ZBP1-posredovana nekroptoza: mehanizmi in terapevtske posledice

Povzetek:Celična smrt je temeljni patofiziološki proces pri človeških boleznih. Odkritje nekroptoze, oblike regulirane nekroze, ki jo povzroči aktivacija receptorjev smrti in tvorba nekrosoma, predstavlja velik preboj na področju celične smrti v zadnjem desetletju. Protein, ki veže Z-DNA (ZBP1), je protein, ki inducira interferon (IFN), sprva poročan kot senzor z dvojno verigo DNA (dsDNA), ki inducira prirojeni vnetni odziv. Nedavno je bil ZBP1 identificiran kot pomemben senzor nekroptoze med okužbo z virusom. Prek dveh domen povezuje virusno nukleinsko kislino in protein kinazo 3 (RIPK3), ki interagira z receptorjem, in inducira nastanek nekrosoma. Nedavne študije so tudi poročale, da ZBP1 inducira nekroptozo pri nevirusnih okužbah in posreduje nekrotično transdukcijo signala z edinstvenim mehanizmom. Ta pregled poudarja odkritje ZBP1 in njegove nove ugotovitve pri nekroptozi ter zagotavlja vpogled v njegovo ključno vlogo pri preslušavanju med različnimi vrstami celične smrti, kar lahko predstavlja novo terapevtsko možnost.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Ključne besede: ZBP1; PAnoptoza; piroptoza; apoptoza; nekroptoza

1. Uvod

Celična smrt je temeljni patofiziološki proces pri različnih boleznih. Glede na vrsto procesa odmiranja lahko celično smrt razdelimo v dve veliki skupini: programirano celično smrt (PCD), natančen in genetsko nadzorovan proces celične smrti, in ne-PCD, imenovano tudi nekroza. V zadnjih desetletjih je bilo ugotovljeno, da ima PCD pomembno vlogo pri razvoju človeških bolezni in imunskem odzivu [1]. Apoptoza je prva identificirana pot programirane celične smrti [2,3]. Do te celične smrti pride predvsem v procesu razvoja in staranja, medtem ko se lahko pojavi pod različnimi patološkimi dražljaji v imunski obrambi [4]. Ko pride do apoptoze, kaže krčenje celic, kondenzacijo kromatina, tvorbo apoptosoma in fagocitozo [5]. Šteje se, da je izvajanje te poti povezano z družino proteinov Bcl-2 in družino proteaze cisteinil asparaginske kisline (Caspase) [6,7].

Nekroza se v nasprotju z apoptozo nanaša na pasivno smrt, ko so celice poškodovane, za katero je značilno otekanje citoplazme, ruptura membrane in sproščanje znotrajcelične vsebine [8]. Nekroptoza je oblika regulirane nekroze, ki jo nadzirajo proteinske kinaze, ki interagirajo z receptorji (RIP) (RIPK) [9]. Vendar pa je ugotovljeno, da lahko pot faktorja tumorske nekroze (TNF), ki inducira apoptozo, pod določenimi pogoji posreduje tudi pri pojavu nekroptoze [10]. Poleg tega se lahko skupaj z nekroptozo pojavijo tudi druge poti PCD [11].

