub pomembnemu napredku v našem znanju o interakcijah med pljuči in ledvicami ostajajo številna vprašanja v zvezi z natančnimi mehanizmi, vključenimi v VIKI. Glede na velik klinični učinek, nešteto odprtih vprašanj za klinike in znanstvenike ter edinstveno priložnost za preventivne terapije zagovarjamo nadaljnjo osredotočenost na to temo. Nove terapevtske strategije bi bile dobrodošel dodatek k naši oborožitvi in ​​bodo verjetno zahtevale multidisciplinarni pristop z vključevanjem nefrologov, pulmologov, znanstvenikov in intenzivistov.

Zahvala

Dr. Mark L. Hepokoski je podprt s strani NIH T32 DK104717. Dr. Atul Malhotra je PI na NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 in T32 HL134632 ter soraziskovalec na R21 HL121794, RO1 HL119201 in RO1 HL081823. Dr. Atul Malhotra se je kot uradnik Ameriškega torakalnega društva od leta 2012 odrekel vsem zunanjim osebnim dohodkom. ResMed, Inc. je zagotovil človekoljubno donacijo UC San Diego v podporo centru za spanje. Dr. Prabhleen Singh je PI za veteranske zadeve (VA) nagrada za zasluge BX002175 in NIH R03 DK101841. Dr. Crotty Alexander je PI pri Ameriškem združenju za srce Beginning Grant-in-Aid 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D Career Development Award 1IK2BX001313 in ATS Nagrada Fundacije. Vsebina je izključno odgovornost avtorjev in ni nujno, da predstavlja uradna stališča virov financiranja.

Izjava o razkritju

Avtorji izjavljajo, da ni konkurenčnih finančnih interesov.

Reference

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Invazivna mehanska ventilacija kot dejavnik tveganja za akutno ledvično poškodbo pri kritično bolnih: sistematični pregled in meta-analiza. Crit Care 2013; 17: R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Povezava med AKI in dolgoročnimi ledvičnimi in srčno-žilnimi izidi pri veteranih Združenih držav. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Prognostična stratifikacija pri kritično bolnih bolnikih z akutno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo dializo. Arch Intern Med 1995; 155: 1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Učinki neprekinjenega dihanja pod pritiskom na delovanje ledvic. J Clin Invest 1947; 26: 945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Mehanizmi ledvične disfunkcije med ventilacijo s pozitivnim tlakom ob koncu izdiha. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981; 50: 643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Ledvična oksigenacija in hemodinamika pri poškodbi ledvic. Nephron 2017; 137: 260–263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Poškodba pljuč, povzročena z ventilatorjem, poveča izražanje in uniči njihove vnetne mediatorje v ledvicah. Am J Physiol Renal Physiol 2017; 312: F654– F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Poškodba pljuč zaradi ventilatorja. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Kes-have S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Poškodovano mehansko prezračevanje in končni organ apoptoza epitelijskih celic in disfunkcija organov v eksperimentalnem modelu sindroma akutne dihalne stiske. JAMA 2003; 289: 2104–2112.

10 Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: Ventilacija z nižjimi dihalnimi volumni v primerjavi s tradicionalnimi dihalnimi volumni za akutno poškodbo pljuč in sindrom akutne dihalne stiske. N Engl J Med 2000; 342: 1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Mehansko prezračevanje pri sindromu akutne dihalne stiske na ATS 2016: iskanje strategije, specifične za bolnika. J Thorac Dis 2016; 8 (dodatek 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld- Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Odkritje in validacija biomarkerjev zaustavitve celičnega cikla pri akutni ledvični poškodbi pri človeku. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zi- merman J, Kellum JA: Validation of biomarkerji za zaustavitev celičnega cikla za akutno poškodbo ledvic z uporabo klinične presoje. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189: 932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Urinska podenota ATP-sintaze je nov biomarker mitohondrijske disfunkcije ledvic pri akutni poškodbi ledvic. Toxicol Sci 2015; 145: 108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: Urinarymitochondrial DNA is a biomarker of mitochondrial disruption and renal disfunction in acute kidney injury. Kidney Int 2015; 88: 1336–1344.