Vitamin D in ledvica: dva igralca, ena konzola
Oct 27, 2023
1. Uvod
Poimenovanje "vitamin D" se nanaša na skupino liposolubilnih steroidnih spojin, ki so ključne za črevesno absorpcijo in za uravnavanje presnove kalcija in fosfatov [1]. Najpomembnejši izoobliki v človeški fiziologiji sta ergokalciferol (vitamin D2) in holekalciferol (vitamin D3), znan tudi kot kamenček; medtem ko se prvi sintetizira le v rastlinah in glivah (vnos s hrano), je drugi eksogen in proizveden endogeno s fotolizo 7-dehidroholesterola z UVB sevanjem v koži [2]. Kalcioli so podvrženi dvostopenjski hidroksilaciji, da se spremenijo v biološko aktivno obliko, kalcitriol. Prvič, 25-hidroksilaza vitamina D v jetrih posreduje D2/D3, da se spremeni v 25(OH)D (kalcidiol), merljivo obliko, ki se večinoma uporablja za določanje ravni vitamina D v serumu, in je opredeljena kot nativna oblika . Naslednji korak je hidroksilacija na ogljiku 1 vproksimalna ledvicatubula, da tvori kalcitriol, imenovan tudi 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)2D]. Serumski 1,25(OH)2D daje malo informacij o statusu vitamina D in je običajno normalen ali celo povišan, ko je hiperparatiroidizem povezan zpomanjkanje vitamina D [3].
KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV CISTANCHE ZAPOMANJKANJE VITAMINA D
1,25(OH)2D doseže tarčne organe preko proteina, ki veže vitamin D (VDBP) v sistemskem krvnem obtoku, nato se veže na lokalni receptor za vitamin D (VDR). Znano je, da VDR spada v široko skupino z ligandom aktiviranih jedrnih transkripcijskih faktorjev in se lahko pohvali s skoraj povsod prisotno in od tkiva odvisno ekspresijo v celicah z jedrom [4]. Poleg sprožitve absorpcije, izločanja in mobilizacije tako kalcija kot fosforja ima vitamin D tudi številne neosteogene in nekalciemične funkcije, s čimer predstavlja ključnega akterja pri zunajskeletnem zdravju [3].
Da bi se izognili zastrupitvi, sta kalcidiol in kalcitriol strogo regulirana s 25(OH)D 24- hidroksilazo (CYP24A1), ki je primarni encim za inaktivacijo vitamina D za obe spojini [5]. Poleg tega paratiroidni hormon (PTH) in fibroblastni rastni faktor 23 (FGF23) uravnavata tudi presnovo vitamina D. PTH proizvajajo obščitnične žleze sekundarno zaradi nizkih ravni kalcija v serumu; spodbuja presnovo kosti in zvišuje ravni 1,25(OH)2D zaradi indukcije ledvične ekspresije vpletenega citokroma tokroma (CYP27B1). Namesto tega FGF23 proizvajajo osteoblasti in osteoklasti kot odziv na visoke ravni fosfata in kalcitriola v serumu in zmanjšuje nastajanje kalcitriola z zaviranjem CYP27B1 v ledvicah [6,7]. Na sliki 1 je glavni sistemski učinek 1,25(OH)2D ar
Vitamin D v homeostazi kosti
Vitamin D neposredno in posredno nadzoruje tvorbo kostnega matriksa, saj je njegova glavna fiziološka funkcija modulacija absorpcije ali reabsorpcije kalcija in fosforja na različnih ravneh. V tem okviru ima ledvica pomembno vlogo: ko se kalcij in anorganski fosfor filtrirata v purin, 1,25(OH)2D skupaj s PTH uravnava njuno reabsorpcijo prek različnih kanalov in transporterjev v distalnih, tubularnih segmentih [8]. V pogojih normalnega delovanja ledvic je približno 98% filtriranega kalcijareabsorbirajo v ledvicah; v proksimalnih tubulih, kjer tiazidni diuretiki, 1,25(OH)2D in PTH nimajo vpliva, od Na odvisni paracelularni mehanizmi posredujejo privzem 50–60 % celotne obremenitve kalcija. Padajoča zanka in tanek, naraščajoči del Henlejeve zanke igrata le manjšo vlogo pri homeostazi kalcija. Po drugi strani pa se pomembni odstotki ponovnega privzema filtriranega minerala pojavijo v debelem, naraščajočem kraku (20 %), distalnem tubulu (10–15 %),
odvisen in posredovan z epitelijskimi kalcijevimi kanali, kalbindinom in Ca2+ ATPazo plazemske membrane (ATP2B1) [9–11]. Druga pomembna funkcija vitamina D je izboljšanje reabsorpcije kalcija in fosforja v črevesju. To se dejansko dokazuje z velikim vplivom vitamina D na količino enteričnega privzema kalcija: pri pomanjkanju 25(OH)D le 10–20 % vnosa kalcija s hrano na koncu preide v krvni obtok, medtem ko ustrezne ravni prohormona izboljšajo absorpcijo. na 30–40 % [12,13]. Številni neposredni učinki vitamina D na skeletno tkivo niso povsem znani. Vendar pa obstaja veliko dokazov, ki kažejo, da je vitamin D vpleten v usedline v kostnem tkivu.
