Bolezni ledvicpovzroča veliko trpljenja in prezgodnje smrti po vsem svetu. Ker za odpoved ledvic ni zdravila in so možnosti zdravljenja omejene, je nujno treba razviti učinkovite farmakološke posege za upočasnitev ali preprečevanje napredovanja ledvične bolezni.

V pregledu Kirsty M. Rooney, Adrian S. Woolf in Susan J. Kimber razmišljajo o izvedljivosti uporabe človeškihpluripotentno ledvično tkivo, pridobljeno iz izvornih celicali organoidi za modeliranjededne bolezni ledvic. Pomemben uspeh je bil dosežen v manekenstvudedne bolezni ledvičnih tubulov(npr. cistinoza),policistična bolezen ledvic, inmedularna cistična bolezen ledvic. Organoidni modeli so bili uporabljeni tudi za testiranje novih terapij, ki izboljšujejo nenormalno biologijo celic. Kljub nezrelosti razvoja glomerulov v organoidih je bil dosežen določen napredek pri modeliranju prirojenih glomerularnih bolezni. Manj napredka je bilo doseženega pri modeliranju strukturnih ledvičnih malformacij, verjetno zato, ker popolnoma zrelih posteriornih ledvičnih mezenhimskih ledvičnih enot, ki izvirajo iz mezenhima ledvic, zbiralnih kanalov, ki izvirajo iz sečevodov, in pomembnih populacij stromalnih celic ni mogoče ustvariti hkrati v enem samem scenariju. Ključno sporočilo: napovedujejo pomemben napredek na tem področju, če lahko organoidi ustvarijo popolne celične linije in če ledvične komponente prikazujejo ključne fiziološke funkcije (npr. glomerulna filtracija). Prihodnje stopnjevanje gospodarskega obsega proizvodnje ponovljivih organoidov bo olajšalo širše raziskovalne aplikacije, vključno s potencialnimi terapevtskimi aplikacijami teh tehnologij, ki temeljijo na matičnih celicah.

Kliknite tukaj za pridobitevprednosti Cistancheinkaj je Cistanche tubulosa

Končna ledvična bolezen(ESRD) prizadene milijone ljudi po vsem svetu. Ker sta dializa in presaditev draga in življenjsko nevarna zdravljenja, ki nista na voljo v vseh državah, je treba nujno najti nove načine za zdravljenje primarne ledvične bolezni. Do pred nekaj leti so bili raziskovalci omejeni na preučevanje naslednjega: celične linije (mezangialne, tubularne in podocite), vzgojene iz nativnih človeških ledvic; mutirane miši; in poskusne živali, izpostavljene poškodbam, kot so nefrotoksini, spremenjena prehrana, ledvična ishemija ali obstrukcija pretoka urina. Čeprav so te študije zagotovile precejšen vpogled, je druga strategija ustvariti bolne človeške ledvice v laboratoriju. Te modele lahko nato uporabimo za preučevanje patobiologije in kot preskusno posteljo za prepoznavanje novih terapij.

Človeška pluripotentna izvorna celica(hPSC) tehnologija ponuja možnost za dosego tega ideala in tukaj pregledujemo, v kolikšni meri lahko tako imenovani "ledvični organi", tj. razvijajoča se ledvicam podobna tkiva, pridobljena iz hPSC, posnemajo določene podedovane bolezni ledvic. hPSC imajo sposobnost neomejenega samopodvajanja in se lahko tudi diferencirajo v 3 glavne plasti tkiva, ki jih najdemo v zarodku (mezoderm, endoderm in ektoderm), nato pa se diferencirajo v posebne vrste celic, ki jih najdemo v zrelem organizmu. Pojavila sta se dva glavna vira hematopoetskih izvornih celic:embrionalne izvorne celice(ESC) in v zadnjem časuinducirane pluripotentne izvorne celice(iPSC-ji). Človeški ESC so pridobljeni iz zgodnjih človeških zarodkov, proizvedenih z in vitro oploditvijo: ti zarodki so običajno odvečni in se ne uporabljajo za začetek nosečnosti. hiPSC nastanejo z reprogramiranjem odraslih celic, na primer celic, pridobljenih iz vzorcev krvi ali kožnih biopsij.

