WT1 Pulsed Human CD141+ Cepivo z dendritičnimi celicami ima velik potencial pri imunoterapiji, usmerjeni na solidne tumorje

Povzetek:

Dendritične celice (DC) so močne celice, ki igrajo ključno vlogo pri protitumorski imunosti, njihova uporaba v imunoterapiji proti raku pa odpira skrite zmožnosti učinkovitega zdravljenja. Da bi povečali polni potencial DC, smo razvili cepivo DC z imenom CellgramDC-WT1 (CDW). CDW je bil impulziran z WT1, antigenom, ki se običajno izraža v solidnih tumorjih, in induciran z zoledronatom za pomoč pri dozorevanju DC. Čeprav se je naša prejšnja študija osredotočala na uporabo Rg3 kot induktorja zorenja DC, so nas težave z nadzorom kakovosti in dostopom pripeljale do tega, da smo izbrali zoledronat kot boljšo alternativo. Poleg tega je CDW izločal IL-12 in IFN-, kar je induciralo diferenciacijo naivnih celic T v aktivne celice CD8+ T in izzvalo odziv citotoksičnih limfocitov T (CTL) proti rakavim celicam z antigeni WT1. S potrditvijo identitete in delovanja CDW verjamemo, da je CDW izboljšano DC cepivo in ima obetaven potencial na področju imunoterapije raka.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Ključne besede:

DC cepivo; CD141; dendritične celice; zoledronat; aktivacija T-celic; imunoterapija raka; trden tumor; antigeni raka; Wilmsov tumor1 (WT1); s tumorjem povezanih antigenov

1. Uvod

Rak je vodilni vzrok smrti po vsem svetu in medtem ko tradicionalni načini zdravljenja vključujejo operacijo, kemoterapijo in obsevanje, pogosto povzročajo neželene stranske učinke zaradi nezmožnosti razlikovanja med rakastimi in normalnimi celicami [1]. Vendar pa je nedavni napredek na področju imunoterapije omogočil razvoj cepiv proti raku, katerih namen je aktivirati imunski sistem telesa, da specifično cilja na rakave celice in posledično zmanjša stranske učinke [2]. Cepiva proti raku uporabljajo predvsem s tumorjem povezane antigene ali tumor-specifične antigene za aktiviranje antigen-specifičnih limfocitov imunskega sistema [3]. Aktivirani limfociti, pretežno celice T, prevzamejo efektorske funkcije, kot sta citotoksičnost in proizvodnja citokinov za nadzor napredovanja raka [4]. Različne vrste cepiv proti raku uporabljajo določen niz imunskih celic, kot so naravne celice ubijalke (NK) [5] in dendritične celice (DC) [6]. Od teh so DC celice, ki predstavljajo antigen (APC) in igrajo ključno vlogo pri aktiviranju imunskega odziva preko T celic. Glavna značilnost DC vključuje sposobnost zajemanja antigenov in predelave proteina v peptid, ki ga celicam T predstavijo molekule glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC). Vendar pa DC obsega heterogeno populacijo z vsako podmnožico, ki nosi različne fenotipe in funkcije [7].

rastlina cistanche krepi imunski sistem

DC so v veliki meri razdeljeni na klasične/konvencionalne DC (cDC), plazmocitoidne DC (pDC) in DC, pridobljene iz monocitov (mo-DC). Obstajata dve široki skupini cDC: DC tipa 1 (cDC1), ki primarno predstavlja antigene z uporabo MHC razreda I, da izzove odziv CTL iz celic CD8+ T (CTL), in DC tipa 2 (cDC2), ki uporablja MHC razreda II za spodbujanje odziva celice CD4+ T (pomožne celice T) [8]. Plazmocitoidni DC so edinstvena podskupina DC, ki so specializirani za izločanje interferona tipa I (IFN) [9]. Mo-DC je primarno vključen v vnetje in spodbuja imunski odziv TH17 [10] (slika 1A). Trenutno se mo-DC najbolj uporablja na področju raziskav imunoterapije proti raku z DC [11–13]. Čeprav se mo-DC dobro prenaša in je varen, je nizka terapevtska učinkovitost ovirala njegovo široko uporabo. Omejitev mo-DC je dokazana in vitro, kjer kažejo omejeno sposobnost migriranja v bezgavke, da aktivirajo močne odzive citotoksičnih limfocitov T (CTL) [14]. Za premagovanje omejitev trenutnih načinov cepiva DC je bil v tej študiji izbran cDC1, saj ima najboljšo sposobnost predstavitve antigena in kaže visok odziv CTL. Čeprav so študije o cepivih cDC1 v porastu, cDC1 še ni bil raziskan v kliničnem preskušanju [15].

