Kaj so spojniki med srcem in ledvicami?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Carolina Victória Cruz Junho, et al

Povzetek:

Skozi razvoj evkariontskih celic so se razvili intrinzični mehanizmi, ki zagotavljajo sposobnost obrambe pred agresivnimi dejavniki. V tem smislu ima skupina beljakovin ključno vlogo pri nadzoru proizvodnje več beljakovin, kar zagotavlja preživetje celic. Proteini toplotnega šoka (HSP) so družina proteinov, ki so povezani z različnimi celičnimi funkcijami in se aktivirajo v pogojih celičnega stresa, ki ga povzročajo ne le toplotne spremembe, ampak tudi toksini, sevanje, povzročitelji okužb, hipoksija itd. patoloških situacij, kot jih opazimo pri kardiorenalnem sindromu (CRS), se je pokazalo, da so HSP pomembni mediatorji, ki sodelujejo pri nadzoru transkripcije genov in znotrajcelične signalizacije, poleg tega pa so pomemben povezovalec z imunskim sistemom. CRS je razvrščen kot akuten ali kroničen in glede na prvi organ, ki utrpi poškodbo, kar je lahko srce (CRS tipa 1 in tip 2), ledvice (CRS tipa 3 in 4) ali oboje (CRS tip 5). V vseh vrstah CRS jeimunskisistem, redoks ravnovesje, mitohondrijska disfunkcija in preoblikovanje tkiva so bili predmet številnih študij v literaturi, da bi razjasnili mehanizme in predlagali nove terapevtske strategije. V tem smislu so bili HSP tarča raziskovalcev kot pomembni povezovalci medledvicainsrce. Tako je ta pregled osredotočen na predstavitev stanja tehnike v zvezi z vlogo HSP v patofiziologiji srčnih in ledvičnih sprememb, kot tudi njihovo vlogo v osi ledvica-srce.

Ključne besede:beljakovine toplotnega šoka;ledvičnabolezni; bolezni srca;imunskisistem; kardiorenalni sindrom

Cistanche je dober za ledvice

1. Proteini toplotnega šoka: definicija in funkcija

Proteini toplotnega šoka (HSP) so družina proteinov, ki jih proizvajajo tako enocelični kot večcelični organizmi kot odziv na različne kategorije stresnih stanj in jih je prvotno opisal Ferruccio Ritossa v zgodnjih šestdesetih letih prejšnjega stoletja pri Drosophili melanogaster [1,2]. Vendar pa je šele v osemdesetih letih 20. stoletja William Currie te beljakovine poglobljeno proučeval v srčnem tkivu [3–5].

HSP so stresni proteini, ki imajo molekularne velikosti od 10 do 150 kDa in jih najdemo v vseh glavnih celičnih predelih. Ti proteini so bili najprej odkriti kot zaščitniki celic, ki delujejo po izpostavljenosti visokim temperaturam [6]. Raziskovalci so pozneje ugotovili, da HSP delujejo tudi kot molekularni spremljevalci, ki igrajo ključno vlogo pri zvijanju beljakovin, znotrajcelični trgovini z beljakovinami in odzivu na razvite in denaturirane beljakovine, ki so posledica vročine in drugih stresorjev. Zato je študija HSP doživela eksplozivno rast; vendar njihova vloga v kontekstu kardiorenalnega sindroma (CRS) ostaja večinoma neraziskana.

HSP so proteini, ki so močno ohranjeni skozi celotno evolucijo evkariontov in ščitijo organizme pred škodljivimi dražljaji [7]. Normalne ravni HSP so potrebne za naravni mehanizem zvijanja beljakovin, vzdrževanje transdukcijskih signalov in razvoj [8]. Med patološkimi stanji so poročali, da se HSP odzivajo na poškodbe, ki jih povzročajo temperatura, toksini, hipoksija, povzročitelji okužb, dušikov oksid (NO), sevanje in drugi stresorji. Med temi dražljaji so HSP močno izraženi [7].

Na splošno HSP uravnavajo tvorbo in promet proteinskega kompleksa, ponovno zvijanje mitohondrijskih in denaturiranih proteinov, preprečevanje in/ali zaviranje odvijanja in agregacije proteinov ter apoptozo [9]. V svoji anti-apoptotični vlogi ti proteini uravnavajo aktivnost kaspaz, pot c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) in pot jedrskega faktorja kapa B (NF-kB) [10]. V svoji protivnetni vlogi HSP zavirajo NF-kB, znižujejo ravni provnetnih citokinov in/ali stimulirajo s poškodbami povezane molekularne vzorce (DAMP) na način, ki jih poslabša [10].

Družine HSP so bile označene glede na njihovo molekulsko maso. Najbolj raziskane od teh družin so majhni HSP (sHSP), HSP60, HSP70 in HSP90. Razvrstimo jih lahko tudi kot povzročene s stresom (kadar se hitro in močno izrazijo kot odziv na stres) in tiste, ki delujejo neodvisno od stresa (ko so konstitutivno izražene v celicah) [11]. Za opravljanje svojih funkcij imajo družine HSP edinstvene strukturne domene in značilnosti.

SHSP so skupina šaperonov, ki se nahajajo pretežno v citosolu in nimajo domene ATPaze. Ti proteini vsebujejo samo jedrno -kristalinsko domeno (ACD), ki jo predajajo variabilni N-terminalni in C-terminalni domeni. Veljajo za majhne beljakovine velikosti 12–43 kDa. Na splošno sHSP delujejo tako, da stabilizirajo poškodovane beljakovine, da preprečijo napačno zvite interakcije beljakovin in aberantno agregacijo beljakovin z izpostavitvijo hidrofobnih ostankov teh beljakovin [12]. Te vrste HSP-jev delujejo pred poskusi ponovnega zvijanja kompleksov, odvisnih od ATP-ja, v določenem vrstnem redu, ki vključuje flankiranje ACD-ja, uporabo polidisperzivne samo-multimerizacije z drugimi sHSP-ji, spreminjanje podenote in uravnavanje celice, ti procesi pa lahko vključujejo številne posttranslacijske modifikacije [12]. Pri ljudeh je bilo identificiranih 10 alfa-kristalinskih domen za sHSP, ki vključujejo HSPB1, HSPB2, HSPB3, HSPB4, HSPB5, HSPB6, HSPB7, HSPB8, HSPB9 in Hsbp10.

