Kakšni so blagodejni učinki dušikovega oksida na ledvice

Za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

Del 3: Signalizacija dušikovega oksida pri regulaciji ledvic in kardiometabolnem zdravju

Mattias Carlström

KLIKNITE TUKAJ ZAⅠ & Ⅱ

Povzetek

Razširjenost srčno-žilnih in presnovnih bolezni skupaj zledvicadisfunkcijanarašča po vsem svetu. Ta triada motenj je povezana s precejšnjo obolevnostjo in umrljivostjo ter znatnim gospodarskim bremenom. Nadaljnje razumevanje osnovnih patofizioloških mehanizmov je pomembno za razvoj novih preventivnih ali terapevtskih pristopov. Med predlaganimi mehanizmi je ogrožendušikov oksid(NO) bioaktivnost, povezana z oksidativnim stresom, velja za pomembno. NE (dušikov oksid) je kratkoživa diatomska signalna molekula, ki ima številne učinke naledvice, srce in ožilje ter periferne presnovno aktivne organe. Od encimskega L-arginina odvisen NO (dušikov oksid) pot sintaze (NOS) klasično velja za glavni vir endogenega NO (dušikov oksid) nastanek. Vendar pa funkcija NOS (sintaza dušikovega oksida)Sistem je pogosto ogrožen zaradi različnih patologij, vključno zledvica, bolezni srca in ožilja ter presnovne bolezni. Alternativna pot, nitrat-nitrit-NO (dušikov oksid) omogoča, da se endogeni ali iz prehrane pridobljeni anorganski nitrati in nitriti reciklirajo s serijsko redukcijo v bioaktivne vrste dušika, vključno z NO (dušikov oksid), neodvisno od NOS (sintaza dušikovega oksida)sistem. Signalizacija prek teh vrst dušika je povezana z od cGMP odvisnimi in neodvisnimi mehanizmi. Novi pristopi k obnavljanju NO (dušikov oksid) homeostaza med NOS (sintaza dušikovega oksida) pomanjkanje in oksidativni stres imata potencialno terapevtsko uporabo vledvica, kardiovaskularne in presnovne motnje.

Kliknite za prašek Cistanche tubulosa za bolezni ledvic

Kardiovaskularni učinki.

Znatna raziskovalna prizadevanja so bila osredotočena na kardiovaskularne učinke dodajanja anorganskih nitratov, vključno z učinki na krvni tlak, delovanje endotelija in togost arterij. Leta 2006 je prva študija, ki je poročala o učinku dodajanja nitratov na znižanje krvnega tlaka pri zdravih odraslih, pokazala, da 0,1 mmol/kg natrijevega nitrata na dan zniža diastolični krvni tlak v povprečju skoraj 4 mmHg (REF.15). Kasnejša študija, ki je uporabila približno trikrat večji odmerek prehranskega nitrata v obliki soka rdeče pese, je pokazala izrazitejši učinek znižanja krvnega tlaka (tj. povprečno znižanje sistoličnega krvnega tlaka za 10,4 mmHg in diastoličnega krvnega tlaka za 8 mmHg), skupaj z vazoprotektivnimi in antitrombocitnimi lastnostmi nitrata. Več raziskovalnih skupin je od takrat potrdilo učinek nitrata na znižanje krvnega tlaka pri zdravih posameznikih. V dveh metaanalizah teh študij se je sistolični krvni tlak znižal za 4.1-4,8 mmHg, diastolični krvni tlak pa za 1.7-2,0 mmHg (REFsi5,15). . Ena od teh metaanaliz je prav tako analizirala učinek vnosa nitratov na druge dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni in poročala o izboljšanem endotelnem delovanju, zmanjšani togosti arterij in zmanjšani agregaciji trombocitov s tem posegom15.