Koristi Cistanche tubulosa

Etiologija prirojenih ledvičnih bolezni

Malformacije ledvičnega trakta (tj. ledvic in/ali sečnice) predstavljajo približno eno tretjino vseh prirojenih okvar ploda. Poleg tega se približno polovica otrok in četrtina mladih odraslih z ESRD rodi z nenormalno strukturo ledvic. Najhujša malformacija je ledvična ageneza, pri kateri se ledvica ne oblikuje v embrionalnem obdobju. Naslednja najhujša je ledvična hipoplazija, pri kateri se ledvica začne oblikovati, vendar vsebuje nezrelo in metaplastično tkivo. Najblažja anatomska okvara je ledvična hipoplazija, kjer organ vsebuje manj glomerulov kot običajno, zaradi česar je posameznik nagnjen k hipertenziji in okvarjenemu delovanju ledvic pozneje v življenju.

Pri drugih majhnih otrocih z ESRD so ledvice videti anatomsko nedotaknjene, vendar je končna diferenciacija specifičnih vrst celic neuspešna. Primeri vključujejo kongenitalni nefrotski sindrom, pri katerem podociti ne dozorijo, in zgodnjo tubulopatijo, pri kateri je končna diferenciacija ledvičnih tubulov ali zbiralnih vodov nepopolna.

Znano je, da nekatere od teh motenj povzročajo mutacije v specifičnih genih, izraženih med normalnim razvojem in diferenciacijo ledvic. Čeprav je možno, da bodo vsi posamezniki, rojeni z nenormalnimi ledvicami, imeli mutacije, so študije populacije bolnikov odkrile prepričljive različice patogenih genov le pri manjšini posameznikov. Eksperimentalne študije na področju epidemiologije ljudi in glodavcev so pokazale, da lahko vrsta okoljskih motenj vpliva na razvoj ledvic, vključno s spremembami v materini prehrani, placentno insuficienco, ki vodi do hipoksije, in teratogenimi sredstvi, kot so retinoidi in zaviralci angiotenzina. Ali so ti škodljivi učinki posledica neposredne toksičnosti ali bolj subtilnih mehanizmov (npr. vpliv na epigenetsko regulacijo), je treba še ugotoviti.

do zdaj organoidna tehnologija človeških ledvic ni bila uporabljena za modeliranje okoljskih motenj, kar bi bila zanimiva smer za prihodnje raziskave.

Izvleček Cisatnche

Zdravljenje prirojene ledvične bolezni

V nekaterih primerih zdravljenje ni potrebno. Majhna težava uriniranja skozi sečevod in sečnico izgine, ko otrok odraste. Tudi če ena od ledvic manjka ali je poškodovana, zdravljenje ni potrebno. Tudi če imate samo delno delovanje ledvic ali eno ledvico, lahko živite zdravo.Izvleček Cistanche tubulosase uporablja v vsakdanjem življenju za izboljšanje delovanja ledvic.Feniletanoidni glikozidi, verbaskozid,inEhinakozidvCistanche tubulosalahko poveča stopnjo dodane vrednosti ledvičnih celic do 8-10-krat in zavira apoptozo ter izboljša popravilo poškodovanih ledvičnih celic.

V drugih primerih je za ohranitev zdravja morda potrebno zdravljenje, od zdravil do operacije.