Družina HSP40/DNAJs predstavlja heterogeno skupino spremljevalcev, za katere je značilna prisotnost izjemno ohranjene J-domene, odgovorne za regulacijo aktivnosti ATPaze HSP70s. DNAJ/HSP40 so sami po sebi spremljevalci, saj se vežejo na izpostavljene hidrofobne ostanke nezvitih in nastajajočih polipeptidov in imajo skupne substrate s HSP70 [13–15].

HSP60 je sestavljen iz skupine spremljevalcev, ki se nahajajo pretežno v mitohondrijih in so organizirani kot dva ukrivljena heptamerna obroča s tremi domenami (apikalno, vmesno in ekvatorialno), ki primarno delujejo za sestavljanje aparata za zvijanje mitohondrijskih beljakovin [16]. HSP60 imajo aktivnost ATPaze, kar dokazuje povečanje ATP proste energije napačno zvitih molekul. Medsebojno delujejo s HSP10 za prenos peptidov iz citosola v mitohondrije [17]. Imajo velikost 60 kDa in poleg svoje klasične funkcije HSP so HSP60 močno vključeni tudi v replikacijo mitohondrijske DNA [18]. Vključenost zunajceličnega HSP60 v procese aktivacije vnetja je bila prav tako že opisana. Ta vrsta HSP lahko deluje kot ligand za več receptorjev, kot so toll-like receptorji (TLR) in CD40, ki sprožijo sproščanje vnetnih citokinov [19]. Prejšnje študije so zagotovile dokaze, da lahko HSP60 ustvari pro- in protivnetne odzive, kar potrjuje paradoks toplotnega šoka, ki bo kmalu dodatno revidiran. HSP60 lahko tudi stimulira aktivacijo celic T in spodbuja delovanje interferona gama (IFN-), faktorja tumorske nekroze alfa (TNF-), NO in IL-1, IL-6, IL{{ 23}} in IL-15 za ustvarjanje odziva tipa Th1- in adhezije T-celic na fibronektin po poti TLR [20].

Za skupino HSP70 je značilna citosolna/jedrska molekula, sestavljena iz N-terminala (44 kDa domena ATPaze, odvisna od ATP), ki se veže na substratno domeno C-terminala (28 kDa) in jo hidrolizira, povezano s kratkim prožnim veznikom polipeptidov [21]. Funkcija te skupine je povezana s prometom beljakovin in razgradnjo ponovnega zvijanja denaturiranih beljakovin med stresom, ti proteini pa imajo tudi anti-apoptotične lastnosti [22]. Zdi se, da so HSP70 pomembni pri prepoznavanju s patogenom povezanih molekularnih vzorcev (PAMP) po poti TLR4 [23]; vendar se HSP70 prav tako šteje za DAMP, ki aktivira kaskado TLR, saj so prej opazili, da rekombinantni HSP70 stimulira sintazo provnetnih citokinov (TNF-, IL-1 in IL-6 ) in NO s celicami, ki predstavljajo antigen (APC) [22]. Končno je ta skupina HSP ključno vključena v apoptozo. HSP70-1 se veže na faktor 1, ki aktivira apoptozo proteazo (Apaf-1) in zavira prokaspazo 9 v apoptosomu in kaspazo 3 [24, 25]. HSP70 kaže anti-apoptotične lastnosti in lahko zavira programirano celično smrt preko intrinzičnih in ekstrinzičnih poti. Ta protein je prav tako vključen v promet z beljakovinami in razgradnjo denaturiranih proteinov pod stresom in ima dvoumno funkcijo v imunskem sistemu, kjer lahko inducira tako pro-vnetne kot protivnetne citokine, odvisno od tega, kje se nahaja [26, 27]. Zdi se, da HSP70, ki se nahaja v citosolu, igra vlogo pri zmanjševanju proinflamatornih poti, medtem ko ima zunajcelični HSP70 (imenovan tudi spremljevalec) močne imunostimulativne učinke [28]. To je v skladu s "teorijo nevarnosti", ki jo je opisal Matzinger, kjer HSP, zlasti HSP70, sproščeni iz poškodovanih celic, delujejo kot DAMPS in jih APC prepozna [29]. APC se nato aktivira, da proizvaja pro-vnetne citokine in stimulira NF-κB, s čimer sproži adaptivni imunski odziv [30]. Kompleks HSP70 združuje dva spremljevalca, HSP40 in HSP110. HSP40 stimulira hidrolizo ATP, medtem ko HSP110 deluje kot faktor izmenjave nukleotidov, ki pospešuje disociacijo ADP od HSP70 [31,32].

Za družino HSP90 je značilen citosolni homodimer z dvema izoformama (alfa in beta), kjer pride do dimerizacije na C-koncu, izmenjava nukleotidov pa na N-koncu [33]. Ti proteini so spremljevalci, ki medsebojno delujejo z več čarterskimi proteini in delujejo za prilagajanje konformacij proteinskih kompleksov, kot so tisti, ki so vključeni v RNA polimerazo II, telomerni kompleks, kinetohor, snoRNA, protein kinazo, povezano s PI3K (PIKK), kompleks za utišanje, ki ga povzroči RNA (RISC) in proteasom 26S [34]. HSP90 ima nasprotujoče si vloge v celicah in je bistvenega pomena za vzdrževanje metabolizma in celično apoptozo. Njegova normalna vloga vključuje vzdrževanje zdravih celic; vendar pa lahko HSP90 med njegovo disregulacijo v rakavih celicah pomaga pri rakotvornosti. To je razlog, zakaj se zaviralci HSP90 uporabljajo za zdravljenje nekaterih vrst raka, kar kaže na njegovo vrednost kot terapevtske tarče [35].

Družina HSP110 deluje kot faktor izmenjave nukleotidov za oba proteina HSP70, kot je omenjeno. Znani so tudi kot zelo sposobni zadrževati (razvite) proteine ​​v kompetentnem zvijanju, ki delujejo kot sklopitveni faktorji med nukleotidi [36].