Številne eksperimentalne študije z uporabo različnih modelov srčno-žilnih bolezni, ki so pogosto povezane zledvicain presnovno disfunkcijo, so prav tako dokazali ugodne kardiovaskularne učinke po zdravljenju z anorganskim nitratom, vključno z antihipertenzivnimi učinki in izboljšano endotelijsko funkcijo8.1s157. Osnovni mehanizmi, ki prispevajo k takšnim učinkom, vključujejo različne organske sisteme in modulacijo RAAS, zaviranje arginaze, obnovo eNOS (sintaza dušikovega oksida)delovanje, dušenje simpatične hiperaktivnosti ter protivnetne in antioksidativne učinke.

Študija pri 15 bolnikih s hipertenzijo je pokazala, da je akutni vnos nitratov s hrano izboljšal delovanje endotelija in znatno znižal sistolični in diastolični krvni tlak. Največji učinek znižanja krvnega tlaka je bil opažen približno 3-4 h po zaužitju nitrata, ko so ravni nitrita v plazmi dosegle vrh, učinek pa je trajal kar 24 ur. Prvi dve študiji, ki sta raziskovali kardiovaskularne učinke kroničnega dodajanja nitratov pri bolnikih s hipertenzijo, sta bili izvedeni neodvisno druga od druge leta 2015 in sta dali nasprotujoče si rezultate59160. Ena študija je pokazala NE (dušikov oksid) znatno znižanje krvnega tlaka po 1 tednu dodajanja nitratov, medtem ko je drugi pokazal trajno znižanje krvnega tlaka po dnevnem vnosu nitratov s hrano v primerjavi s placebom v 4-tedenskem obdobju, brez kakršnih koli znakov tahifilaksije{{2} }. Študija 2020 je pokazala, da dnevni vnos nitratov 5 tednov v obliki listnate zelene zelenjave ali nitratnih tablet ni znatno znižal krvnega tlaka pri odraslih s predhipertenzijo ali stadijem 1 hipertenzijo v primerjavi z vnosom nadzorovane diete z nizko vsebnostjo nitratov I6. Te različne ugotovitve verjetno niso posledica razlik v dnevnem odmerku nitrata, ki je bil podoben v vseh treh študijah (približno 0,1 mmol/kg/dan), in jih ni mogoče pojasniti s starostjo bolnika, indeksom telesne mase ali spolom. Vendar pa lahko k temu prispevajo razlike v številu sočasnih antihipertenzivnih zdravil, demografski podatki bolnikov, vnos nitratov v skupini, ki je prejemala placebo, in krvni tlak ob uvedbi dodajanja nitratov. Drugo klinično preskušanje je pokazalo, da jemanje nitratov enkrat na dan (približno 0,1 mmol/kg/dan) 6 tednov izboljša vaskularno delovanje pri bolnikih s hiperholesterolemijo, kar je bilo povezano z blagim znižanjem krvnega tlaka162. Možni učinki dodajanja nitratov na presnovo in/aliledvicafunkcijev teh kliničnih študijah niso poročali.

Arterijska togost je povezana s staranjem in je glavni dejavnik tveganja za srčno-žilne dogodke, kot sta miokardni infarkt in možganska kap. Izvedena sta bila sistematični pregled in metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj, da bi ocenili učinke ponavljajočega se dajanja nitratov (vsaj 3 dni) na periferni in centralni krvni tlak ter togost arterij pri zdravih posameznikih in pri bolnikih s povečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni zaradi debelost, hipertenzija, bolezen perifernih arterij, hiperholesterolemija in/ali srčno popuščanje. Združeni podatki iz 45 študij z uporabo približno 500 mg nitrata na dan so pokazali znatno znižanje sistoličnega (povprečje-2.91 mmHg) in diastoličnega krvnega tlaka (povprečje-1.45 mmHg). Analiza podatkov iz treh preskušanj, ki so merili centralni (aortni) krvni tlak, je prav tako pokazala pomembna znižanja z dodatkom nitratov (povprečni sistolični-1.6 mmHg, srednji diastolični -2.0mmHg). Vendar pa je metaanaliza ugotovilašt (dušikov oksid)pomembne razlike v učinkih dodajanja nitratov na krvni tlak med podskupinami bolnikov z različnimi zdravstvenimi statusi. Predvsem so znižanja krvnega tlaka z dodajanjem nitratov v tej metaanalizi in v metaanalizah podatkov zdravih posameznikov5415 primerljiva s tistimi, opaženimi v preskušanjih zmanjšanega vnosa natrija in diete DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). ,1s. Analiza podatkov iz sedmih preskušanj, ki so merili indeks povečanja in hitrost pulznega vala, je pokazala,št (dušikov oksid)pomembne učinke dajanja nitratov na togost arterij83. Vendar pa raziskovalci ugotavljajo, da je bilo število razpoložljivih preskušanj pri posameznikih z dodatnimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (tj. hipertenzijo, sladkorno boleznijo ali hiperlipidemijo) razmeroma majhno in je bila njihova analiza verjetno premalo zmogljiva za odkrivanje pomembnih razlik. Za zanesljive zaključke v teh skupinah bolnikov je potrebnih več študij.