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Piroptoza je nova vrsta PCD, odkrita v zadnjih letih, ki je vrsta tipične vnetne celične smrti. Večinoma se pojavi pri nalezljivih boleznih [12]. Morfološko tvorba membranskih por, zlom plazemske membrane in sproščanje celične vsebine povzročijo močan vnetni odziv pri piroptozi [13]. Inflammasomi igrajo pomembno vlogo v procesu piroptoze, ki aktivira člane družine Caspase za spodbujanje aktivacije pro-vnetnih citokinov IL in plinskega fermin proteina. V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da prihaja do preslušavanja med različnimi potmi PCD, odkritje ključnih dejavnikov, ki lahko na široko uravnavajo te procese, pa je žarišče raziskav. ZBP1, in sicer Z-DNA vezavni protein 1, se je prvotno imenoval DLM-1, kar je ime gena, ki ga je prvotno identificiral. To je vrsta proteina, povezanega s tumorjem, ki ga močno inducirajo LFN ali lipopolisaharidi (LPS), in študija je pokazala, da ima ZBP1 vlogo pri odzivu gostitelja pri neoplaziji [14]. Poznejše študije so poročale, da N-terminal DLM-1 vsebuje isto vezavno domeno Z-DNA (ZBD) kot encim adenozin deaminaza za urejanje RNA, ki deluje na RNA1 (ADAR1), kar kaže, da DLM-1 lahko deluje kot intracelularni DNA senzor [15]. Ekspresijo ZBP1 močno inducirajo drugi IFN-ji in selektivno povečajo ekspresijo IFN-ja tipa I, posredovanega z DNA, in drugih prirojenih genov, povezanih z imunostjo [16]. V skladu s tem je bil označen kot od DNK odvisen aktivator IFN regulatornih faktorjev (DAI), kar kaže na to, da ima ZBP1 pomembno vlogo pri DNK posredovani aktivaciji prirojenega imunskega odziva. Povezuje s patogeni povezane molekularne vzorce (PAMP) in molekularne vzorce, povezane s poškodbami (DAMP) z intracelularno pro-vnetno signalno transdukcijo [17]. Kar zadeva nekroptozo, so se zgodnje študije osredotočale na virusno okužbo, ki je pokazala, da je ZBP1 kot receptor virusne RNA (vRNA) sprožil poti celične smrti predvsem prek nekroptoze in vnetnega odziva [18]. Poleg tega so bile pomembne funkcije ZBP1 potrjene tudi pri človeških boleznih, vključno z okužbo s SARS-CoV-2 [19], rakom [20] in vnetjem kože [21].

2. ZBP1, prirojeni senzor

2.1. Zgradba ZBP1

ZBP1 vsebuje dva N-terminalna ZBD (Z 1 in Z 2), vsaj dve RIP homotipski domeni motiva interakcije (RHIM1 in RHIM2) in eno C-terminalno signalno domeno (SD) (slika 1) [22]. Domena Z 2 ima ključno vlogo pri zaznavanju Z-DNA in Z-RNA. Ustrezne študije so pokazale, da specifične mutacije v tej regiji učinkovito blokirajo prepoznavanje ZBP1 z vRNA ali endogenim Z-NA, s čimer zavirajo kasnejšo celično smrt in vnetje [23]. Ta domena je tudi tarča številnih zaviralcev ZBP1, vključno z proteinom E3 virusa vakcinije (VACV) in ADAR1 [24, 25]. Domena RHIM posreduje celično smrt. ZBP1 se združuje s sprejemno interakcijsko protein kinazo 3 (RIPK3) prek domene RHIM [26]. ZBP1 spodbuja avtofosforilacijo RIPK3 in inducira fosforilacijo domene podobne mešani linearni kinazi (MLKL), izvajalca nekroptoze navzdol, da inducira nekroptozo. V prisotnosti RIPK1, proteina z isto domeno RHIM, je vezava ZBP1 na RIPK3 inhibirana s konkurenco RIPK1 [27]. Protein M45 mišjega citomegalovirusa (MCMV), ki je sočasno prečiščen protein v virusu in imunskem obrambnem sistemu gostitelja, nosi tudi N-terminalno domeno RHIM. Zavira nekroptozo s simulacijo interakcije med RIPK1 in RIPK3, da se tvori heterogena amiloidna struktura [28]. Domena SD ZBP1 rekrutira TANK-vezavno kinazo-1 (TBK1) in regulatorni faktor 3 IFN (IRF3), da aktivira sintezo IFN tipa I in druge vnetne reakcije [29]. Vendar pa os ZBP1- IRF3 posreduje tudi pri proliferaciji mielomskih celic [30].