Kot je opisano zgoraj, lahko HSP igrajo dvojno vlogo med patološkimi situacijami in lahko delujejo kot spremljevalci in anti-apoptotični modulatorji kot odziv na pro-vnetni in pro-oksidativni stres. Dokazano je bilo, da imajo intracelularni in zunajcelični HSP različne funkcije med poškodbo [26]. Medtem ko so zunajcelični HSP opisani kot agonisti za TLR in DAMPS, se zdi, da znotrajcelični HSP zmanjšujejo vnetje in zavirajo sproščanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) [7]. Po več letih študij, osredotočenih na dešifriranje aktivnih mehanizmov, na katerih temelji ta paradoks, so Demeester et al. je razkrilo, da ko HSP povzroči vnetje, se spodbuja citoprotekcija, in ko vnetje aktivira HSP, se spodbuja celična smrt [30]. Dvajset let po predlogu tega paradoksa ga je le malo študij poskušalo dodatno razjasniti. Večina trenutnih razlag za ta paradoks vključuje sodelovanje NF-κB in kako se ta jedrski faktor obnaša med patološkimi stanji [7].

Kardiorenalna prizadetost HSP kot lastna podspecialnost ostaja v zelo zgodnji fazi. V literaturi so bile posledice HSP pri boleznih srca in ledvic predhodno ločeno opisane, kar je okrepilo dvojno vlogo intra- in zunajceličnih HSP pri pojavu in poslabšanju teh bolezni (tabela 1).

2. Sodelovanje HSP pri kardiorenalnih boleznih

2.1. HSP in srce

Currie je v skladu z začetnimi odkritji pri Drosophili pokazal, da je v srcu presnovni stres lahko povzročil tudi večjo sintezo "SP71" [37]. Poleg tega se izražanje HSP poveča ne samo zaradi presnovnih motenj [38], temveč tudi zaradi drugih vrst stresa, kot je ishemija na ravni srca [39]. Tako kot Dillmann et al. opažen v ishemičnem območju pasjih src po okluziji leve sprednje descendentne koronarne arterije [40], je Currie v perfundiranih srcih podgan pokazal, da HSP70 deluje kot indikator celičnega stresa, kar kaže, da ni le ishemija, ampak tudi perfuzija pri nadoptimalni temperatura poveča sintezo tega proteina kot tipičen odziv na toplotni šok [5]. V srcu HSP70 preprečuje bolezni in ščiti kardiomiocite pred stresom [41]. Izražanje HSP70 je povišano v tkivih miokarda po operaciji srca, splošni operaciji ali ishemiji [42]. Študije so poročale o zmanjšani incidenci pooperativne atrijske fibrilacije (AF) pri bolnikih z visokimi ravnmi intracelularnega HSP70, te ugotovitve pa so v nasprotju s tistimi pri bolnikih z nizkim HSP70, ki kažejo povečano tveganje za pooperativno AF [43–45].

Hipertermično zdravljenje, ki mu je sledilo podaljšano obdobje okrevanja, je bilo dokazano ne samo in vitro, ampak tudi in vivo (v nasprotju s primerom, ko ni kopičenja SP71), da zavira sintezo SP71 kot zaščitno metodo [4, 5]. Te študije so poudarile možnost alternativne terapije za zmanjšanje ishemične srčne površine med reperfuzijo v postopkih presaditve srca [46, 47].

Da bi nadalje preučili izvor sinteze HSP70, so Dybdahl et al. je izvedel študijo, ki je vključevala bolnike, ki so bili podvrženi presaditvi koronarne arterije, postopku, za katerega je znano, da povzroča vnetni odziv zaradi stresa in mobilizira proteine ​​HSP70 kot odgovor na ta stres. Študija, ki so jo izvedli Dybdahl et al. je razkrilo, da igrata TLR2 in TLR4 bistveni vlogi v signalnih poteh HSP70, ki povezujeta ta protein z imunskim odzivom, s čimer je poudarila vlogo HSP kot označevalcev poškodbe tkiva [48]. Poleg tega so bile ravni HSP70 povečane tako pri koronarnih srčnih boleznih [49] kot pri srčni hipertrofiji in fifibrozi, ki ju povzroča hipertenzija [50]. Še več, Cai et al. razlikovali med vlogo intracelularnih in zunajceličnih HSP, saj izkazujejo diferencirane funkcije, kjer so zunajcelični HSP pomembnejši pri zaščiti pred ishemijo in presnovnim stresom [50].

Več del je raziskalo tudi vlogo HSP70 pri gensko spremenjenih miših. Tako je Hutter el at. dokazali, da je prekomerna ekspresija HSP72 zmanjšala velikost infarkta v tem in vivo transgenem mišjem modelu miokardne ishemije in reperfuzije [51]. V isti vrstici Rad ford et al. ustvarili linije transgenih miši za ekspresijo humanega 70-kDa proteina toplotnega šoka konstitutivno v miokardu, kar dokazuje neposreden kardioprotektivni učinek 70-kDa proteina toplotnega šoka za izboljšanje postishemične obnove intaktnega srca [52]. Pomembno je, da z uporabo transgenih miši s prekomerno ekspresijo HSP70 Naka et al. so lahko pokazali kardioprotektivni učinek tega proteina proti srčni disfunkciji, ki jo povzroča doksorubicin [53]. Nasprotno pa so s temi podatki Bernardo et al. je pokazalo, da trajna prekomerna ekspresija HSP70 ni bila dovolj za preprečitev srčne disfunkcije, motenj prevodnosti, fifibroze ali značilnih molekularnih označevalcev popuščajočega srca. Vendar pa so avtorji predlagali, da bi ta čezmerna ekspresija lahko zagotovila zaščito v okoljih akutnega srčnega stresa, vendar se zdi nezadostna za zaščito srca v pogojih kronične srčne bolezni [54].

Ker se HSP40 pojavlja kot spremljevalec HSP70, je ključna vloga mitohondrijskega Hsp40 pri preprečevanju razširjene kardiomiopatije. Hayashi et al. opisal udeležbo HSP kot ključnega pomena za mitohondrijsko biogenezo, ko je bilo ugotovljeno, da medsebojno delujoči protein identificira alfa-podenoto DNA polimeraze gama (Polga) kot odjemalsko beljakovino [15].