1. Če se ugotovi vezikoureteralni refluks, lahko zdravljenje vključuje:

Antibiotiki za preprečevanje okužb sečil, kjer teče pritisk urina, ki bi se sicer lahko razširil na ledvice in kri za ponovno povezavo sečevoda z mehurjem, operacija za ustvarjanje odprtine, ki se zapre, ko je mehur poln, ali drugi postopki za preprečevanje refluksa

2. V primerih hude blokade sečnice ali sečnice lahko zdravljenje vključuje:

Operacija za odpravo blokade, kadar prirojene anomalije ledvic in sečil niso odkrite dovolj zgodaj ali v primerih, ko zdravljenje ne more preprečiti resne okvare ledvic

3. Odpoved ledvic lahko zahteva naslednje zdravljenje: Dializa in presaditev ledvice

REFERENCE

1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I, et al. Dostop po vsem svetu

za zdravljenje končne ledvične bolezni: sistematični pregled. Lanceta. 2015 maj; 385 (9981): 1975–82.

2. Hollywood JA, Przepiorski A, D'Souza RF, Sreebhavan S, Wolvetang EJ, Harrison PT, et al. Uporaba človeških induciranih pluripotentnih izvornih celic in organoidov ledvic za razvoj kombinirane terapije zaviranja cisteamina/mTOR za cistinozo. J Am Soc Nephrol. 2020 maj;31(5):962–82.

3. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH, et al. Preprosta bioreaktorska metoda za ustvarjanje organoidov ledvic iz pluripotentnih izvornih celic. Poročila o matičnih celicah. 2018 avgust;11(2):470–84.

4. Mae SI, Ryosaka M, Sakamoto S, Matsuse K, Nozaki A, Igami M, et al. Razširitev človeških iPSC-izpeljanih organoidov ureteričnih popkov s ponavljajočim se potencialom razvejanja. Cell Rep. 2020 julij;32(4):107963.

5. Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L, et al. Ledvični organoidi, pridobljeni iz iPSC bolnika, kažejo funkcionalno validacijo ciliopatskega ledvičnega fenotipa in razkrivajo osnovne patogenetske mehanizme. Am J Hum Genet. 2018 maj; 102 (5): 816–31.

6. Dvela-Levitt M, Kost-Alimova M, Emani M, Kohnert E, Thompson R, Sidhom EH, et al. Majhna molekula cilja na TMED9 in spodbuja lizosomsko razgradnjo, da obrne proteinopatijo. Cell.2019 jul;178(3):521–e23.

7. Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F, et al. Organoidi iz iPSC, ki izhajajo iz nefrotske bolezni, identificirajo oslabljeno lokalizacijo NEFRINA in tvorbo režne diafragme v podocitih ledvic. Poročila o matičnih celicah. Septembra 2018; 11 (3): 727–40.

8. Hale LJ, Howden SE, Phipson B, Lonsdale A, Er PX, Ghobrial I, et al. 3D človeški glomeruli, pridobljeni iz organoidov, za prilagojeno modeliranje bolezni podocitov in presejanje zdravil. Nat Commun. 2018 december;9(1):5167.

9. Taguchi A, Nishinakamura R. Organogeneza ledvic višjega reda iz pluripotentnih matičnih celic. Celična matična celica. 2017 dec;21:730–46.e6.

10. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK, et al. Organoidna cistogeneza razkriva kritično vlogo mikrookolja pri človeški policistični bolezni ledvic. Nat Mater. 2017 Nov;16(11):1112–9.

11. Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V, et al. Modeliranje ledvične bolezni s CRISPR-mutantnimi ledvičnimi organoidi, pridobljenimi iz človeških pluripotentnih epiblastnih sferoidov. Nat Commun. 2015 oktober; 6: 8715.

12. Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi A, Hotta A, Nakazato H, Osafune K, et al. Od PKD1-odvisna ledvična cistogeneza v organoidih ureteričnih brstov/zbiralnih kanalov, ki jih povzročajo pluripotentne matične celice. J Am Soc Nephrol. Oktober 2020;31(10):2355–71.