Na splošno trenutni dokazi o dolgoročnem ugodnem srčno-žilnem učinku dodajanja nitratov pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi, vključno s hipertenzijo, niso prepričljivi. Zato bi bila zaželena dodatna velika klinična preskušanja z različnimi odmerki nitrata.

Kardiovaskularni učinkidodajanje nitratovna delovanje ledvic

Učinki na presnovo.

Oslabljen nadzor presnove z debelostjo in hiperglikemijo je tesno povezan s povečanim tveganjem za DKD, ki vključuje kompleksne glomerularne in tubularne mehanizme6617. Poleg dobro dokumentiranih terapevtskih koristi zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev Ang II pri bolnikih zledvicabolezen 6819obsežna klinična preskušanja so pokazala, da lahko zdravljenje z zaviralci soprenašalca natrija/glukoze-2 (SGLT2) zmanjša albuminurijo in tveganje za KLB (kronično ledvicabolezen)napredovanja in srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih s T2DM inledvicabolezen 7o. Malo verjetno je, da bodo ugodni učinki zaviranja SGLT2 posledica izboljšanega nadzora glikemije. Eksperimentalni dokazi kažejo, da so verjetno posledica različnih glomerulotubularnih mehanizmov,17 kot je modulacija miogenega odziva in TGF, kot tudi tubulna reabsorpcija in potencialna modulacija aktivnosti simpatičnega ledvičnega živca. Ti mehanizmi bi lahko potencialno tudi posredno vplivali na NO (dušikov oksid)bioaktivnost.

Miši brez eNOS (sintaza dušikovega oksida)razvijejo hipertenzijo7 in značilnosti, ki spominjajo na presnovni sindrom (tj. hipertenzijo, dislipidemijo, insulinsko rezistenco in debelost)17t. Poleg tega eNOS (sintaza dušikovega oksida)pomanjkanje pri glodavcih je povezano zpoškodba ledvicl75-17 in pospešeno napredovanje KLB (kronično ledvicabolezen)i7817. Pred skoraj desetletjem je bilo dokazano, da dodatki s prehranskimi odmerki nitratov obrnejo značilnosti presnovnega sindroma pri miših, ki nimajo eNOS. (sintaza dušikovega oksida)15. Številne eksperimentalne študije so od takrat potrdile, da ima dodajanje nitratov ugodne presnovne učinke, ki vključujejo modulacijo mitohondrijske funkcije in oksidativnega stresa, aktivacijo signalizacije proteinske kinaze (AMPK), aktivirane z AMP, in modulacijo spodnjih tarč, vključno z beljakovino 1, ki veže regulatorne elemente sterola. ,acetil-CoA karboksilaza, srednjeverižna specifična acil-CoA dehidrogenaza, mitohondrijski in peroksisomski proliferator aktiviran receptor-y koaktivator la7,181-184. Povezava med dodajanjem nitratov in/ali nitritov ter aktivacijo AMPK je bila dokazana tudi na eksperimentalnih modelih srčnega popuščanja z ohranjenim iztisnim deležem1 in IRI srca18 ter v študijah možnih koristnih učinkov tega dodatka na dolgoživost6. Poznavanje specifičnih mehanizmov aktivacije AMPK v različnih tipih celic (na primer hepatocitih, adipocitih, celicah skeletnih mišic in kardiomiocitih) je omejeno, vendar so študije pokazale vpletenost modulacije energije, ki jo posreduje nitrat in/ali nitrit. zaznavne poti, vključno z inhibicijo tarče rapamicina6, aktivacijo sirtuina 3 (REF.18) in PKA ter modulacijo iz mitohondrijev pridobljenih RO7,185.