Zunajcelični HSP v srčnem tkivu lahko delujejo prek aktivacije TLR4, da stimulirajo pro-vnetne citokine, zato lahko vloga HSP pri ohranjanju srčne funkcije premaga zatiranje poti TLR4 [55]. V zvezi s tem so avtorji dosledno dokazovali, da predkondicioniranje HSP70 zmanjša ravni srčnega TNF-, NF-κB in medcelične adhezijske molekule 1 (ICAM-1). Zanimivo je, da so avtorji tudi razkrili, da je odziv TNF na endotoksin omilil predkondicioniranje HSP70 v makrofagih in vitro.

Zaradi vloge HSP pri delovanju srca so bile te molekule opredeljene tudi kot pomembni biomarkerji. Dokaze, ki podpirajo to, so zagotovile študije, povezane z akutnim koronarnim sindromom (AKS). Zhang et al. dokazali, da obstaja tesna povezava med prisotnostjo HSP70 v plazmi in tveganjem za razvoj srčnih motenj. Poleg tega so visoke ravni HSP70 in nizke ravni anti-HSP70 v plazmi povezane z večjim tveganjem za srčne motnje in večjo resnostjo teh motenj [56].

V zvezi z atrijsko fibrilacijo (AF) je bilo ugotovljeno, da so povišane ravni serumskih HSP (HSP70 ali HSP27) pokazatelji večje ponovitve AF po ablativni terapiji [57,58]. To poudarja pomen teh proteinov kot biomarkerjev, saj čezmerna ekspresija HSP po poškodbi srca odraža zaščitni učinek [59]. Pomembno je omeniti, da van Marion et al. niso opazili povezave med bazalnimi ravnmi HSP in AF med prisotnostjo ali ponovitvijo bolezni srca. Avtorji so opazili, da so se pri bolnikih z AF serumske ravni HSP27 zvišale v enem letu po izolaciji pljučne vene, kar nakazuje, da lahko ravni HSP27 napovedujejo ponovitev AF po ablativni terapiji [58]. V skladu s temi rezultati Hu et al. so razkrili, da so serumske ravni HSP27 povezane z napetostjo levega preddvora, premerom levega preddvora in frakcioniranimi intervali, in lahko napovedujejo ponovitev AF po eksciziji katetra [60]

Zdi se, da je HSP110 prisoten tudi med remodeliranjem miokarda. Mohamed et al. je pokazalo, da živali KO in celice za HSPA4 (član družine HSP110) oslabijo aktivnosti nadzornika in povečajo površino kardiomiocitov, izražanje genov za hipertrofijo in kontrakcijo [31].

Krenek idr. dokazali povečano izražanje HSP90 v okvarjenih levih prekatih in vivo [61]. Vendar ima lahko HSP90 citoprotektivno vlogo pri srčnih poškodbah, ki jih povzroči visoka glukoza in hipoksična postkondicioniranja [62,63]. To nakazuje, da vrsta poškodbe vpliva na celične mehanizme HSP. Poleg tega so serumske ravni HSP90 povišane tudi pri bolnikih s karotidno aterosklerozo [64] in dokazano je, da je HSP90 prekomerno izražen v človeških aterosklerotičnih plakih [64,65]. Študije so pokazale, da HSP90 sodeluje pri preoblikovanju srca z indukcijo hipertrofije in odlaganja kolagena, ki sta procesa, ki ogrožata delovanje srca in sta povezana s srčnim popuščanjem [66–68]. V zadnjem desetletju so se pojavili farmakološki posegi za modulacijo izražanja in delovanja HSP za izboljšanje delovanja srca. Študije, ki preučujejo ne le znotrajcelične ravni HSP, temveč tudi zunajcelične ravni HSP, so razkrile nove vpoglede v nove poti za diagnozo srčnega popuščanja in možno terapijo [69]. Tako se je inhibicija/modulacija teh HSP pojavila kot potencialna terapevtska tarča.

V zvezi s tem Yoon et al. dokazali, da je inhibicija HSP s 2-feniletan sulfonamidom oslabila srčno hipertrofijo, ki jo povzročita povezovanje aorte in fenilefrin v neonatalnih ventrikularnih kardiomiocitih pri miših [70]. V skladu s tem Marunouchi et al. je pred kratkim dokazal, da je terapevtske učinke spodbudila inhibicija HSP90 z zmanjšanjem stimulacije poti RIP1-RIP3-MLKL pri hipertrofiji srca [71]. Poleg tega Liu et al. uporabili z doksorubicinom povzročeno dilatacijo levega prekata in model srčne disfunkcije, da bi dokazali, da je blokiranje aktivnosti HSP70 s protitelesi pomembno izboljšalo delovanje srca [72].

2.2. Kardiorenalni sindrom

Ledvice in srce sta bistvena organa, ki sta potrebna za pravilno delovanje telesa. Delovanje srca je povezano s črpanjem krvi po telesu, medtem ko ledvice čistijo kri, odstranjujejo toksine in odvečne metabolite ter nadzorujejo krvni tlak. Čeprav se zdi, da so to lahke naloge, zahtevajo občutljive in natančne postopke, ki so odvisni drug od drugega. Od leta 1830 se proučuje povezava med srcem in ledvicami. Prvo študijo, ki je preučevala to povezavo, je leta 1836 objavil Robert Bright, potem ko je opazoval razširjenost srčno-žilnih bolezni (KVB) pri bolnikih z ledvično boleznijo, ki jih spremlja izločanje albumina v urinu [73].

Po tem začetnem opazovanju so študije, ki so preučevale povezavo med srcem in ledvicami, razkrile specifično motnjo, imenovano kardiorenalni sindrom (CRS). Leta 2008 je Pobuda za kakovost akutne dialize opredelila najnovejši opis in klasifikacijo CRS, ki je vključeval dve glavni skupini CRS (kardiorenalno in reno-kardialno) na podlagi začetne patologije. Te so nadalje razdeljene v pet vrst CRS [74]. Na podlagi tega je CRS opredeljen s pomembnimi povezavami med srcem in ledvicami, ki ločujejo podobnosti v patofiziologiji, kjer poškodba enega od organov vodi do poškodbe drugega.