Kot senzor Z-NA se ZBP1 za identifikacijo ligandov v glavnem opira na svojo domeno Z. V srednjem delu ZBP1 sta vsaj dve domeni RHIM, ki se lahko vežeta z drugimi proteini, ki vsebujejo RHIM (kot so RIPK1, RIPK3 in TRIF), in posredujeta prenos signala navzdol. Ti dve posebni domeni lahko postaneta tudi tarči za inhibicijo ZBP1. Na primer, protein M45 MCMV lahko s svojo domeno RHIM zavira celično smrt, posredovano z ZBP1-. Medtem ko je ADAR1-P150 zaviralec ZBP1 z domeno Z, ki ovira aktivacijo ZBP1, ima edinstveno dodatno domeno Z v primerjavi z neveljavnim podtipom ADAR1-P110. Z 1, Z 2, Z- in Z- so vezavne domene Z-DNA. SD: Signalna domena; KD: domena kinaze; ID: Vmesna domena; DD: domena smrti; TIR: Toll/interleukin-1 receptorska domena; RNR-LIKE: Ribonukleotidni reduktazi podobna domena.

Slika 1. Strukturni diagram ZBP1 in njegovih medsebojno delujočih proteinov.

2.2. ZBP1 veže virusni Z-NA za posredovanje vnetnega odziva in obrambnega odziva gostitelja

Molekula, ki je najbolj pomembna za ZBP1, je nedvomno IFN. Ekspresijo ZBP1 inducira IFN in inducira tudi odzive IFN [31]. Ta povezava z IFN nakazuje, da ima ZBP1 nepogrešljivo vlogo pri vnetnem odzivu in obrambi gostitelja [32]. Ker ZBP1 vsebuje ZBD, so študije preučevale vrsto Z-DNA, na katero se veže, in induciran imunski odziv [33]. Predhodne študije so poročale, da tako B-DNA kot Z-DNA, pridobljena iz več virov (sintetična DNA ali DNA bakterijskega, virusnega ali sesalskega izvora), inducirata močno izražanje ZBP1 in IRF za posredovanje izražanja IFN in protivirusnega odziva [34]. Prepoznavanje Z-RNA z ZBP1 virusa influence (IAV) je povzročilo nekroptozo [35]. Tu je ZBP1 deloval kot prirojeni senzor IAV, ki je prepoznal Z-RNA v kompleksu virusnega ribonukleoproteina (vRNP), da bi induciral nekroptozo, da bi se uprl okužbi z virusom. ZBP1 je induciral tudi interlevkin-1 (IL-1) v IAV prek družine NOD-podobnih receptorjev (NLR), ki vsebuje pirinsko domeno 3 (NLRP3), in rekrutiral pljučne nevtrofilce, kar je povzročilo vnetje [36]. Nadaljnje študije so dokazale, da so okvarjeni virusni geni (DVG) IAV in drugih ortomiksovirusov proizvedli Z-DNK, ki jo je zaznal ZBP1, in inducirali celično smrt in vnetne odzive [37]. Poleg tega ZBP1 zazna endogeni Z-NA pri miših, da povzroči celično smrt in vnetje kože, zlasti v primeru mutacij RIPK1 in kaspaze-8 [38]. ZBP1 deluje kot citoplazemski DNA receptor pri številnih vrstah patogenih okužb, vključno z okužbo s Toxoplasma gond ii [39,40], glivicami [41] in Yersinia pseudotuberculosis [42]. Vendar pa je treba še potrditi, ali je Z-NA mogoče proizvesti v teh patogenih in drugih virusih za zaznavanje ZBP1.

2.3. ZBP1 zazna endogeni Z-NA in povzroči celično smrt

Študije so se dolgo časa osredotočale na vlogo ZBP1 pri zaznavanju virusne nukleinske kisline pri z virusom povzročeni celični smrti, vendar je treba še raziskati, ali lahko z ZBP1-posredovano celično smrtjo pri nevirusnih okužbah zazna endogene ligande [ 43]. Jonathan et al. poročali o prepoznavanju endogenih nukleinskih kislin v neinfektivnih celicah z visoko ekspresijo ZBP1 [44]. Nadalje je analiza zamreženja in imunoprecipitacije, izboljšane s fotoaktivacijo ribonukleozidov (PAR-CLIP), pokazala, da se ZBP1 veže na RNA in ne na DNA, te nukleinske kisline pa so lahko v Z-konformaciji. V tej študiji je na ZBP1 vplivala kaspaza-8, da je povzročil celično smrt, ki je lahko posredovana prek RIPK3, kar se je očitno razlikovalo od virusne okužbe.