Eksperimentalni dokazi kažejo, da bi lahko bilo dodajanje nitratov nov, varen in poceni terapevtski pristop za bolnike s T2DM pri povečanem tveganju za razvoj DKD8181,187. Do danes je le malo kliničnih preskušanj testiralo možne koristne učinke nitratov pri bolnikih s T2DM. Majhno preskušanje pri 27 bolnikih s T2DM ni pokazalo pomembnega učinka 2-tedenskega dodajanja nitratov (250 ml soka rdeče pese na dan) na kardio-presnovne funkcije (to je krvni tlak, endotelno delovanje in občutljivost za inzulin)8. Druga študija, ki je preučevala dolgoročne presnovne učinke dodajanja nizkih odmerkov nitratov (250 mg na dan 24 tednov) pri bolnikih s T2DM, ni pokazala pomembne razlike v glikemični urejenosti med skupinama nitratov (n=35) in placebo ( n=29)89. Razlog za to pomanjkanje učinka v teh dveh študijah, ki je v nasprotju z znatnimi eksperimentalnimi dokazi, je lahko dejstvo, da so skoraj vsi udeleženci prejemali zdravljenje z metforminom, za katerega je znano, da aktivira AMPK10. V mišjem modelu kardiometabolne bolezni ni dodatnih so opazili ugodne učinke na srčno-žilne in presnovne parametre, ko so prehranske dodatke nitratov dajali v kombinaciji z metforminom, kar kaže na podobne mehanizme delovanja. Študija faze II, ki je raziskovala kardiometabolične učinke zdravljenja z nitriti (40 mg, trikrat na dan) 12 tednov pri odraslih s hipertenzijo 1-2 stopnje, presnovnim sindromom in normalnimledvicafunkcijoki niso prejemali nobenih zdravil, ki vplivajo na presnovo glukoze, je pokazalo, da je nitrit v prvih 8 tednih zdravljenja postopoma znižal krvni tlak (za približno -10 mmHg), vendar so se ravni krvnega tlaka začele vračati na izhodiščno vrednost po 10-12 tedne. Hiperinzulinemično-evglikemične študije so pokazale, da je dodajanje nitritov povzročilo trend zmanjšane endogene proizvodnje glukoze in izboljšano občutljivost za insulin. Presenetljivo je bilo, da so po 12 tednih zdravljenja z nitriti opazili znatno izboljšanje debeline intime-medija karotidne arterije in funkcije endotelija brahialne arterije.

Presnovni učinki NO (dušikov oksid) na delovanje ledvic

Učinki na ledvice.

Bolniki s kronično ledvično boleznijo (kronično ledvicabolezen)in tiste zledvicaneuspehso ogrozili NOS (sintaza dušikovega oksida)funkcija, zmanjšana ŠT (dušikov oksid)bioaktivnost 819 ter povečana srčno-žilna obolevnost in umrljivost. Poleg tega obstaja pozitivna povezava med ledvičnim očistkom nitrata inledvicafunkcijoso opazili pri bolnikih s KLB (kronično ledvicabolezen)0. Študije pri odraslih in pediatričnih bolnikih zledvicaneuspehso pokazali, da sta peritonealna dializa in hemodializa povezana z motnjami NO (dušikov oksid)homeostazo, merjeno kot znižanje ravni nitratov, nitritov in cGMP (označevalec NO) v obtoku. (dušikov oksid)signalizacija)194-17. Klinične študije so potrebne za raziskovanje terapevtske vrednosti obnavljanja NO (dušikov oksid)homeostazo z uporabo dodatkov nitratov in/ali nitritov pri teh ranljivih bolnikih z visokim tveganjem.

