Bo nikelj vplival na ledvice?

Za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅱ: Nikelj inducira avtofagijo prek poti PI3K/AKT/mTOR in AMPK v mišji ledvici

Heng Yin, Zhicai Zuo in drugi.

POVZETEK

Nikelj(Ni), široko razširjena kovina, je pomemben onesnaževalec okolja. Čeprav jeledvicaje ključna tarča Ni (Nikelj) toksičnost, informacije o avtofagiji in možni mehanizmi toksičnosti za ledvice, ki jih povzroča Ni, so še vedno slabo opisani. Kot smo ugotovili, lahko NiCl2 povzroči poškodbo ledvic, vključno z zmanjšanjem teže ledvic, histološkimi spremembami ledvic in poškodbo ledvične funkcije. Glede na dobljene rezultate bi lahko NiCl2 očitno povečal avtofagijo, za katero je značilno povečanje izražanja LC3 in zmanjšanje izražanja p62. Medtem je rezultat opazovanja ultrastrukture pokazal povečano število avtolizosomov vledvicaNiCl2 (nikelj klorid 2)-zdravljene miši. Poleg tega je NiCl2 povečal ravni mRNA in beljakovin v proteinih toka avtofagije, vključno z Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 in Atg3. Poleg tega je NiCl2 induciral avtofagijo prek poti AMPK in PI3K/AKT/mTOR, ki so vsebovale znižane ravni ekspresije p-PI3K, p-AKT in p-mTOR ter povečane ravni ekspresije p-AMPK in p-ULK1. Če povzamemo, zgornji rezultati kažejo na vpletenost avtofagije v poškodbo ledvic, ki jo povzroča NiCl2, in avtofagijo, ki jo povzroča NiCl2 preko poti PI3K/AKT/mTOR in AMPK pri mišihledvice.

Kliknite na Cistanhe za ledvico

KLIKNITE TUKAJ ZA DEL Ⅰ

Diskusija

Ker je razširjeno onesnaževanje okolja, toksikologija Ni (Nikelj)je bilo potrjeno, vendar so osnovni mehanizmi še vedno večinoma nejasni. Kot vsi vemo,ledvicaje glavni ciljni organ, kjer Ni (Nikelj)kopiči in pride do zastrupitve. V naših prejšnjih študijah so bili pri NiCl2 vključeni oksidativni stres, zaustavitev celičnega cikla, vnetje in apoptoza (nikeljklorid 2)toksikologija pri pitovnih piščancihledvica(Guo et al., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Avtofagija igra ključno vlogo pri celični homeostazi in nenormalna avtofagija lahko povzroči apoptozo (Denton in Kumar, 2019). Vendar ni jasno, ali je bila vledvicaod Ni (Nikelj). V trenutni raziskavi so rezultati raziskav pokazali povečanje ledvične avtofagije s presežkom NiCl2. V tej študiji povečanje LC3-II/LC3-I medtem ko zmanjšanje p62 kaže, da NiCl2 (nikeljklorid 2)zdravljenje bi lahko povzročilo avtofagijo. Medtem so rezultati opazovanja ultrastrukture pokazali, da so bili avtolizosomi povečani v Ni-izpostavljenem vledvicamiši. Podobno je bilo dokazano, da lahko težke kovine (Cd, Cu, As, Pb) inducirajo avtofagijo vledvica(Gu et al., 2018; Shi et al., 2019; Q. Guo et al., 2020; H. Guo et al., 2020; Wan et al., 2020). Proces avtofagije uravnava več evolucijsko ohranjenih genov, imenovanih geni, povezani z avtofagijo (ATG). Za nadaljnje raziskovanje, ali NiCl2 (nikeljklorid 2)vpliva na beljakovine, vključene v tok avtofagije, smo preverili ravni beljakovin, povezanih z avtofagijo, kot so Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 in Atg3. Beclin1, pomemben gen, ki olajša začetek avtofagije, je vpleten med začetek avtofagije (Wargasetia et al., 2015). Kompleks Atg12-Atg5-Atg16L1 kot bistvena komponenta za tvorbo avtofagosomov je v prid širjenju fagoforjev (Lystad et al., 2019). LC3-I aktivira ATG7 in konjugira s fosfatidiletanolaminom preko ATG3 za tvorbo LC3-II, kar imenujemo lipidacija LC3 (Tan et al., 2020). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima kompleks ATG12-ATG3 ključno vlogo pri osnovnih tokovih avtofagije, endolizosomskem transportu in endosomskih funkcijah v poznem jedrskem obdobju (Murrow et al., 2015). V tej raziskavi so rezultati pokazali povečane ravni mRNA in beljakovin Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 in Atg3 po zdravljenju z NiCl2.