Leta 2020 je bil dosežen nov napredek [38]. Skupina je ugotovila, da je prepoznavanje ZBP1 endogenega Z-NA sprožilo vnetje in celično smrt pri miših s pomanjkanjem RIPK1-, kar je povzročilo vnetje kože. Poleg tega lahko ZBP1 z zaviranjem prenosa signala FADD-Caspae-8 zaznava tudi endogene ligande, da sproži celično smrt, kar ima za posledico kolitis pri miših [45]. ZBP1 se veže na endogeno dsRNA prek domene Z, ki je najverjetneje posredovana z endogenimi retroelementi (ERE). V ERE imajo B2 in Alu SINE največji potencial za tvorbo dsRNA [46]. Specifično so bili izraženi v povrhnjici in so tvorili dsRNA za induciranje celične smrti in vnetja kože pri miših s pomanjkanjem RIPK1- [21]. ADAR1 nosi domeno Z, ki lahko ureja dsRNA, ki jo proizvaja ERE, kar kaže, da lahko ADAR1 igra pomembno vlogo pri posredovanju prepoznavanja endogene nukleinske kisline z ZBP1. V zadnjih letih so nekatere študije poročale o regulativnem učinku ADAR1 na ZBP1-posredovano celično smrt in vnetje ter opredelile ADAR1 kot negativnega regulatorja ZBP1 [47]. ADAR1 lahko razvrstimo v dva podtipa, P110 in P150. P150 lahko inducira IFN in ima pomembno vlogo pri uravnavanju ZBP1 (slika 2) [48]. V primerjavi s P110 vsebuje P150 dodatne domene Z in jedrske izhodne signale (NES), ki določajo njegovo sposobnost premestitve v citoplazmo in interakcijo z ZBP1. Negativna regulacija ADAR1 na ZBP1 se pojavi z inhibicijo Z-RNA- in ZBP1-odvisne celične smrti s preprečevanjem kopičenja transkriptov mRNA, ki tvorijo Z-RNA [49]. Vendar je neposredno povezan z interakcijami domene ZBP1 Z, ki ovirajo prepoznavanje endogenega Z-NA. Pri miših s pomanjkanjem ADAR1- ZBP1 posreduje od RIPK3-odvisno celično smrt in od MAVS odvisen patogeni odziv IFN tipa I [50]. Poleg tega k bolezni pri pomanjkanju ADAR1 prispeva tudi apoptoza, odvisna od kaspaze-8-, ki jo povzroči konstitutivna kombinacija ZBP1 in RIPK1 [51]. Kaspaza-8 zavira tudi vnetno pot, ki jo posreduje ZBP1-jedrski faktor kapaB (NF-κB). Nadaljnje preiskave so pokazale, da je lahko endogena Alu dsRNA ligand, ki ga ZBP1 prepozna v primeru pomanjkanja ADAR1 [52]. Kljub temu je sorodna študija identificirala in potrdila tudi majhno molekulo, CBL0137, ki je spodbujala uporabo konformacije Z-DNA s sekvenco genoma [51]. Zato CBL0137 ustvari veliko količino endogene Z-DNA in inducira ZBP1-odvisno celično smrt v tumorskih stromalnih fibroblastih med inhibicijo ADAR1.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Tako ADAR1 kot ZBP1 inducira IFN, ADAR1-P150, eden od njegovih podtipov, pa lahko zavre delovanje ZBP1. ADAR1-P150 oslabi sintezo endogene Z-RNA v jedru in zavira prepoznavanje Z-NA ZBP1 tako, da se z njim združi v citoplazmi. Majhno molekulsko zdravilo CBL0137 spodbuja sintezo endogene Z-DNA v jedru in ima pomembno vlogo pri indukciji signalne poti, posredovane z ZBP1-. Ko je ADAR1 okvarjen, ZBP1 povzroča predvsem dve obliki celične smrti: nekroptozo in apoptozo, ki sta odvisni od prepoznavanja domene Z 2. Nekroptozo v glavnem povzroči ZBP1-aktivacija signalne osi RIPK3-MLKL, medtem ko apoptozo povzroči konstitutivna kombinacija ZBP1 in RIPK1, da inducira aktivacijo kaspaze-8. Kaspaza-8 lahko tudi zavre učinke ZBP1 in RIPK3 za zaviranje nekroptoze. Poleg tega ZBP1 spodbuja tudi odzive IFN tipa I z indukcijo mitohondrijske protivirusne signalne poti (MAVS).