Pridobili smo mononuklearne celice (MNC) iz kostnega mozga in nato izolirali celice CD34+ (hematopoetske matične celice) s tehniko MACS® Cell Separation. Celice so bile proliferirane z uporabo granulocitno-makrofagnega kolonijsko stimulirajočega faktorja (GM-CSF), faktorja matičnih celic (SCF) in liganda Fms podobnega tirozin kinaznega receptorja 3 (FLT3), ki neposredno inducira diferenciacijo v DC [16] in diferenciacijo v DC je bil induciran z GM-CSF in interlevkinom 4 (IL-4). Nezreli DC prepozna beljakovino WT1 kot antigen in dozori z uporabo zoledronata. Antigen WT1 (Wilmsov tumor1) je močno izražen v različnih malignomih in različnih solidnih tumorjih. Zato je bil WT1 uporabljen kot ena od tarč imunoterapije raka [17]. Zoledronat je zdravilo iz razreda bisfosfonatov, ki se pogosto uporablja za zdravljenje osteoporoze in skeletnih metastaz. Poleg tega zoledronat zavira encim farnezil difosfat sintazo, ki igra vlogo pri mevalonatni poti in kasnejši prenilaciji majhnih proteinov GTPase, kot je Ras [18]. Dozoreli DC se nato dokončno oblikuje kot DC cepivo (slika 1A). Na splošno zreli DC izločajo različne citokine, da inducirajo aktivacijo imunskih celic [19] in se vežejo neposredno na celice T za predstavitev antigena [20]. Celice T so reagirale z DC in postale celice T pomočnice (CD4+), ki pomagajo imunskemu odzivu, ali citotoksične celice T (CD8+), da neposredno sprožijo učinke proti raku [21] (slika 1B). Sestava DC cepiva je bila potrjena s pretočno citometrijo, delovanje cepiva pa je bilo analizirano s testom izločanja citokinov, spremembo celic T in testom citotoksičnih T limfocitov (CTL).

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

2. Rezultati

2.1. Profili pretočne citometrije, ki ponazarjajo DC cepivo z visoko ekspresijo CD141+

Za potrditev identitete DC so bili analizirani različni markerji, vključno s CD141 (najpogosteje uporabljen marker cDC1), CD1c (marker cDC2) in CD303a (marker pDC). Poleg tega so bili analizirani tudi HLA-DR, CD80 in CD86, ki so označevalci aktivacije. V nasprotju s 70 % cDC2, najdenega v človeški DC krvi, je proizvedeni DC večinoma sestavljal cDC1 (CD141+ celice), dvojna pozitivna pojavnost CD141+CD1c+ v aktiviranem DC je bila tudi potrjeno [22,23]. Poleg tega so rezultati pokazali znatno visoko stopnjo aktivnosti za DC (slika 2A, B). Spremembe morfologije celic so spremljali tudi s popolno krvno sliko (CBC) za različne časovne točke v proizvodnji DC. Medtem ko večina celic proliferira kot monociti v fazi proliferacije (tabela 1), je faza diferenciacije povzročila postopno zmanjšanje monocitov do stopnje izginotja proti koncu proizvodnega procesa.

Slika 2. Identifikacija podmnožic CDW. Fenotipske značilnosti DC. Med procesom diferenciacije smo DC pulzirali z WT1 proteinom in 3 ure obdelovali z 1 µM zoledronatom. Podatki kažejo izražanje stimulatornega markerja in podtipa DC, ki predstavlja človeški DC (n=5) (A). Rezultati so prikazani kot pikčasti diagrami (B).

Tabela 1. Med procesom proliferacije in diferenciacije iz celic CD34+ v DC so bile fenotipske spremembe analizirane s CBC.