Druga pomembna funkcija vitamina D je izboljšanje reabsorpcije kalcija in fosforja v črevesju. To se dejansko dokazuje z velikim vplivom vitamina D na količino enteričnega privzema kalcija: pri pomanjkanju 25(OH)D le 10-20% vnosa kalcija s hrano sčasoma preide v krvni obtok, medtem ko se ustrezne ravni prohormona izboljšajo absorpcija na 30-40%(12,13). Številni neposredni učinki vitamina D na skeletno tkivo niso povsem znani. Vendar pa obstaja veliko dokazov, ki kažejo, da vpletenost vitamina D pri odlaganju in preoblikovanju kostnega tkiva ni predstavljena le z uravnavanjem ravni Ca/P v serumu s tesno koordinacijo PTH, temveč tudi z neposrednim učinkom na kostne celice. izražajo VDR, osteoblaste in osteoklaste (14). Kljub dejstvu, da je bila 1a-hidroksilacija (OH)D v 125(OH)D v kostnih celicah opisana pred mnogimi leti, je odkritje njegove avtokrine/parakrine aktivnosti za zorenje in proliferacijo osteoblastov in osteoklastov razmeroma nedavno [15]. Dokazano je, da 1,25(OH)2D spodbuja izražanje RANKL, osteokalcina in osteopontina, povezanih z zorenjem in mineralizacijo osteoblastov. Poleg tega 1,25(OH)2D nadzoruje tudi hiperaktivno osteoklastično resorptivno aktivnost in uravnava ekspresijo FGF23 in sklerostina prek VDR [16].
3. Vitamin D pri kronični ledvični bolezni in končni fazi ledvične bolezni
Bolniki zkronična ledvična bolezen(CKD) in končna ledvična odpoved (ESRD) sta prisotna večhudo pomanjkanje vitamina Din nezadostnost v primerjavi zzdravo populacijo. Različne definicijepomanjkanje vitamina Din nezadostnosti so bile zagotovljene v zadnjih nekaj letih, kar je povzročilo heterogene smernice, razpone in mejne vrednosti. Vendar se večina klinikov sklicuje na priporočila Endocrine Society, kjer so koncentracije 25(OH)D < 20 ng/mL opredeljene kot pomanjkanje, koncentracije med 21 in 29 ng/mL kot pomanjkanje in serumske ravni > 30 ng/mL kot normalne/ zadostnost [16]. Glede na resne prehranske omejitve pri osebah z okvarjenim delovanjem ledvic in prisotnost sočasnih bolezni, ki lahko vplivajo na hospitalizacijo in mobilnost (kar vodi do manjše izpostavljenosti soncu), bolniki s kronično ledvično boleznijo običajno potrebujejo dodatke vitamina D, predvsem dodatke na osnovi holekalciferola in kalcifediola [17]. Poleg tega je 1 -hidroksilacija 25(OH)D oslabljena zaradi poškodovanega ledvičnega tkiva. Posledična hipokalciemija in hiperfosfatemija, ki sta posledica odpovedi ledvic, vodita do sekundarnega hiperparatiroidizma in povečanih serumskih ravni hiperfosfaturnega, iz osteocitov pridobljenega fibroblastnega rastnega faktorja 23 (FGF23) [18]. PTH in FGF23 imata nasprotne učinke na regulacijo 1 -hidroksilaze: medtem ko PTH poveča njeno izražanje, da obrne trend izgube kalcija, FGF23, ki ga sproži zadrževanje fosfata, zavira ledvično izražanje 1 -hidroksilaze [7]. Dolgotrajna insuficienca 25(OH)D in 1,25(OH)2D ter sekundarni hiperparatiroidizem povzročita širok spekter okvare kosti, ki jo običajno najdemo pri populaciji s kronično ledvično boleznijo/kostno boleznijo, znano kot kronična ledvična bolezen – motnja mineralov in kosti (CKD- MBD) [19].