Slika 2. ADAR1-P150 zavira ZBP1-posredovano programirano celično smrt in vnetje

3. ZBP1 posreduje pri nekroptozi

V prejšnjih študijah je nekroza veljala za pasivno in neregulirano obliko celične smrti [3,53,54]. Vendar so v zadnjih letih poročali o posebni obliki programirane celične smrti, in sicer o nekroptozi [55–58]. Zanj je značilna nekrotična smrt, uravnavajo pa ga tudi sorodne molekule, vključno z RIPK1/3 [59–62]. To vrsto programirane celične smrti lahko povzroči več dejavnikov, vključno s TNF, IFN, LPS, dsRNA, poškodbo DNA in stresom endoplazmatskega retikuluma [63,64]. Nekroptozo povzroči kombinacija različnih ligandov z receptorji domene smrti družine TNF, receptorji za prepoznavanje vzorcev in virusnimi senzorji preko neodvisne in enotne spodnje poti [65–67]. Nekroptoza, ki jo povzroča TNF, je najbolj raziskana in klasična pot, ki jo posredujejo RIPK1, RIPK3 in MLKL [68–70]. TNF se veže na ustrezen receptor (TNFR1), njegova smrtna domena TRADD pa se veže in aktivira RIPK1. V odsotnosti kaspaze-8 se FADD dodatno rekrutira, da tvori kompleks, ki deluje na RIPK3, da aktivira fosforilacijo in oligomerizacijo [71–74]. Končno nekrozom, sestavljen iz RIPK3, aktivira protein MLKL. MLKL se aktivira s fosforilacijo na različnih mestih pri različnih vrstah [75–77]. Človeški MLKL je fosforiliran na Thr357, Ser358, Ser345 in Ser347, medtem ko je mišji MLKL fosforiliran na Thr349 in Ser352 [78]. Kot izvajalec MLKL spremeni svojo konformacijo po aktivaciji s fosforilacijo RIPK3. Sprosti štiri domene vijačnih snopov, čemur sledi translokacija iz citoplazemskega matriksa na celično membrano, kar vodi do strukturnega razpada plazemske membrane [64,79,80]. Iztekle celične komponente se lahko vežejo na prvotne in okoliške celice kot ligandi, da dodatno inducirajo nekroptozo. ZBP1 je glavni regulator ene od indukcijskih poti nekroptoze, ki jo v glavnem povzroča virusna okužba [81]. Povezan je z indukcijo in izvedbo nekroptoze. Največja razlika med to potjo in klasično potjo je v vlogi, ki jo ima RIPK1, ki pogosto obstaja kot negativni regulator nekroptoze v ZBP1-posredovani poti [21,27,82]. RIPK3 in MLKL posredujeta signalno transdukcijo na končnih stopnjah nekroptoze z integracijo različnih signalov za določitev obsega nekroze.

3.1. ZBP1 sodeluje s ključnimi molekulami pri prenosu signala nekroptoze prek domene RHIM

Transdukcija signala nekroptoze vključuje štiri proteine, ki nosijo domene RHIM, in sicer ZBP1, RIPK1, RIPK3 in TRIF [83]. Vloga adapterja, ki vsebuje domeno TIR, ki inducira interferon- (TRIF), je podobna vlogi ZBP1 pri nekroptozi. Kot adapter Toll podobnega sprejemnika 3/4 (TLR3/4) sodeluje z RIPK3 za posredovanje nekroptoze [84]. ZBP1 je povezan z drugo iniciacijsko potjo, ki inducira nekroptozo s kombiniranjem domene RHIM z RIPK3. RIPK1 tudi ureja ta proces prek domene RHIM.