Tako tip 1 kot tip 2 veljata za kardio-renalni, pri čemer se primarna poškodba pojavi v srcu. Akutni kardiorenalni sindrom, znan kot CRS tipa 1, je na začetku opredeljen z akutno izgubo srčne funkcije, ki povzroči akutnoledvicapoškodba(AKI), ki nastane predvsem preko hemodinamskih mehanizmov. Kronični kardiorenalni sindrom, imenovan CRS tipa 2, je opredeljen kot kronična srčna bolezen, ki povzroči kroničnoledvicabolezen(CKD). Kronična ledvična kongestija, ki jo povzročajo srčni dogodki, poveča pritisk, kar poveča tveganje za KLB [75].

Tipa 3 in 4 veljata za reno-kardialni, kjer se primarna poškodba pojavi v ledvicah. Akutni reno-kardialni sindrom, imenovan CRS tipa 3, je opredeljen kot AKI in povzroča akutno srčno poškodbo. Kronični reno-kardialni sindrom, imenovan CRS tipa 4, je opredeljen s srčno-žilno okvaro pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Končno je CRS tipa 5 opredeljen kot sistemske bolezni, kot so sepsa, hepatorenalni sindrom, sladkorna bolezen in bolezni, povezane z imunskim sistemom, ki lahko povzročijo srčno in ledvično disfunkcijo hkrati [76,77].

Študija CRS je izrednega pomena za razvoj učinkovitih kliničnih zdravljenj, saj težave s srcem predstavljajo največji vzrok smrti na svetu s približno 15 milijoni smrti na leto [78]. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) je bilo približno 43 odstotkov smrti zaradi KVB pri bolnikih, ki so pokazali določeno stopnjo odpovedi ledvic, kar klinično dokazuje povezavo med srcem in ledvicami. Vnetni proces zajema vse vrste CRS kot vrsto izhodišča. Zdi se, da je sproščanje citokinov primarni kardiorenalni povezovalec, saj lahko citokini neposredno vplivajo na srčno tkivo. Ugotovljeno je bilo, da so med CRS povečani faktor krvne tumorske nekroze-alfa (TNF-), interlevkin (IL-) 1 in IL-6 [79,80]. Ta vnetni proces lahko sprožijo ali vzdržujejo HSP, bistveni proteini, ki sodelujejo pri nadzoru transkripcije genov in znotrajcelične signalizacije, poleg tega pa delujejo kot pomemben modulatorimunskisistem[6].

2.3. Vloga HSP pri kardiorenalnem sindromu

Proteini HSP90 so kritično vključeni v modulacijo več celičnih signalnih poti; vendar se izražanje in celo funkcije HSP90 lahko spremenijo v patoloških pogojih [81]. Dejansko na ekspresijo HSP90 vpliva indoksil sulfat, uremični toksin, ki se kopiči v telesu med napredovanjem kronične ledvične bolezni. Milanesi idr. dokazali, da indoksil sulfat inducira izražanje HSP90 v ledvičnih fibroblastih (celice NRK-49F) [82]. Vendar pa v teh celicah selektivna inhibicija HSP90 obrne induktivni učinek indoksil sulfata na monocitni kemoatraktantni protein -1 (MCP-1), aktin gladkih mišic, kolagen I in transformirajoči rastni faktor- (TGF-). izražanja, kar kaže, da HSP90 prispeva kledvicavnetjein fifibrozo na celični ravni [72]. In vivo so avtorji opazili tudi povečanje izražanja HSP90 v ledvicah miši, zdravljenih z indoksil sulfatom [82]. Poleg tega so klinične študije pokazale, da je izoforma HSP90 prisotna v povišanih serumskih koncentracijah pri pediatričnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo v primerjavi z ravnmi v kontrolni skupini [83].

HSP90 neposredno sodeluje z endotelijsko sintazo dušikovega oksida (eNOS) in ta interakcija vodi do povečane aktivnosti encimov in posledično do povečane proizvodnje NO, pomembnega posrednika pri vazodilataciji, odvisni od endotelija. Zanimivo je, da Amador Martinez et al. je pokazalo zmanjšanje interakcije med HSP90 in eNOS v srcih modelov podgan s kronično ledvično boleznijo [84]. To bi lahko prispevalo k zmanjšanju biološke uporabnosti NO, ki je označevalec endotelne disfunkcije. Te ugotovitve kažejo, da okvara ledvic pri kronični ledvični bolezni povzroči spremembe v delovanju HSP90 v kardiovaskularnem sistemu v kontekstu modela CRS tipa 4. V drugi študiji so Barrera-Chimal et al. je pokazalo, da so interakcije HSP90 in eNOS oslabljene tudi pri IRI pri podganah z modelom AKI [85]. Avtorji so dokazali, da so živali, izpostavljene IRI, pokazale zmanjšanje ledvičnega krvnega pretoka in tvorbo NO, kar je bilo ocenjeno z znatnim zmanjšanjem izločanja nitritov in nitratov v urinu; vendar so bili ti učinki oslabljeni z intrarenalno transfekcijo izooblik HSP90 in HSP90 [85]. Poleg tega zaviranje HSP90 z uporabo radicikola negativno vpliva na GFR in ledvični pretok krvi na živalskih modelih [83]. Zato ti podatki kažejo, da HSP90 prispeva k poti NO/eNOS in k regulaciji ledvičnega žilnega tonusa [85, 86].

Predvsem inhibicija HSP90 zmanjša vnetni odziv, prooksidativne dejavnike ter migracijo in proliferacijo vaskularnih gladkih mišičnih celic (VSMC) pri aterosklerozi [65,87]. V zvezi s tem so številne študije tudi pokazale, da ima lahko zaviranje HSP90 koristno vlogo pri kardiovaskularnih motnjah, ki jih sprožijo druge bolezni. Lazaro idr. dokazali, da inhibicija HSP90 zmanjša aterosklerotične lezije in poškodbe ledvic v modelu diabetične miši [88]. Ti podatki kažejo, da lahko HSP90 izboljša žilne poškodbe in tudi nefropatija pri sladkorni bolezni je močno povezana s srčno-žilnimi inledvicadisfunkcijain je povezan z razvojem CRS [89,90].