4. Vitamin D in CKD-MBD
Dolgotrajno pomanjkanje 25(OH)D in 1,25(OH)2D povzroči padec mineralne kostne gostote in progresivno izgubo kostnine, kar bolnika obremenjuje s številnimi boleznimi kosti, večjim tveganjem za patološke zlome, znatno obolevnostjo in umrljivostjo. in navsezadnje povečane stroške zdravstvenega varstva [20,21].
V klinični praksi se za označevanje kostnih bolezni, povezanih s kronično ledvično boleznijo, uporablja več oznak, ki jih je mogoče povzeti v tri temeljne patološke entitete: osteoporozo, kronično ledvično ledvično boleznijo MBD in ledvično osteodistrofijo [22].
Osteoporoza je opredeljena kot sistemska skeletna motnja, pri kateri sta moč in odpornost kosti ogroženi, zato imajo prizadeti bolniki povečano tveganje za zlome zaradi zmanjšanja gostote kostne mase (BMD, količina mineralov na kvadratni centimeter, izražena kot g/ cm2) in kakovost kosti (BQ, celovita mikroarhitektura, mineralizacija, menjava in kopičenje mikrorazpok) [23–28]. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) je "osteoporoza opredeljena kot MKG, ki je 2,5 standardne deviacije ali več pod povprečno vrednostjo za mlade zdrave ženske (rezultat T < -2,5 SD)". Drugi, višji prag, ki leži med -1 in -2,5 SD, opisuje "nizko kostno maso" ali osteopenijo [23].
CKD-MBD je sistemska motnja presnove mineralov, ki jo sprožita zadrževanje fosforja in povišane ravni FGF23 in PTH, kar povzroči škodljivo okrevanje celovitosti skeleta. Za bolezen so značilne spremembe glavnih biomarkerjev CKD-MBD (kalcij, fosfor, vitamin D in PTH), povezane z anomalijami v presnovi kosti, mineralizaciji in volumnu (TMV); zunajskeletne kalcifikacije; in ateroskleroza [29]. Na sliki 2 je shematizirana patogeneza CKD-MBD.
Slika 2. Patogeneza CKD-MBD in njeni glavni sistemski učinki. FGF23, rastni faktor fibroblastov 23; P, fosfor; PTH, paratiroidni hormon; Ca, kalcij
Nazadnje, poimenovanje "ledvična osteodistrofija" opisuje različne morfološke slike bolezni kosti, ki jih je mogoče diagnosticirati pri CKD z biopsijo kosti [30], v skladu s klasifikacijo TMV. V tem primeru je najbolj zanimiva kortikalna kost [22]. Osteitis fibrosa cystica je glavna med temi skeletnimi motnjami in je značilna visoka kostna pregradnja, ki sproži proizvodnjo fibrozne kosti namesto odporne, lamelarne kosti, kar je posledica visokih ravni PTH v serumu [22]. Nasprotno pa je pri adinamični bolezni kosti pogosta nizka kostna pregradnja zaradi zmanjšane aktivnosti osteoblastov in osteoklastov. Sposobnost kosti za sproščanje ali shranjevanje kalcija je posledično ogrožena, kar povzroči široko nihanje ravni kalcija [24, 25].
Fiziološka koncentracija 25(OH)D ima zaviralne učinke na transkripcijo PTH [28]. Pri sekundarnem hiperparatiroidizmu ima 25(OH)D sinergistični učinek z 1,25(OH)2D na proizvodnjo PTH [28].
Pomanjkanje vitamina D (tako 25(OH)D kot 1,25(OH)2D) je zelo razširjeno v populaciji kronične ledvične bolezni. Pred tem je presečna analiza 825 bolnikov s HD pokazala, da je imelo 78 % kohorte pomanjkanje vitamina D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
Nekatere študije so poročale o povezavi med prostim 25(OH)D in upadom PTH v serumu [31]. Kljub temu nekateri drugi niso prišli do takih zaključkov [32]. Pravzaprav je še vedno negotovo, ali lahko ravni 25(OH)D predstavljajo celoten, biološko aktiven vitamin D. Pravzaprav so dodatki tako holekalciferola kot kalcifediola učinkoviti pri zvišanju ravni skupnega in prostega 25(OH)D in so povezano z znižanjem ravni PTH v serumu [33]. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo je dodajanje holekalciferola pokazalo znatno povečanje serumske koncentracije 25(OH)D in znižanje ravni PTH v primerjavi s placebom [34]. Nedavno je Westerberg poročal, da visoki odmerki holekalciferola (8000 i.e./dan) pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo 3–4.