2.2. Raven IL-12 in IFN-citokinov v plazmi, določena z ELISA

Od številnih citokinov, ki jih izloča DC, sta najbolj reprezentativna IL-12 in IFN-. IL-12 uravnava vnetje s povezovanjem prirojenih in adaptivnih imunskih odzivov. Večina učinkov, ki jih povzroči IL-12-, je posredovana z izločanjem IFN- in izkazalo se je, da so kritični za indukcijo celic Th1. IFN- igra ključno vlogo pri aktivaciji celične imunosti in posledično stimulaciji protitumorskega imunskega odziva [24–26]. Da bi preverili učinkovitost CDW, so ravni izločanja IL-12 in IFN analizirali prek interakcije s celicami T. Medtem ko so samo celice T in celice T, zdravljene z neimpulziranimi pogoji DC, povzročile ravni izločanja, ki so bile med seboj podobne, ko so skupine primerjali s skupino celic T + CDW, je indukcija CDW na celicah T povzročila dvakratno raven IL -12(Slika 3A) in znatno zvišala raven IFN- (Slika 3B).

Slika 3. Primerjava indukcije CDW na celicah T z analizo citokinov. Izločanje IL-12 (A) in IFN- (B) je bilo izmerjeno samo v T-celici (aktiviran IL-2 in Trans ACT), T-celici + nepulzirani DC in T-celici + CDW kokulturi supernatant z uporabo testa ELISA (n=3). ELISA je bila izvedena z uporabo supernatanta v času zaključka. Analiza je bila izvedena s pomočjo SigmaPlot. *** p < 0.001.

2.3. Učinek zoledronata na diferenciacijo in zorenje cDC1 v CDW

V prejšnji študiji je bil Rg3 [27], ginsenosid, ki ga najdemo v Panax ginsengu, uporabljen za induciranje zorenja DC; vendar je bil končni izdelek sestavljen iz plasti nečistoč, kar je povzročalo težave pri nadzoru kakovosti. Zoledronat je bil uporabljen kot nadomestek za Rg3 za premagovanje te težave in analiziran je bil njegov učinek na indukcijo zorenja DC. Najpomembnejša razlika med učinki obeh snovi je sposobnost zoledronata, da povzroči izjemno visoko izraženost površinskega označevalca cDC1 (CD141+ celice) (slika 4A). Ker je torej znano, da je cDC1 najbolj superioren podtip DC v predstavitvi antigena, je bil zoledronat izbran za indukcijo zorenja DC [18]. Ocenjen je bil tudi optimalen čas zdravljenja z zoledronatom pri indukciji zorenja DC. Čeprav je 24-urno zdravljenje dalo zadosten delež celic CD141+, je bil delež celic CD141+ v rezultatu 3-urnega zdravljenja večji za približno 20 %, CD86 (so- stimulacijski marker) delež v 3-urnem zdravljenju je bil prav tako večji za 30 %. Poleg tega se je ob upoštevanju mehanizma delovanja zoledronata izkazalo, da je krajši čas zdravljenja 3 ure v primerjavi s 24 urami bolj učinkovit pri ustvarjanju višje kakovosti DC (tabela 2).

Slika 4. Učinek zoledronata na diferenciacijo in zorenje cDC1 v proizvodnji cepiva DC. Učinki zoledronata v cepivu DC. V procesu proizvodnje cepiva DC 3-urno zdravljenje z zoledronatom povzroči diferenciacijo in zorenje DC v cDC1 in povzroči višjo raven markerja CD141. Markerje fenotipa smo analizirali s pretočno citometrijo za primerjavo Rg3 (n=4) in zoledronata (n=5), ki sta bila uporabljena za indukcijo zorenja DC. *** p < 0.001.

Tabela 2. Učinek časa zdravljenja z zoledronatom (3 h in 24 h) na površinske markerje.

2.4. Odzivi T celic, specifični za antigen WT1, povzročeni s cepljenjem CDW

Slika 5. CDW poveča CD8+ celice T za spodbujanje citotoksičnosti proti rakavim celicam. Učinek CDW na odziv celic T, ocenjen s CTL. IL-2 in Trans-Act sta stimulatorja celic T in sta bila uporabljena za stimulacijo celic T. Aktivirane celice T so bile gojene skupaj z DC za prvo indukcijo, ki je trajala sedem dni, in drugo indukcijo, ki je trajala 10 dni. Spremembe podtipa celic T smo analizirali s pretočno citometrijo (A). Celice T, ki so bile gojene 1{16}}–14 dni, so bile gojene skupaj z rakavimi celicami, ki izražajo WT1, v skladu z ustreznimi razmerji v 96-plošči z vdolbinicami. Po-72 h je bila stopnja preživetja rakavih celic analizirana z uporabo CCK8 (B–D). Celice T, inducirane s skupino CDW (B). Samo skupina T celic (aktiviran IL-2 in Trans ACT) (C). Celice T, inducirane z neimpulzno skupino DC (D). * p < 0,05, *** p < 0,001.