Predvsem inhibicija HSP90 zmanjša vnetni odziv, prooksidativne dejavnike ter migracijo in proliferacijo vaskularnih gladkih mišičnih celic (VSMC) pri aterosklerozi [65,87]. V zvezi s tem so številne študije tudi pokazale, da ima lahko zaviranje HSP90 koristno vlogo pri kardiovaskularnih motnjah, ki jih sprožijo druge bolezni. Lazaro idr. dokazali, da inhibicija HSP90 zmanjša aterosklerotične lezije in poškodbe ledvic v modelu diabetične miši [88]. Ti podatki kažejo, da lahko HSP90 izboljša žilne poškodbe in tudi nefropatija pri sladkorni bolezni je močno povezana s srčno-žilnimi inledvicadisfunkcijain je povezan z razvojem CRS [89,90].

Študije in vitro so pokazale povečane ravni HSP72 (član družine HSP70), ki se zdi, da imajo ključen citoprotektivni učinek pri povišanih ravneh sečnine [96, 97]. Nasprotno pa je prejšnja študija opazila znižane ravni HSP72 v krvnih monocitih bolnikov s kronično ledvično boleznijo pred dializo, medtem ko so nespremenjene serumske ravni HSP70 odkrili pri otrocih s kronično ledvično boleznijo [83,98]. Lebherz-Eichinger et al. je pokazalo, da so imeli bolniki s kronično ledvično boleznijo v stopnjah 4 in 5 povišane vrednosti HSP70 v urinu in povečano delno izločanje HSP70 v stopnji 5 v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, medtem ko je večina vzorcev seruma pokazala vrednosti, ki so bile pod pragom [99]. HSP70 v urinu lahko izhaja iz ledvičnih celic kot odziv na povečanje uremičnega stresa in se lahko hitro izloči, kar vsaj delno pojasnjuje, zakaj serumske ravni ostanejo nespremenjene [99].

V zvezi z bolniki na dializi so študije, ki so preučevale monocite periferne krvi, pokazale, da so bile ravni mRNA HSP72 znatno nižje pri odraslih na hemodializi (HD) kot pri kontrolni skupini. Zanimivo je, da ko so bili makrofagi, obdelani s sečnino, zbrani iz zdravih kontrol, izpostavljeni toplotnemu stresu, so takoj po inkubaciji samo s sečnino opazili znatno povečanje izražanja HSP72. Te ugotovitve kažejo, da kljub temu, da je bil odziv na stres spremenjen zaradi kronične ledvične bolezni, odziv na stres ni bil popolnoma odpravljen [100]. Aufricht et al. je in vitro razkril, da so mezotelne celice, izpostavljene komercialni peritonealni dializni tekočini (PDF), pokazale hitro kopičenje HSP70 [101]. Ista skupina je leta 2003 [99] dokazala, da in vivo izpostavljenost mezotelnih celic PDF inducira čezmerno izražanje HSP72 [102]. Bender et al. uporabil farmakološko manipulacijo raztopine za peritonealno dializo (PDS) z dodatkom glutamina za izboljšanje stanja mezotelnih celic in vitro z indukcijo ekspresije HSP27 in HSP72 [99]. V modelu in vivo je dodatek glutamina zmanjšal tudi količino beljakovin, ki so bile izgubljene v PDS [103].

Lu et al. dokazali, da lahko indukcija HSP72 prepreči razvoj vaskularne kalcifikacije v gladkih mišičnih celicah človeške aorte [104]. Vaskularna kalcifikacija je povezana s srčno-žilno umrljivostjo in jo pogosto opazimo pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo in kronično ledvično boleznijo, ki jo sproži CRS tipa 4 [105,106]. Klinične študije so pokazale tudi obratno razmerje med krožečim HSP72 in prisotnostjo bolezni koronarnih arterij ter stopnjo ateroskleroze [107].

Kar zadeva samo kardiorenalno povezavo, je nekaj študij preučilo interakcijo HSP v modelu CRS. Eno od teh študij so opravili Trentin-Sonoda et al. ki je vključeval uporabo modela ledvičnega IRI, ki je bil analiziran s qPCR za oceno genske ekspresije HSP60 in 70 v srčnem tkivu divjega tipa in miši TLR2 in TLR4−/−. Pri miših divjega tipa je prišlo do povečanja izražanja teh proteinov, ki ga niso opazili pri izločenih miših, kar podpira zamisel, da TLR in HSP60/70 medsebojno delujejo na poti, ki kulminira v hipertrofiji srca, ki jo povzroči ledvični IRI, in disfunkcija [80].

Kot smo že omenili, HSP27 spada v družino sHSP in je pomemben zaviralec apoptotične znotrajcelične poti, saj lahko interagira s proapoptotičnimi komponentami, kot je pot kaspaze [108]. HSP27 izvaja antioksidativno aktivnost za znižanje ravni ROS s povečanjem znotrajcelične ravni glutationa in z zmanjšanjem znotrajceličnega železa [109]. Poleg tega lahko HSP27 prispeva k zmanjšani oksidativni modifikaciji lipoproteinov nizke gostote (LDL) zaradi zmanjšane tvorbe ROS in tudi k njegovi sposobnosti, da tekmuje z privzemom oxLDL s strani makrofagov, kar dokazuje, da ima HSP27 zaščitno vlogo pri aterogenezi [110–112]. Keezer et al. dokazali, da se HSP27 lahko izogne ​​proliferaciji in migraciji endotelijskih celic ter tudi migraciji, stimulirani preko endostatina in trombospondina-1 [113]. Poleg tega HSP27 spodbuja proizvodnjo protivnetnih citokinov v monocitih in zavira ekspresijo TLR4 in diferenciacijo v dendritične celice [114].