13. Shimizu T, Mae SI, Araoka T, Okita K, Hotta A, Yamagata K, et al. Nov model ADPKD z uporabo organoidov ledvic, pridobljenih iz človeških iPSC, specifičnih za bolezen. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Sep; 529 (4): 1186–94.

14. Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T, et al. Generiranje organoidov ledvic, pridobljenih iz človeških PSC, z vzorčastimi segmenti nefrona in de novo vaskularno mrežo. Celična matična celica. 2019 Sep;25(3):373– e9.

15. Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR, et al. Gensko urejeni organoidi človeških ledvic razkrivajo mehanizme bolezni pri razvoju podocitov. Stebelna celica. Septembra 2017;35(12):2366–78.

16. Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, et al. Ponovno definiranje izvora metanefričnih nefronskih prednikov in vivo omogoča generiranje kompleksnih ledvičnih struktur iz pluripotentnih matičnih celic. Celična matična celica. 2014 Jan;14(1):53–67.

17. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, et al. Organoidi ledvic iz človeških iPS celic vsebujejo več linij in modelirajo človeško nefrogenezo. Narava. 2015 oktober;526(7574):564–8.

18. Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Nefronski organoidi, pridobljeni iz človeških pluripotentnih izvornih celic, modelirajo razvoj in poškodbe ledvic. Nat Biotechnol. 2015 Nov;33(11):1193–200.

19. Woolf AS. Gojenje nove človeške ledvice. Kidney Int. 2019 oktober;96(4):871–82.

20. Davies JA, Murray P, Wilm B. Terapije regenerativne medicine: lekcije iz ledvic. Curr Opin Physiol. 2020 Apr; 14:41–7.

21 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. Premagovanje organoidnih izzivov ledvic za regenerativno medicino. NPJ Regen Med. 2020 april; 5:8.

22. Queißer-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Malformacije pri novorojenčku: rezultati na podlagi 30940 dojenčkov in plodov iz sistema za spremljanje prirojenih prirojenih napak v Mainzu (1990–1998). Arch Gynecol Obstet. 2002 julij; 266 (3): 163–7.

23. Hamilton AJ, Braddon F, Casula A, Lewis M, Mallett T, Marks SD, et al. 19. letno poročilo britanskega ledvičnega registra: 4. poglavje demografija pediatrične populacije nadomestnega ledvičnega zdravljenja v Združenem kraljestvu v letu 2015. Nephron. september 2017; 137 (dodatek 1): 103–16.

24. Neild GH. Kaj vemo o kronični odpovedi ledvic pri mladih odraslih? Pediatr Nephrol. 2009 oktober; 24 (10): 1913–9.

25. Lončar EL. Normalen in nenormalen razvoj ledvic. Year Book Medical Publishers;1972. str. 1–305.

26. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli in krvni tlak. Manj enega, več drugega? Am J Hipertenzija. 1988 oktober; 1 (4 Pt 1): 335–47.

27. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Število nefrona pri bolnikih s primarno hipertenzijo. N Engl J Med. 2003 Jan; 348 (2): 101–8.

28. Hildebrandt F. Genetske bolezni ledvic. Lanceta. 2010 Apr;375(9722):1287–95.

29. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Diagnostična uporabnost sekvenciranja eksomov za ledvično bolezen. N Engl J Med. maj 2019; 380(2):142–51.

30. Verbitsky M, Westland R, Perez A, Kiryluk K, Liu Q, Krithivasan P, et al. Pokrajina variacije števila kopij prirojenih anomalij ledvic in sečil. Nat Genet. 2019 Jan;51(1):117–27.

31. Luyckx VA, Brenner BM. Porodna teža, podhranjenost in rezultati, povezani z ledvicami: globalna skrb. Nat Rev Nephrol. marec 2015; 11 (3): 135–49.

32. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV. Genetski, okoljski in epigenetski dejavniki, vključeni v CAKUT. Nat Rev Nephrol. 2015 december;11(12):720–31.