2.5. Potrditev varnosti cepiva CellgramDC

V obeh skupinah, ki so prejemale zdravilo (3,4 × 104 celic/žival ali 1,7 × 105 celic/žival), niso opazili nobenih nepravilnosti glede smrti ali splošnih simptomov zaradi dane snovi.

Med obdobjem opazovanja niso opazili nobenih toksikološko pomembnih sprememb v skupinah, ki so prejemale zdravilo (3,4 × 104 celic/žival ali 1,7 × 105 celic/žival), kot posledica dane snovi. Opazovanja so vključevala telesno težo (slika 6A), analizo urina (slika 6B), vnos krme, oftalmološki pregled, hematološki pregled, biokemični pregled krvi, težo organa, obdukcijo in test lokalne tolerance (Dodatek 1, tabele S1–S9). Različni testi so bili potrjeni s primerjavo DC, pridobljenega iz stebla (CellgramDC) in DC, pridobljenega iz monocitov (mo-DC). Testirali so tudi preživetje in velikost tumorja miši. Velikost tumorja v skupini stem-DC se je zmanjšala za več kot 50 % v primerjavi s skupino mo-DC, povečala pa se je tudi stopnja preživetja, kar potrjuje močan učinek proti raku (Dodatek 2).

Slika 6. Študija toksičnosti podkožnega odmerka CellgramDC pri miših C57BL/6. Za testiranje varnosti in toksičnega odziva CellgramDC so mišjim samicam in samcem seva C57BL/6 subkutano injicirali CellgramDC skupno šest tednov (ena injekcija na teden). Varnost zdravila Cell gramDC je bila preizkušena s subkutanim injiciranjem mišjim samicam in samcem skupno šest tednov (ena injekcija na teden). Skupine za dajanje so sestavljale dve skupini: 10 miši, ki so jim injicirali 3,4 × 104 celic/žival, in 15 miši, ki so jim injicirali 1,7 × 105 celic/žival. Negativno kontrolno skupino je sestavljalo 15 miši, ki so ji šest tednov intravensko injicirali raztopino, sestavljeno iz ekscipienta, plazemske raztopine-A/humanega serumskega albumina (HSA) 90 % + DMSO 10 % in fiziološke raztopine (ena injekcija na teden). Da bi testirali reverzibilni toksični odziv, je pet miši iz vsake primerjalne skupine, negativne kontrolne skupine in 1,7 × 105 celic/živalske skupine dobilo dva tedna obdobja okrevanja. Med obdobjem okrevanja so opazovali kontrolo teže (A), analizo urina (B), splošne simptome, merjenje vnosa krme in oftalmološki pregled. Po obdobju opazovanja so bile opravljene hematološke preiskave, biokemične preiskave krvi in ​​meritve teže organov ter vizualne in histopatološke preiskave ob nekropsiji.

Potrdili smo stabilnost in učinkovitost CellgramDC. CDW, ki je pulziran z WT1 in zdravljen z zoledronatom, bo prav tako testiran glede toksičnosti in učinkovitosti, pri čemer se pričakujejo izboljšani rezultati.

3. Razprava

V cepivu CDW, ki je bilo proizvedeno, je bil cDC1 najvišji delež in je pokazal visoko stopnjo aktivnosti. cDC1 so celice z najboljšo sposobnostjo predstavitve antigena in so odgovorne za glavno funkcijo DC. Glede na to, kako cDC1 predstavlja redko podmnožico DC [~0.03% PBMC] [28], je prevlada populacije CD141+ v CDW očitna prednost pri povečanju učinkovitosti cepivo. Poleg tega je cDC1 v CDW izločal citokine (IL-12 in IFN-) na visoki ravni in je bil sposoben inducirati diferenciacijo naivnih T celic v aktivne CD8+ T celice. V naši prejšnji študiji je bil Rg3 uporabljen kot faktor zorenja, toda glede na težave pri pridobivanju dobave in nadzoru kakovosti končnega izdelka je bil zoledronat uporabljen kot nadomestek za premagovanje teh izzivov. DC, induciran z zoledronatom, so proučevali, da bi analizirali njegovo vlogo kot induktorja aktivacije celic V 9 δ T [29]. Zoledronat je razred bisfosfonatov in bisfosfonati inducirajo aktivnost δ T celic, da hitro in obilno proizvajajo proinflamatorne citokine [30], ob upoštevanju tega smo zasnovali naš poskus za preizkušanje učinkov kratkotrajnega zdravljenja. V naši študiji je zoledronat (v primerjavi z Rg3) povzročil aktivacijo CD8+ T celic v CDW in tudi povečal raven cDC1. Prvo klinično preskušanje je bilo izvedeno za DC, ki ga povzroča Rg3 (NCT 046158-45) iz naše prejšnje študije, vendar rezultati niso bili objavljeni. Vendar pričakujemo izboljšane rezultate v prihodnjih kliničnih preskušanjih z uporabo DC, ki ga povzroča zoledronat glede na trenutne ugotovitve.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