Smernice KDIGO CKD-MBD iz leta 2017 kažejo, da je treba pomanjkanje vitamina D odpraviti, če imajo bolniki s kronično ledvično boleznijo stopnje 3 do 5a, ki še niso na dializi, progresivno ali vztrajno visoko raven PTH [19]. Dajanje vitamina D se lahko šteje za adjuvantno terapijo za preprečevanje sekundarnega hiperparatiroidizma zaradi visoke razširjenosti pomanjkanja vitamina D v splošni populaciji in pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Poleg tega ima vitamin D številne pleiotropne in sistemske učinke, kot je opisano zgoraj. Čeprav več dokazov podpira korist uvedbe dodatka vitamina D za zmanjšanje razvoja sekundarnega hiperparatiroidizma, je za dokazovanje učinkovitosti dajanja vitamina D v ta namen potrebno še več randomiziranih, kontroliranih preskušanj.
5. Učinek terapije z vitaminom D
Zaradi dolge življenjske dobe kompleksa 25(OH)D in proteina, ki veže vitamin D (15 dni), so dnevni, tedenski ali mesečni režimi dajanja lahko učinkoviti za ponovno vzpostavitev ravni 25(OH)D [18,36,37] .
Trenutno ni aktualnih dokazov, ki bi dajali prednost eni formulaciji prehranskega vitamina D pred drugo pri kronični ledvični bolezni, prav tako ni bilo najdenih dokazov, ki bi analizirali koristi, ki izhajajo iz kombinacije prehranskega (ergokalciferola, holekalciferola in kalcifediola) in aktiviranega vitamina D (VDRA, kalcitriol in parikalcitol) [14]. Najnovejša poročila kažejo, da imajo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo prehranske oblike vitamina D slabo učinkovitost pri zniževanju PTH, dodajanje vitamina D pa je slabše od VDRA za zdravljenje hiperparatiroidizma, zlasti pri bolnikih na dializi [14, 27]. Vendar dodajanje holekalciferola pri dializnih bolnikih povzroči zvišanje ravni 25(OH)D in 1,25(OH)2D, kar kaže, da je zunajledvična aktivnost pri teh bolnikih lahko pomembna [14]. Ti učinki so odvisni od odmerka vitamina D, vrste spojin vitamina D, trajanja študije in pregledane populacije.
Kandula idr. poročali, da prehranski vitamin D vodi do zvišanih ravni 25(OH)D, ne da bi vplival na ravni kalcija in fosforja, vendar povzroči znižanje serumske ravni PTH (41-odstotno znižanje), večinoma pri bolnikih na dializi [38–40]. Jean et al. opisal pozitiven učinek sistematičnega dodajanja 25(OH)D v obdobju pred dializo za preprečevanje sekundarnega hiperparatiroidizma (SHPT) [41].
V zvezi s presnovo mineralov je vitamin D pokazal številne učinke, ki vključujejo napredovanje ledvične odpovedi in bolezni srca in ožilja. Zdi se, da dajanje visokih odmerkov holekalciferola izboljša kardiovaskularne in endotelne parametre pri otrocih s kronično ledvično boleznijo, merjeno s pretočno posredovano dilatacijo, togostjo arterij in plazemskim odmerkom homocisteina in von Willebranda [42]. Kljub temu so Karakas et al. potrdili, da je dajanje holekalciferola izboljšalo odstotek dilatacije, posredovane s pretokom, pri bolnikih na kroničnem dializnem zdravljenju [43].
Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo s sladkorno boleznijo, ki so jemali zaviralce angiotenzinske konvertaze, so opisali zmanjšanje proteinurije z dodajanjem naravnega vitamina D [44]. RCT Meireless et al. je razkrilo, da je holekalciferol spodbujal regulacijo CYP27B1 in izražanja VDR v monocitih ter znižal serumske ravni IL-6 in C-reaktivnega proteina [45]. V nedavni metaanalizi so Mann et al. niso odkrili pomembnih učinkov dodajanja vitamina D na umrljivost [46].
Leta 2014 je Cochraneova analiza pokazala nekaj dokazov, da lahko vitamin D zmanjša umrljivost zaradi vseh vzrokov in umrljivost zaradi raka pri starejših udeležencih. Dodatek vitamina D ni statistično pomembno vplival na povečano izločanje kalcija z urinom, ledvično insuficienco, raka in kardiovaskularne, gastrointestinalne, psihiatrične ali kožne motnje [47].
Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