V študiji, ki je preučevala izražanje HSP27 v človeških aterosklerotičnih plakih pri bolnikih z ACS, Park et al. opazili znatno povečanje ekspresije HSP27 v sosednjih območjih krvnih žil z normalnim videzom v primerjavi s tistimi v kontrolnih žilah [115]. De Souza et al. analizirali srčne biopsije bolnikov, ki so prestali presaditev srca, in opazili 20--kratno povečanje izražanja HSP27 pri bolnikih, pri katerih se ni razvila vaskulopatija srčnega alotransplantata (CAV), v primerjavi z bolniki, ki so imeli CAV, kar kaže na povezavo HSP27 brez CAV [116]. Poleg tega se izražanje HSP27 spremeni pri KVB podobnem kongestivnem srčnem popuščanju [117]. Številne študije so pokazale, da je HSP27 čezmerno izražen v srčnih miocitih po ishemiji-reperfuziji [118–120]. Poleg tega so poročali, da povečane ravni HSP27 izvajajo pomembne funkcije pri zaščiti srca [121]. V zvezi s tem ima HSP27 kardioprotektivno delovanje s svojimi anti-apoptotičnimi in antioksidativnimi lastnostmi ter ohranjanjem celovitosti mikrotubulov in aktinskega citoskeleta, prav tako pa zmanjšuje aterogenezo po modificiranju vnetja v plaku. HSP27 lahko tudi modulira privzem lipidov in ima sposobnost zaščite ishemične endotelije [122].

HSP27 odkrijejo v endoteliju normalnih človeških ledvic, pa tudi v distalnih tubulih in zbiralnih kanalih [123]. Guo et al. opazili povečano izražanje HSP27 po akutni ishemijiledvicapoškodbepri podganah [124]. Kot že omenjeno, Lebherz-Eichinger et al. izvedli študijo, v kateri so preučevali bolnike s kronično ledvično boleznijo in razkrili povečane serumske ravni HSP27 pri bolnikih v stopnjah 3 in 5 v primerjavi z ravnmi pri zdravih kontrolnih osebah [99]. Visoko koncentracijo HSP27 v urinu so opazili pri 2. in 5. stopnji KLB. Pri teh bolnikih so ugotovili pozitivne korelacije glede na starost, C-reaktivni protein (CRP) in serumske koncentracije HSP27. V nasprotju s tem so opazili negativno korelacijo med serumskimi nivoji eGRF in HSP27. Avtorji menijo, da so povečane ravni HSP27 v urinu lahko posledica kompenzacijske aktivnosti ledvic zaradi povečanih serumskih ravni HSP27 inledvicapoškodbe[99]. Jaroszy ´nski et al. dokazali, da so nižje serumske ravni HSP27 pri bolnikih s HD povezane s karotidno aterosklerozo in oksidativnim stresom, prav tako pa so razkrili, da je HSP27 neodvisno povezan z nenadno srčno smrtjo (SCD) pri bolnikih, ki se zdravijo s HD. Na podlagi teh rezultatov je verjetno, da HSP27 deluje kot ena od mnogih povezovalnih molekul, ki vplivajo na srčno-žilno umrljivost pri bolnikih s HD [110].

Študija o glomerularnih boleznih je pokazala, da je protein HSP40 (DNAJB9) eden najpogostejših proteinov po proteomski analizi [14]. Skupina je določila ta protein kot 100-odstotni biomarker občutljivosti in 100-odstotne specifičnosti fibrilarnega glomerulonefritisa. Glomerulonefritis je ena pogosta ledvična kronična bolezen, za katero že preučujejo, da povzroča srčne poškodbe, kot so hipertenzija, srčno popuščanje, pljučni edem in poškodbe drugih organov, kot tudi povečanje vnetnih citokinov [125], kar se nanaša na CRS tipa 4 [75]. .

HSP60, znan tudi kot HSPD60 ali HSPD1, deluje kot pomemben spremljevalec za zvijanje mitohondrijskih beljakovin in tudi modulira apoptozo [126]. Vendar se HSP60 v stresnih pogojih lahko prenese v citosolni del, transportira na celično površino in sprosti iz celice [127,128]. V zunajceličnem prostoru je HSP60 imunogen in lahko deluje kot signal za imunski sistem [126,127,129]; pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom, koronarno srčno boleznijo in karotidno aterosklerozo so serumske ravni HSP60 povišane [130,131].

Po drugi študiji so bile serumske ravni HSP60 povezane s tveganjem smrti in ponovnim sprejemom pri bolnikih z akutnim srčnim popuščanjem [132]. V eksperimentalnem modelu je bilo dokazano, da zunajcelični HSP60 inducira apoptozo v srčnih miocitih preko TLR4 [133]. Prejšnja študija naše skupine je opazila vpletenost HSP60 v hipertrofijo kardiomiocitov in njegovo povezavo z vnetjem in aktivacijo TLR4. V tej študiji je primarna kultura kardiomiocitov, zdravljenih s HSP60, pokazala hipertrofijo, povečanje komponent sistema komplementa, C3 in faktorja B ter povečanje izražanja IL-6 in TNF [134].

Ugotovljeno je tudi, da lahko srčni miociti sprostijo HSP60 v eksosomih; vendar vloga HSP60 v medcelični komunikaciji prek zunajceličnih veziklov ostaja nejasna [135]. Poleg tega so študije pokazale, da aterosklerotične lezije kažejo povečano izražanje HSP60 [136]. HSP60 lahko uravnava tudi pomembne celične mehanizme, kot sta migracija in proliferacija VSMC, ki lahko prispevajo k aterosklerozi in poškodbi endotelija [137].

Kljub njegovemu pomenu v srčno-žilnem sistemu je malo študij raziskalo vlogo HSP60 pri boleznih ledvic. Fang et al. dokazali, da je HSP60 tarča miR-382, ki zmanjša njegovo izražanje v ledvičnih celicah in vsaj delno prispeva k ledvični tubulointersticijski fifibrozi, ki je povezana z napredovanjem kronične ledvične bolezni [138]. Pri diabetični nefropatiji je lahko HSP60 vpleten tudi v disfunkcijo ledvičnih tubularnih celic [139,140].