V zadnjem času je bilo opravljenih veliko študij o imunoterapiji proti raku, najbolj raziskani terapiji pa sta CAR-T [31,32] in CAR-NK [33,34]. Te terapije so potrdile svojo učinkovitost in so zelo pričakovane za zdravljenje raka. Vendar je CAR-T omejen na zdravljenje krvnega raka, ki obsega zelo majhen delež vseh vrst raka [35]. Poleg tega lahko bolniki trpijo zaradi neželenih učinkov zdravljenja, kot je sindrom sproščanja citokinov (CRS) [36]. Da bi premagali te pomanjkljivosti, se raziskuje imunsko zdravljenje z uporabo NK celic. Celice NK so zelo močni limfociti in ciljajo na raka prek številnih široko izraženih aktivacijskih ligandov. Posledično lahko NK celice odpravijo omejitve avtologne terapije s celicami CAR T. Vendar pa obstaja več možnih pomanjkljivosti pri uporabi celic NK, kot so težave pri celični kulturi, takojšnja najvišja aktivnost celične kinetike in krajša intrinzična dolgoživost ter omejen spominski fenotip v življenjski dobi in odzivu [34,37]. ,38]. Druge raziskave vključujejo kombinirane terapije z uporabo DC ali T celic in zaviralcev imunskih kontrolnih točk, kot je anti-PD1 (programirani protein celične smrti1) [39] ali anti-PD-L1 (programiran smrtni ligand1) [40]. Sočasno dajanje teh zdravil omogoča ciljanje na imunosupresivno tumorsko mikrookolje, nadaljnje raziskave pa potekajo za povečanje učinkovitosti teh terapij.

Prednosti cistanche tubulosa- okrepiti imunski sistem

Raziskave za razvoj DC cepiva za imunoterapijo se nenehno povečujejo in na tem področju je dosežen velik napredek. DC ima osrednjo in kritično vlogo v naprednem imunskem sistemu in cepivo DC lahko nudi prednost v primerjavi z drugimi načini imunoterapije raka. Ker DC neposredno ne ubije rakavih celic, normalne celice niso prizadete, kar odpravlja škodljive stranske učinke. Poleg tega lahko cepivo DC s pulziranjem DC z WT1, antigenom, ki se običajno izraža v številnih solidnih tumorjih [17], cilja na modele solidnih tumorjev. Preden smo se odločili za proteinski antigen WT1, smo eksperimentirali z različnimi vrstami antigenov. Z uporabo izdelkov z zajamčeno kakovostjo, kot tudi različnih antigenov, kot so peptid, captivator ali pop mix, je bil antigen z največjim učinkom uporabljen kot protein. Posledično smo uporabili protein WT1 za pulziranje antigena. Najbolj razširjen pristop pri terapiji z enosmernim tokom uporablja mo-DC impulz z WT1 v povezavi s kemoterapijo [12]. Varnost in imunogenost mo-DC je bila potrjena s kliničnimi preskušanji [13]. Medtem ko druge raziskave cepiva DC razvijajo svoja cepiva z uporabo DC, pridobljenega iz krvi, pridobljenega iz monocitov, smo predvidevali, da bo imel DC, pridobljen iz matičnih celic, povečan potencial. Poleg tega je znano, da ima cDC večjo moč kot mo-DC, kar nas žene k tej raziskavi. Zato je CDW morda boljša alternativa mo-DC, saj je njegova primarna komponenta cDC1, podtip DC z najučinkovitejšo zmožnostjo navzkrižne predstavitve. Čeprav je bila citotoksična aktivnost podobna v skupini celic T + DC brez pulza in skupini CDW, domnevamo, da je to zato, ker je DC brez pulza tudi vrsta celice cDC1. Ne glede na to lahko CDW učinkovito izzove močan protitumorski imunski odziv s povečanjem populacije cDC1. S predklinično študijo smo preizkušali toksičnost ponovljenih odmerkov cepiva DC. Proces razvoja in proizvodnje CDW je bil preverjen in upamo, da bomo izvedli nadaljnje študije za testiranje izboljšanih učinkov CDW. Medtem ko je bila učinkovitost potrjena in vitro, je bila izvedena študija toksičnosti odmerka za validacijo učinkovitosti in vivo. Ko bodo objavljeni rezultati kliničnih preskušanj z uporabo CDW, nameravamo naše raziskave usmeriti v smer, ki bo izboljšala trenutne raziskave.