V številnih eksperimentalnih študijah je bilo kronično zdravljenje z anorganskimi nitrati in nitriti povezano s terapevtskimi učinki, kot je oslabitevledvicapoškodbain ohranjanjeledvicakrvni pretok in GFR v modelihledvicabolezenz ali brez sočasne hipertenzije in presnovne bolezni 8.1s, vključno z modeli s kronično farmakološko inhibicijo NOS (sintaza dušikovega oksida), enostranska nefrektomija v kombinaciji z dieto z veliko soli18, dvo-ledvicaen posnetek, sol deoksikortikosteronacetata, infuzija Ang II920, staranje inledvicaIRI[0203. Na podlagi teh študij je bilo predlaganih več mehanizmov, ki prispevajo k ugodnim učinkom nitratov in dodajanja nitritov. Ti vključujejo dušenje oksidativnega stresa z zmanjšanjem aktivnosti NADPH oksidaze, povečano antioksidativno zmogljivost superoksid dismutaze, povečan NO (dušikov oksid)bioaktivnost, zmanjšanje občutljivosti Ang II in izražanja receptorjev angiotenzina II tipa I v renovaskularnem sistemu, dušenje aktivnosti ledvičnega simpatičnega živca in modulacija fenotipov imunskih celic in mitohondrijske funkcije8.

Pri zdravih odraslih je akutna intravenska infuzija nitrita odvisno od odmerka (0.58-5.21 mmol/kg/h) znižala krvni tlak v primerjavi s placebom, vendar ni imela pomembnega vpliva na GFR, izmerjeno s 5Cr-EDTA razdalja20,205. Ta odziv krvnega tlaka je bil povečan pri hipertenzivnih v primerjavi z normotenzivnimi posamezniki (povprečno znižanje sistoličnega krvnega tlaka za 17 mmHg v primerjavi z 10 mmHg). Raziskovalci so pokazali, da je znižanje krvnega tlaka povezano z znižanjem ravni ENaCy in aqua-porina 2 v urinu, vendar učinki infuzije nitrita na delno izločanje natrija niso bili dosledni (to je nespremenjeni, zmanjšani ali povečani){{12 }}. Pri zdravih posameznikih z nitriti posredovani učinki niso bili povezani s spremembami ravni cGMP v plazmi ali urinu in nanje ni pomembno vplivalo sočasno zaviranje XOR, ACE ali karboanhidraze0. Poleg tega dodajanje nitratov v prehrani (približno 0,1 mmol/kg/dan) 1 teden ni pomembno spremenilo eGFR (merjeno z očistkom kreatinina) v primerjavi s placebom pri zdravih mladih moških20.

Sistematični pregled in metaanaliza, ki je preučevala različne dejavnike življenjskega sloga, ki jih je mogoče spremeniti, sta pokazala, da večji vnos zelenjave znatno zmanjša tveganje za KLB (kronično ledvicabolezen)208. V kolikšni meri je ta učinek lahko povezan s povečanim vnosom nitrata, ni znano. Do danes še nobeno s placebom nadzorovano klinično preskušanje ni raziskalo učinkov kroničnega dodajanja nitratov pri bolnikih zledvicabolezen. Vendar pa navzkrižna študija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (kronično ledvicabolezen)(stopnje 2-4) zaradi hipertenzivnih ali diabetičnih nefropatij so pokazali znatno znižanje krvnega tlaka in ledvičnega rezistivnega indeksa 4 ure po enkratnem odmerku nitrata (300 mg)2. Poleg tega je prospektivna študija s skoraj 6-letnim obdobjem spremljanja zaključila, da je bil običajno visok vnos nitratov in/ali nitritov iz prehranskih virov neodvisno povezan z znatno zmanjšanim tveganjem za hipertenzijo in KLB. (kronično ledvicabolezen)210.