Ti rezultati so pokazali, da NiCl2 (nikeljklorid 2)lahko povzroči ledvično avtofagijo s povečano regulacijo proteinov, povezanih z avtofagijo. Podobne rezultate so opazili tudi v nedavnih študijah drugih težkih kovin. Zou et al. (2020) so poročali, da bi lahko Pb in Cd povečala izražanje beljakovin, povezanih z avtofagijo (Beclin-1, Atg5 in Atg7) v jetrih podgan. Wan et al. (2020) so dokazali, da lahko dolgoročna izpostavljenost Cu povzroči avtofagijo in pospeši izražanje Beclin1 in Atg5 vledvicapodgan. mTOR, glavni negativni regulator za avtofagijo, je odgovoren za pomanjkanje hranil, nizko energijo ali oksidativni stres (Parzych in Klionsky, 2014). Z zaviranjem kompleksa ULK1-ATG13-FIP200, zlasti z zaviralno fosforilacijo ULK1, aktivni mTOR van zavira avtofagijo (Park et al., 2016). Poleg tega bi lahko ULK1 tudi fosforiliral Beclin 1, kar je povzročilo indukcijo kanonične poti avtofagije (Russell et al., 2013). V trenutni raziskavi zmanjšanje p-mTOR in povečanje p-ULK1 nakazuje sposobnost NiCl2 (nikeljklorid 2)pri zaviranju aktivnosti mTOR. To nato aktivira ULK1, da sproži avtofagijo. V skladu s tukaj pridobljenimi rezultati Huang et al. (2016) so tudi predlagali, da izpostavljenost Ni povzroči avtofagijo v celicah Beas-2B z zaviranjem mTOR. Šteje se, da klasična pot PI3K/AKT-mTOR služi kot pomemben negativni regulator pri tvorbi avtofagosomov. PI3K nadzoruje različne celične procese, kot so rast, preživetje, metabolizem, apoptoza, avtofagija itd. (Xu et al., 2020). AKT je glavni efektor PI3K. Fosforilacija kompleksa tuberozne skleroze 2 (TSC2) z aktiviranim AKT ovira tvorbo inhibitornih heterodimerov TSC1/TSC2, nato pa aktivira kompleks TOR 1 (TORC1), kompleks mTOR z različnimi funkcijami (Wang et al., 2017). V tej študiji znižana regulacija p-PI3K in p-AKT kaže, da je pot PI3K/AKT-mTOR vpletena v avtofagijo, ki jo povzroča NiCl2. Poleg tega nedavne raziskave kažejo, da negativno uravnavanje mTOR in aktivacija AMPK verjetno povzročita avtofagijo (Yang et al., 2018). Poleg tega lahko AMPK neposredno fosforilira ULK1, da inducira avtofagijo (Gwinn et al., 2008). Ugotovitve raziskave so pokazale, da NiCl2 poveča raven beljakovin p-AMPK, kar razkriva, da NiCl2 aktivira pot AMPK/mTOR vledvica.

Če povzamemo, ugotovitve raziskave so pokazale vpletenost avtofagije v NiCl2 (nikeljklorid 2)-povzročena poškodba ledvic in NiCl2 (nikeljklorid 2)inducirano avtofagijo prek AMPK in PI3K/AKT/mTOR poti pri mišihledvice. Vendar pa je vloga avtofagije pri Ni-induciraniledvicatoksičnost je treba nadalje raziskati.

Cistanche zdravi bolezni ledvic, ki jih povzroča nikelj

Reference

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Pregled avtofagije: mehanizem, regulacija in napredek raziskav.