Reference

1. Padma, VV Pregled ciljne terapije raka. BioMedicine 2015, 5, 19. [CrossRef] [PubMed]

2. Schirrmacher, V. Cepiva proti raku in onkolitični virusi imajo bistveno nižje stranske učinke pri bolnikih z rakom kot druge sistemske terapije: primerjalna analiza. Biomedicines 2020, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]

3. Smith, CC; Selitsky, SR; Čaj, S.; Armistead, PM; Vincent, BG; Serody, JS Alternativni antigeni, specifični za tumor. Nat. Rev. Rak 2019, 19, 465–478. [CrossRef] [PubMed]

4. Lu, H.; Zhao, X.; Li, Z.; Hu, Y.; Wang, H. Od celic CAR-T do celic CAR-NK: razvijajoča se metoda imunoterapije za hematološke malignome. Spredaj. Oncol. 2021, 11, 720501. [CrossRef]

5. Chu, J.; Gao, F.; Yan, M.; Zhao, S.; Jan, Z.; Ši, B.; Liu, Y. Naravne celice ubijalke: obetavna imunoterapija za raka. J. Transl. Med. 2022, 20, 240. [CrossRef] [PubMed]

6. Sabado, RL; Balan, S.; Bhardwaj, N. Imunoterapija na osnovi dendritičnih celic. Cell Res. 2017, 27, 74–95. [CrossRef] [PubMed]

7. Patente, TA; Pinho, poslanec; Oliveira, AA; Evangelista, GCM; Bergami-Santos, PC; Barbuto, JAM Človeške dendritične celice: njihova heterogenost in potencial klinične uporabe pri imunoterapiji raka. Spredaj. Immunol. 2019, 9, 3176. [CrossRef]

8. Collin, M.; Bigley, V. Podskupine človeških dendritičnih celic: posodobitev. Imunologija 2018, 154, 3–20. [CrossRef]

9. Fitzgerald-Bocarsly, P.; Dai, J.; Singh, S. Plazmacitoidne dendritične celice in IFN tipa I: 50 let konvergentne zgodovine. Cytokine Growth Factor Rev. 2008, 19, 3–19. [CrossRef]

10. Segura, E.; Touzot, M.; Bohineust, A.; Cappuccio, A.; Chiocchia, G.; Hosmalin, A.; Dalod, M.; Soumelis, V.; Amigorena, S. Človeške vnetne dendritične celice inducirajo diferenciacijo celic Th17. Imuniteta 2013, 38, 336–348. [CrossRef]

11. Geskin, LJ; Damiano, JJ; Patrone, CC; Butterfield, L.; Kirkwood, JM; Falo, LD Tri metode nalaganja antigenov v cepivih z dendritičnimi celicami za metastatski melanom. Melanoma Res. 2018, 28, 211. [CrossRef] [PubMed]

12. Guo, Z.; Yuan, Y.; Chen, C.; Lin, J.; Ma, Q.; Liu, G.; Gao, Y.; Huang, Y.; Chen, L.; Chen, L.-Z.; et al. Trajen popoln odziv na cepivo z dendritičnimi celicami, obremenjeno z neoantigenom, po zdravljenju z anti-PD-1 pri metastatskem raku želodca. Npj Precis. Oncol. 2022, 6, 34. [CrossRef] [PubMed]

13. Bol, KF; Schreibelt, G.; Rabold, K.; Wculek, SK; Schwarze, JK; Dzionek, A.; Teijeira, A.; Kandalaft, LE; Romero, P.; Coukos, G.; et al. Klinična uporaba imunoterapije raka, ki temelji na naravno krožečih dendritičnih celicah. J. Immunother. Rak 2019, 7, 109. [CrossRef] [PubMed]

14. Koya, T.; Datum, I.; Kawaguchi, H.; Watanabe, A.; Sakamoto, T.; Togi, M.; Kato, JT; Yoshida, K.; Kojima, S.; Yanagisawa, R.; et al. Dendritične celice, predhodno impulzirane z Wilmsovim tumorjem 1 v optimizirani kulturi za cepljenje proti raku. Pharmaceutics 2020, 12, 305. [CrossRef] [PubMed]