Če povzamemo, je na sliki 1 predstavljen najmočnejši sistem miokardno-ledvičnega tarčnega HSP. Na splošno je pot TLR2/4 tista, ki sodeluje z organi in prirojenim imunskim sistemom. Ta pogovor med osjo srce-ledvica in HSP je odvisen od različnih molekularnih mehanizmov delovanja. Na splošno se HSP27, 60 ali 70 vežejo na TLR, ki aktivirajo poti IKK ali MAPK/p38. V jedru je NF-kB odgovoren za ekspresijo vnetnih genov, medtem ko p38 aktivira apoptotične gene [27,141]. Ta vnetni odziv opazimo pri številnih srčnih poškodbah in boleznih ledvic, poleg samega CRS [80]. Ne samo, da lahko to vnetje povzročijo HSP v CRS, ampak tudi fifibroza, opažena med sindromom [41,142]. Interakcija HSP90 z receptorjem TGF- je bila opisana kot stimulacija fifibroze s SMAD2/3 v ledvičnem tkivu in lahko tudi spodbuja fibrozo v srcu [143]. Zadnji, a nič manj pomembni dejavniki stresa (prosti radikali, hipoksija, okoljski dejavniki itd.), ki jih povzroča CRS, lahko neposredno povzročijo povečanje izražanja HSP s fosforilacijo HSF1. Aktivacija HSF1 je bila že raziskana, da povzroči srčno disfunkcijo [144] in povzroči večjo apoptozo med poškodbo ledvic [145].

Zato sta srčno-žilni in ledvični sistem močno povezana in predstavljata zapleteno razmerje, v katerem so HSP lahko pomembni pri patoloških procesih, ki prizadenejo ta dva sistema (slika 2). Vendar pa je naše znanje o vlogi HSP v CRS nepopolno in potrebne so nadaljnje študije. Glede na kompleksnost razmerja med srčno-žilnimi in ledvičnimi boleznimi je lahko razumevanje patofizioloških mehanizmov, vključenih v ta proces, vključno z možno vlogo HSP, pomembno za razvoj novih terapevtskih strategij za CRS.

3. Končni premisleki

Znano je, da HSP sodelujejo pri normalnih celičnih funkcijah, kot je njihova dobro znana vloga pri zvijanju beljakovin. Vendar je treba vloge HSP v kontekstu različnih patoloških procesov še popolnoma razjasniti in trenutno potekajo študije za nadaljnje razumevanje njihovih celičnih mehanizmov, da bi lahko pomagali pri razvoju obetavnih novih strategij za diagnozo in zdravljenje.

V zvezi s srčno-žilnimi in ledvičnimi boleznimi se literatura v veliki meri osredotoča na vlogo HSP pri nastanku in vzdrževanju patoloških stanj. Sposobnost HSP za nadzor transkripcije genov po različnih vrstah poškodb, kot so srčni ishemični procesi ali AKI, je trenutno predmet strogih študij znanstvene skupnosti. Poleg tega so vnetne patologije, kot so nefropatije in ateroskleroza, pokazale pomembno povezavo med ravnmi HSP in stopnjo umrljivosti, ugotovljeno pri teh boleznih. Pomembno je poudariti, da vnetne procese in posledično imunske odzive modulirajo HSP, kar jih identificira kot kompleksne molekule s širokim spektrom delovanja.

V tem smislu se je glede na translacijske študije izkazalo, da je možnost uporabe farmakoloških sredstev za induciranje ali zaviranje izražanja HSP kot sredstva za preprečevanje bolezni ledvic in srca ter celo pri presaditvi organov pomembna. Kljub velikemu napredku znanja o vlogi HSP v celičnih procesih smo še daleč od razumevanja celotnega procesa. Zato je potrebno boljše razumevanje, kako SP posredujejo pri bolezni osi ledvic in srca.

Financiranje:Avtorji se zahvaljujejo podpori štipendij The São Paulo Research Foundation (FAPESP) 2008/10175-4, 2015/19107-5, 2018/03089-6, 2019/11077-0, Zvezna univerza Paraná Grants02/2019 in 2020, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior—Brasil (CAPES)—finančna koda 001, CNPq 310681/2018-9, FAPERJ 232734.

Izjava o razpoložljivosti podatkov:Se ne uporablja.

Nasprotja interesov:Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti kakršnih koli komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi jih lahko razlagali kot potencialno navzkrižje interesov.

Okrajšave

ACD

-kristalinska domena

Akutni koronarni sindrom ACS

ADHF akutno dekompenzirano srčno popuščanje

AF atrijska fibrilacija

AKI akutna poškodba ledvic

Faktor 1, ki aktivira proteazo apoptoze Apaf-1

APC antigen predstavitvena celica

CAV vaskulopatija srčnega alografta

CKD kronična ledvična bolezen

CRS kardiorenalni sindrom

KVB bolezni srca in ožilja

DAMP zavira molekularne vzorce, povezane s poškodbami

eNOS endotelijska sintaza dušikovega oksida

ESKD končna ledvična bolezen

Hitrost glomerularne filtracije GFR

GSK3

glikogen sintaza kinaza 3-

HD hemodializa

HSP proteini toplotnega šoka

ICAM-1 Medcelična adhezijska molekula 1

IL interlevkin

IRI ishemija in reperfuzijska poškodba

JNK c-Jun N-terminalna kinaza

LDL lipoproteini nizke gostote

MCP-1 monocitni kemoatraktantni protein-1

Protein, ki veže kinazo miotonične distrofije MKBP

NF-kB jedrski faktor kapa B

BREZ dušikovega oksida

Molekularni vzorci PAMPs, povezani s patogenom

PDF peritonealna dializna tekočina

PDS raztopina za peritonealno dializo

PIKK PI3K sorodna protein kinaza

Kompleks utišanja, ki ga povzroči RISC RNA

ROS reaktivne kisikove vrste

SCD nenadna srčna smrt

sHSP majhni HSP

TGF-

transformacijski rastni faktor-

TLR receptorji, podobni tollu

TNF-

faktor tumorske nekroze alfa

Gladke mišične celice žil VSCM

WHO Svetovna zdravstvena organizacija

Od: 'Kaj so konektorji med srcem in ledvicami?' avtorCarolina Victória Cruz Junho, et al

---Celice 2021, 10, 1939