2. Bik. Rak. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.Nikelj(II) povzročen oksidativni stres, apoptoza, zaustavitev G2/M in genotoksičnost pri normalni podganiledvicacelice. J. Toxicol. Okolje. Zdravje A 73, 529–539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. Primarni konceptnikeljtoksičnost - pregled. J. Bašič. Clin. Physiol. Pharmacol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Oksidativni stres in vnetni odzivi, vključeni v dietonikelj klorid(NiCl2)-inducirana pljučna toksičnost pri pitovnih piščancih. Toxicol. Res. 5, 1421–1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Od avtofagije odvisna celična smrt. Celična smrt se razlikuje. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Celične presnovne in avtofagne poti: nadzor prometa z redoks signalizacijo. Prosti Radič. Biol. Med. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Ugoden zaščitni učinek trokserutina nanikelj-inducirana ledvična disfunkcija pri podganah Wistar. J. Okolje. Pathol. Toxicol. Oncol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. Molekularni mehanizmi zaščitne vloge Se pri aretaciji faze G2/M jejunuma, ki jo povzroča AFB1. Biol. Trace Elem. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Jetrna toksičnostnikeljklorida pri miših. Res. Chem. Vmesni. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Nikelj: toksikologija zdravja ljudi in okolja. Int. J. Okolje. Res. Javno. Zdravje 17, 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. Nabor podatkov o mRNA in beljakovinah markerjev avtofagije (LC3 in p62) v več celičnih linijah. Data Brief 7, 641–647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Avtofagija in uravnavanje vnetja priakutna poškodba ledvic. Spredaj. Physiol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Od ATM-odvisne mitofagije, ki jo povzroča svinec (Pb), prek poti PINK1/Parkin. Toxicol. Lett. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Napredek raziskav o potehnikelj-inducirana apoptoza. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Nikeljklorid (NiCl2) pri jetrni toksičnosti: apoptoza, zaustavitev celičnega cikla G2/M in vnetni odziv. Staranje 8, 3009–3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. Modulacija poti PI3K/Akt in proteinov družine Bcl-2, vključenih v piščančjo tubularno apoptozo, ki jo povzročanikeljklorid (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989–23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., He, R., Tang, H., 2020a. Imunotoksičnost zanikelj: patološki in toksikološki učinki. Ecotoxicol. Okolje. Saf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Nikeljmehanizem kancerogeneze: poškodba DNK. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-nizko regulirana ekspresija mRNA antioksidantnega encima povzroča oksidativno škodo pri brojlerjevihledvica. Biol. Trace Elem. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Učinek arzena in /ali gestacijska izpostavljenost fluoridu pri ledvični avtofagiji pri mišjih potomcih. Kemosfera 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. AMPK fosforilacija raptorja posreduje presnovno kontrolno točko. Mol. Celica 30, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Kelatni učinki karnozina pri izboljšanjunikelj-inducirana nefrotoksičnost pri podganah. Lahko. J. Physiol. Pharmacol. 95, 1426–1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. Povečana regulacija SQSTM1/p62 prispeva knikelj-inducirana maligna transformacija človeških bronhialnih epitelijskih celic. Avtofagija 12, 1687–1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptoza, izražanje bcl2 in analize celičnega cikla vnikelj(II) obdelana normalna podganaledvicacelice. J. Korean Med. Sci. 16, 165–168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. Regulacija ATG in začetek avtofagije. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41–65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Analiza podatkov o relativni genski ekspresiji z uporabo kvantitativne PCR v realnem času in metod 2∃ ΔΔCT. Metode 25, 402–408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. K funkciji kompleksa ATG12-ATG5-ATG16L1 pri sesalcih v avtofagiji in sorodnih procesih. Avtofagija 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Avtofagija pri zdravju in bolezni roženice: jedrnat pregled. Okul. Surf. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 sodeluje z Alixom za spodbujanje bazalnega avtofagnega toka in funkcije poznega endosoma. Nat. Cell Biol. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. Nastajajoče vloge proteinov ATG in membranskih lipidov pri tvorbi avtofagosomov. Cell Discov. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. Resveratrol inducira avtofagija z neposrednim zaviranjem mTOR s konkurenco ATP. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. Pregled avtofagije: morfologija, mehanizem in regulacija. Antioksid. Redox signal. 20, 460–473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 inducira avtofagijo s fosforilacijo Beclin-1 in aktiviranjem lipidne kinaze VPS34. Nat. Cell Biol. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Posodobitev ocene tveganja zanikeljv hrani in pitni vodi. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. MiR, posredovan s kadmijem{{2} }a-GRP78 vodi do JNK-odvisne avtofagije pri piščancihledvice. Kemosfera 215, 710–715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. Faktor 2, povezan z jedrskim faktorjem eritroid 2-, poveča rakotvornost z zaviranjem apoptoze in spodbujanjem avtofagije prinikelj- transformirane celice. J. Biol. Chem. 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Kovine in avtofagija pri nevrotoksičnosti, Biokovine pri nevrodegenerativnih boleznih. Elsevier, str. 377–398.