15. Zhou, Y.; Slone, N.; Chrisikos, TT; Kyrysyuk, O.; Babcock, RL; Medik, YB; Li, HS; Kleinerman, ES; Watowich, SS Učinkovitost cepiva proti primarnemu in metastatskemu raku z in vitro ustvarjenimi CD103+ običajnimi dendritičnimi celicami. J. Immunother. Rak 2020, 8, e000474. [CrossRef]

16. Cueto, F.; Sancho, D. Os Flt3L/Flt3 v biologiji dendritičnih celic in imunoterapiji raka. Raki 2021, 13, 1525. [CrossRef]

17. Yanagisawa, R.; Koizumi, T.; Koja, T.; Sano, K.; Koido, S.; Nagai, K.; Kobayashi, M.; Okamoto, M.; Sugiyama, H.; Shimodaira, S. WT1-impulzno dendritično celično cepivo v kombinaciji s kemoterapijo za reseciran rak trebušne slinavke v študiji I. faze. Proti raku. Res. 2018, 38, 2217–2225. 18. Orsini, G.; Failli, A.; Legitimo, A.; Adinolfi, B.; Romanini, A.; Consolini, R. Zoledronska kislina modulira zorenje dendritičnih celic, pridobljenih iz človeških monocitov. Exp. Biol. Med. 2011, 236, 1420–1426. [CrossRef] [PubMed]

19. Schmidt, SV; Nino-Castro, AC; Schultze, JL Regulativne dendritične celice: Obstaja več kot le imunska aktivacija. Spredaj. Immunol. 2012, 3, 274. [CrossRef]

20. Tai, Y.; Wang, Q.; Korner, H.; Zhang, L.; Wei, W. Molekularni mehanizmi aktivacije T celic z dendritičnimi celicami pri avtoimunskih boleznih. Spredaj. Pharmacol. 2018, 9, 642. [CrossRef]

21. Alfei, F.; Ho, P.-C.; Lo, W.-L. Odločanje pri tumorjih ureja protitumorsko imunost celic T. Oncogene 2021, 40, 5253–5261. [CrossRef] [PubMed]

22. Granot, T.; Senda, T.; Mizar, DJ; Matsuoka, N.; Weiner, J.; Gordon, CL; Miron, M.; Kumar, BV; Griesemer, A.; Ho, S.-H.; et al. Dendritične celice kažejo podmnožico in tkivno specifično dinamiko zorenja v človeškem življenju. Imuniteta 2017, 46, 504–515. [CrossRef] [PubMed]

23. Breton, G.; Lee, J.; Zhou, YJ; Schreiber, JJ; Keler, T.; Puhr, S.; Anandasabapathy, N.; Schlesinger, S.; Caskey, M.; Liu, K.; et al. Krožeči prekurzorji človeških dendritičnih celic CD1c+ in CD141+. J. Exp. Med. 2015, 212, 401–413. [CrossRef] [PubMed]

24. Tugues, S.; Burkhard, SH; Oh, jaz; Vrohlings, M.; Nussbaum, K.; vom Berg, J.; Kulig, P.; Becher, B. Novi vpogled v supresijo tumorja, posredovano z IL-12-. Celična smrt se razlikuje. 2015, 22, 237–246. [CrossRef]

25. Ashour, D.; Arampatzi, P.; Pavlovič, V.; Förstner, KU; Kaisho, T.; Beilhack, A.; Erhard, F.; Lutz, MB IL-12 iz endogenega cDC1 in ne DC iz cepiva, je potreben za indukcijo Th1. JCI Insight. 2020, 5, e135143. [CrossRef]

26. Jorgovanovič, D.; Pesem, M.; Wang, L.; Zhang, Y. Vloga IFN- pri napredovanju in regresiji tumorja: pregled. Biomark. Res. 2020, 8, 49. [CrossRef]

27. Sin, K.-j.; Choi, KR; Lee, SJ; Lee, H. Imunogena celična smrt, ki jo povzroča ginsenoside Rg3: pomen pri protitumorski imunoterapiji na osnovi dendritičnih celic. Imunska mreža 2016, 16, 75–84. [CrossRef]