3.1.1. ZBP1 se združi z RIPK3 med tvorbo nekrosoma

Nekrosom je bil najprej predlagan v tipični poti nekroptoze, ki jo povzroča TNF [85]. Je citoplazemski amiloidni kompleks, sestavljen predvsem iz aktiviranih RIPK1, RIPK3 in MLKL, ki sprožijo nekroptozo [86]. Glavna funkcija nekrosoma je spodbujanje pridobivanja in fosforilacije RIPK3 in MLKL. Na poti TNF RIPK1 spodbuja avtofosforilacijo in aktivacijo RIPK3. Medtem ko pri nekroptozi, ki jo posreduje ZBP1-, ZBP1 inducira avtofosforilacijo RIPK3 (slika 3). Interakcija med ZBP1 in RIPK3 zadostuje tudi za generiranje druge vrste nekrosoma in aktiviranje MLKL. RIPK1 igra nasprotno vlogo na tej poti in zavira nekroptozo. Med razvojem miši delecija RIPK1 inducira ZBP1-posredovano nekroptozo in apoptozo, kar ima za posledico perinatalno smrt [27,82,87]. Izguba keratinocita RIPK1 sproži vnetje kože in nekroptozo [21]. RIPK1 nima kinazne aktivnosti brez indukcije TNF in drugih dejavnikov. Vendar pa se lahko veže na RIPK3 prek domene RHIM in ne more spodbujati fosforilacije RIPK3. V tem primeru se drugi proteini, ki aktivirajo nekroptozo, kot sta TRIF in ZBP1, ne morejo vezati na RIPK3, kar kaže, da RIPK1 zavira nekroptozo, posredovano z ZBP1-.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Ko se kopičijo virusi ali endogeni Z-NA, ima ZBP1 ključno vlogo pri indukciji nekroptoze. Potem ko njegova domena Z 2 zazna Z-NA, lahko ZBP1 fosforilira in aktivira RIPK3 z neposredno vezavo nanj, kar je odvisno od njihovih domen RHIM. Aktivirani RIPK3 se spontano oligomerizira, da tvori mikrosome in inducira aktivacijo in oligomerizacijo MLKL za izvedbo nekroptoze. Zato delovanje, odvisno od te domene, zavirajo drugi proteini z domeno RHIM, vključno z RIPK1 in proteinom M45 v MCMV. Poleg tega lahko LPS, proizveden pri drugih patogenih okužbah, prepozna tudi receptorje TLR4 na celični membrani, da inducira aktivacijo RIPK3 za tvorbo mikrosomov, povezavo med tem receptorjem in RIPK3 pa realizira tudi protein z domeno RHIM, TRIF. Druga klasična pot nekroptoze je posredovana s TNF, ki lahko prepozna obilnejše patogene signale. Prekomerni TNF se veže na TNFR, ki se lahko združi s FADD in RIPK1 v kompleks, ki aktivira RIPK3 za spodbujanje tvorbe nekrosomov.

Slika 3. ZBP1 inducira tvorbo mikrosomov pri nekroptozi

3.1.2. Kombinacija ZBP1 in RIPK1

Tako RIPK1 kot ZBP1 vsebujeta domene RHIM, kar kaže na neposredno interakcijo [88]. ZBP1, kot protein RHIM, ne sodeluje samo pri nekroptozi, ampak tudi uravnava apoptozo z uporabo kaspaze -8 kot glavnega izvajalca z nadzorom tvorbe kompleksa, imenovanega TRIFosom [42]. TRIFosom je sestavljen iz ZBP1, RIPK1, FADD in kaspaze-8. V primeru indukcije LPS TLR4 rekrutira RIPK1 preko TRIF, vezanega na ZBP1, kar povzroči sestavljanje TRIFosoma, čemur sledi aktivacija kaspaze-8, kar povzroči apoptozo [34]. Poleg tega je tvorba tega kompleksa ključnega pomena tudi za aktivacijo inflamasoma. V drugi študiji je interakcija med ZBP1 in RIPK1 aktivirala tudi pot NF-κB [26], kar je vodilo do aktivacije IFN tipa I in drugih citokinov.