Klinične študije skupaj so pokazale, da je dodajanje nitratov povezano z znižanjem krvnega tlaka, kar se zdi bolj izrazito pri bolnikih s hipertenzijo. Pri zdravih posameznikih ta učinek ni povezan s pomembnimi spremembami vledvicafunkcijo, medtem ko so pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo opazili ugodne učinke na ledvično hemodinamiko (kronično ledvicabolezen). Prihodnja dolgoročnejša, s placebom nadzorovana, randomizirana preskušanja so potrebna, da se ugotovi, ali dodajanje anorganskih nitratov in/ali nitritov obnovi NO (dušikov oksid)bioaktivnost bi lahko bila koristno dodatno zdravljenje za upočasnitev napredovanjaledvicabolezenter s tem povezane kardiovaskularne in presnovne motnje. O takih učinkih so dosledno poročali v eksperimentalnih študijah.

CKD (kronično ledvicabolezen): Kakošt (dušikov oksid) vplivaledvicabolezen

Sklepi in perspektive za prihodnost

Od odkritja NO je minilo več desetletij (dušikov oksid)kot izmuzljivega sproščujočega faktorja, ki izvira iz endotelija, vendar še vedno obstajajo nekatere polemike glede njegovega nastanka in resnične identitete signalne molekule, kot tudi njenih spodnjih signalnih in efektorskih mest v zdravju in bolezni. št (dušikov oksid)in druge bioaktivne vrste dušikovega oksida imajo ključno vlogo pri številnih fizioloških funkcijah, vključno z modulacijoledvica, kardiovaskularni in presnovni sistem. št (dušikov oksid)je klasično izpeljan iz od L-arginina odvisnega NOS (sintaza dušikovega oksida)izooblik, lahko pa nastane tudi endogeno s koraki serijske redukcije anorganskega nitrata in nitrita. Ta nitrat-nitrit-NO (dušikov oksid)poti, ki jo lahko pospešimo s prehrano, je še posebej pomembna v pogojih, kjer je delovanje NOS (sintaza dušikovega oksida)sistem zmanjšan ali nefunkcionalen (to je hipoksija, ishemija in nizek pH). Dolvodno signaliziranje in funkcionalni učinki so povezani tako z mehanizmi, ki so odvisni od cGMP, kot tudi z neodvisnimi mehanizmi. Zmanjšano ŠT (dušikov oksid)bioaktivnost zaradi ogroženega NO (dušikov oksid)nastanek ali povečan metabolizem je bil povezan s staranjem inledvica, kardiovaskularne in presnovne motnje, ki so pogosto povezane s povečanim nastajanjem ROS, kar vodi do oksidativnega stresa. Vledvica, ŠT (dušikov oksid)je ključno vključen v avtoregulacijo in modulacijo tubularnega transporta, kar je lahko pomembno pri razvoju in napredovanju hipertenzije, KLB (kronično ledvicabolezen)ishemično-reperfuzijska poškodba in DKD. Čeprav je več eksperimentalnih študij pokazalo ugodne učinke dodajanja nitratov in nitritov naledvicabolezenin s tem povezanimi zapleti, ti rezultati čakajo na nadaljnji klinični prevod. Obstoječe in prihodnje nove strategije, ki povečujejo bioaktivnost NO in zmanjšujejo oksidativni stres s pomočjo farmakoloških in prehranskih pristopov, imajo lahko terapevtski potencial za preprečevanje in zdravljenjeledvicabolezenin s tem povezani kardiometabolični zapleti. Eden od izzivov s takšnimi novimi kandidati za zdravila je optimizirati njihovo prostorsko in časovno dostavo, da bi dosegli želene učinke brez kakršnih koli neželenih motenj v normalnem fiziološkem redoks signaliziranju.