28. Jongbloed, SL; Kassianos, AJ; McDonald, KJ; Clark, GJ; Ju, X.; Angel, CE; Chen, C.-JJ; Dunbar, PR; Wadley, RB; Jeet, V.; et al. Človeške CD141+ (BDCA-3)+ dendritične celice (DC) predstavljajo edinstveno mieloidno podskupino DC, ki navzkrižno predstavlja antigene nekrotičnih celic. J. Exp. Med. 2010, 207, 1247–1260. [CrossRef]

29. Noguchi, A.; Kaneko, T.; Kamigaki, T.; Fujimoto, K.; Ozawa, M.; Saito, M.; Ariyoshi, N.; Goto, S. Imunoterapija na osnovi V 9 δ T celic, aktivirana z zoledronatom, je izvedljiva in obnavlja okvaro δ T celic pri bolnikih s solidnimi tumorji. Citoterapija 2011, 13, 92–97. [CrossRef]

30. Hewitt, RE; Lissina, A.; Green, AE; Slay, ES; Price, DA; Sewell, AK Odziv akutne faze bisfosfonatov: Hitro in obilno proizvodnjo proinflamatornih citokinov s celicami gd T periferne krvi kot odziv na aminobisfosfonate zavirajo statini. Clin. Exp. Immunol. 2005, 139, 101–111. [CrossRef]

31. junij, CH; O'Connor, RS; Kawalekar, OU; Ghassemi, S.; Milone, MC CAR T-celična imunoterapija za človeški rak. Znanost 2018, 359, 1361–1365. [CrossRef] [PubMed]

32. Sterner, RC; Sterner, RM CAR-T celična terapija: Trenutne omejitve in možne strategije. Krvni rak J. 2021, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

33. Xie, G.; Dong, H.; Liang, Y.; Ham, JD; Rizwan, R.; Chen, J. CAR-NK celice: obetavna celična imunoterapija za raka. EBioMedicine 2020, 59, 102975. [CrossRef] [PubMed]

34. Zhang, L.; Meng, Y.; Feng, X.; Han, Z. CAR-NK celice za imunoterapijo raka: od klopi do postelje. Biomark. Res. 2022, 10, 12. [CrossRef] [PubMed]

35. Marofi, F.; Motavalli, R.; Safonov, VA; Thangavelu, L.; Yumashev, AV; Aleksander, M.; Šomali, N.; Chartrand, MS; Pathak, Y.; Jarahian, M.; et al. Celice CAR T v solidnih tumorjih: izzivi in ​​priložnosti. Matične celice Res. Ther. 2021, 12, 81. [CrossRef]

36. Santomasso, B.; Bachier, C.; Westin, J.; Rezvani, K.; Shpall, EJ Druga stran terapije s T-celicami CAR: sindrom sproščanja citokinov, nevrološka toksičnost in finančno breme. Am. Soc. Clin. Oncol. Izobraževanje Knjiga 2019, 39, 433–444. [CrossRef]

37. Liu, S.; Galat, V.; Galat, Y.; Lee, YKA; Wainwright, D.; Wu, J. Imunoterapija raka na osnovi celic NK: od osnovne biologije do kliničnega razvoja. J. Hematol. Oncol. 2021, 14, 7. [CrossRef]

38. Strelcova, M.; Ustiuzhanina, M.; Barsov, E.; Kust, S.; Velichinskii, R.; Kovalenko, E. Telomerazna reverzna transkriptaza poveča proliferacijo in življenjsko dobo človeških NK celic brez ovekovečenja. Biomedicines 2021, 9, 662. [CrossRef]

39. Garris, CS; Arlauckas, SP; Kohler, RH; Trefny, poslanec; Garren, S.; Piot, C.; Engblom, C.; Pfirschke, C.; Siwicki, M.; Gungabeesoon, J.; et al. Uspešna imunoterapija proti raku proti PD-1 zahteva preslušavanje T-celice-dendritičnih celic, ki vključuje citokine IFN- in IL-12. Imuniteta 2018, 49, 1148–1161.e7. [CrossRef]

40. Thongchot, S.; Jirapongwattana, N.; Luangwattananun, P.; Chiraphapphaiboon, W.; Chuangchot, N.; Sa-Nguanraksa, D.; O Charoenrat, P.; Thuwajit, P.; Yenchitsomanus, P.-T.; Thuwajit, C. Adoptivni prenos anti-nukleolinskih T celic v kombinaciji z inhibicijo PD-L1 proti trojno negativnemu raku dojke. Mol. Rak Ther. 2022, 21, 727–739. [CrossRef]