Slika 4. ZBP1 povzroči PAnoptozo po okužbi z IAV

PAnoptoza predstavlja kombinacijo piroptoze, apoptoze in nekroptoze, ki jo posreduje ZBP1 po okužbi z IAV ter drugimi virusnimi okužbami in vnetji. Po zaznavanju velike količine Z-RNA IAV se lahko ZBP1 združi z RIPK1, RIPK3, kaspazo-8, FADD, NLRP3, ASC in kaspazo-1, da tvori ogromen kompleks, imenovan PANoptosome. Med temi molekulami so RIPK1, RIPK3, FADD in kaspaza -8 povezane z apoptozo. Aktivacija molekul na koncu povzroči aktivacijo kaspaze-8, ki deluje na izvajalca kaspaze-3/6/7 in vodi do apoptoze. Medtem ko je RIPK3 v glavnem povezan z nekroptozo, velja, da imata tudi RIPK1 in FADD pozitivno vlogo pri pojavu nekroptoze. Aktivacija RIPK3 neposredno aktivira in oligomerizira MLKL, izvajalca nekroptoze, da tvori ionski kanal, ki uniči plazemsko membrano. NLRP3, ASC in kaspaza-1 so ključne molekule pri pojavu piroptoze. Lahko tvorijo inflammasome NLRP3 za spodbujanje nastajanja končnih izvajalcev piroptoze. NLRP3 je odgovoren za zaznavanje ustreznega dražljaja. ASC ima domeno PYD in domeno CEAD, ki ju lahko rekrutira NLRP3 in nato rekrutira Caspase-1. Kaspaza-1 razcepi in aktivira končnega izvajalca, GSDMD. Piroptozo v glavnem povzroča N-terminalna domena GSDMD, ki se lahko prenese na celično membrano in spodbuja tvorbo por, kar vodi do sproščanja protivnetnih citokinov IL-1 in IL-18.

4. Vloga ZBP1 pri človeških boleznih

Pri človeških boleznih, ki jih povzročajo virusi, kot so gripa in črne koze, signalne poti, ki jih posreduje ZBP1-, nadzirajo programirano smrt okuženih celic in s tem povezane vnetne odzive [37,102]. Poleg tega ima ZBP1 tudi pomembno vlogo pri uravnavanju nekroptoze pri drugih človeških boleznih, kot sta rak in sistemska vnetna bolezen (tabela 1).

Tabela 1. ZBP1 posreduje celično smrt in vnetje pri različnih boleznih.

4.1. ZBP1 kot senzor nekroptoze, ki jo povzroča IAV

IAV je protismiselni RNA virus iz družine Orthomyxoviridae, ki povzroča poškodbe pljuč in s tem povezane bolezni pri okuženih sesalcih [108]. V zadnjih letih so se študije o človeških boleznih z ZBP1 osredotočile na izgubo pljuč zaradi okužbe z IAV. Medtem so študije, ki so vključevale mišje celice, okužene z IAV, razkrile tudi različne zgornje in spodnje mehanizme ZBP1-posredovane nekroptoze [33]. Možnost ZBP1 kot senzorja citoplazemske DNK je bila predlagana že dolgo časa. Do leta 2016 so ustrezne študije pokazale, da je bil ZBP1 prirojeni senzor IAV in da je ZBP1 zaznal genomsko RNA IAV za aktiviranje RIPK3 [26]. Med okužbo z IAV je bila vloga zaznavanja ZBP1 posredovana s kombinacijo polimerazne podenote PB1 in nukleoproteina NP. V povezani študiji leta 2017 [35] je bilo predlagano, da ZBP1 prepozna kompleks vRNP, ki je sestavljen iz genoma IAV RNA, več NP in PB. Aktivacija ZBP1 lahko zahteva tudi transdukcijo signala RIG-I in ubikvitinacijo. Kljub temu ima domena Z 2 ZBP1 ključno vlogo pri prenosu signala z neposredno vezavo na Z-NA. V študiji IAV več molekul na različne načine uravnava celično smrt, ki jo povzroča ZBP1-, vključno z IRF1 [109], kaspazo-6 [110] in TRIM34 [111]. Regulacijski faktor IFN (IRF) 1 je molekula, ki uravnava transkripcijo ZBP1. Vendar pa v mišjih celicah, okuženih z IAV, IRF1 sam ne more spremeniti celične smrti in vnetnega odziva, ki ga povzroča ZBP1, morda zato, ker je le eden od dejavnikov, ki vplivajo na izražanje ZBP1, in njegovo vlogo lahko nadomestijo druge podobne molekule. Kaspaza-6 je veljala za izvršilno kaspazo, ki igra vlogo pri izvajanju apoptoze [112]. Vendar pa je študija pokazala, da lahko kaspaza-6 spodbuja tri glavne vrste programirane celične smrti pri okužbi z IAV z vezavo na RIPK3 in krepitvijo tvorbe kompleksa PANoptosis. TRIM34 je član družine tripartitnih motivov (TRIM) [113]. Mnogi člani družine TRIM kažejo aktivnost E3 ubikvitin ligaze [114]. Povezan je s poliubikvitinacijo K63 na ostanku K17 ZBP1, ki spodbuja kombinacijo ZBP1 in RIPK3. Z druge perspektive je študija ZBP1 pri okužbi z IAV razkrila vrsto RNA, ki jo prepozna ZBP1. Zgornje študije so tudi pokazale, da bi lahko kratke fragmente gena IAV uporabili kot ligande za prepoznavanje ZBP1. V skladu s tem je študija iz leta 2020 poročala, da je IAV ustvaril Z-RNA prek svojega DVG za ZBP1 [37]. Po okužbi z IAV je genomska RNA vstopila v jedro gostitelja, da bi spodbudila samopodvajanje, poleg aktivacije nekroptoze v jedru, ki se razlikuje od klasične poti, aktivirane s TNF, ki se pojavlja v citoplazmi. Delci "defektne interference" (DI), ki jih tvori DVG embalaža, ki nosi višje koncentracije DVG RNA, lahko sprožijo hitro fosforilacijo MLKL. Uporaba anti-Z-NA seruma lahko očitno obarva jedro med predhodno okužbo. V tem procesu se ZBP1 rekrutira iz citoplazme v jedro. MLKL, izvajalec nekroptoze, se prav tako nahaja v jedru in posreduje pri raztrganju jedrske membrane neodvisno od apoptoze. Naknadno sproščanje jedrskih DAMP spodbuja pridobivanje in aktivacijo nevtrofilcev, kar poslabša simptome okužbe z IAV. Specifični mehanizem nekroptoze, ki povzroča IAV, je bil preverjen tudi v drugih družinah Orthomyxoviridae, kar dokazuje osrednjo funkcijo ZBP1 pri zaznavanju nekroptoze, posredovane z Z-NA [38].

4.2. ZBP1-Odvisna vnetna celična smrt pri okužbi s koronavirusom

Po izbruhu leta 2019 je bil koronavirus deležen velike pozornosti [115,116]. Koronavirus je virus z enoverižno pozitivno RNK, ki ga lahko razvrstimo v sedem tipov: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV in MERS CoV [117]. Med njimi okužba s SARS CoV-2 povzroči vnetje dihal pri gostitelju, pa tudi poškodbe živcev, kar povzroči različne zaplete živčnega sistema [118,119]. Vendar je bilo že leta 2017 ugotovljeno, da človeški koronavirus povzroča nekroptozo človeških živčnih celic [120]. Sev HCoV-OC43 okuži miši in povzroči smrt živčnih celic v velikem številu, odvisno od RIPK1/3 in MLKL prek nekroptoze. Indukcija celične smrti, ki jo najdemo tudi pri virusu mišjega hepatitisa (MHV), ki je homologen s koronavirusom pri miših, celo povzroči vnetno reakcijo in celično smrt s PANoptozo kot jedrom [98]. Prav tako dokazuje, da je koncept PAnoptoze široko uporaben za preučevanje virusne okužbe. Transgene miši (K18-hACE2), ki izražajo človeški angiotenzin-konvertazni encim 2 pod promotorjem citokeratina 18, se pogosto uporabljajo za proučevanje patogeneze okužbe s SARS CoV-2 [121]. Linija kulture živčnih celic K18-hACE2 in možgani po okužbi s SARS CoV-2 so pokazali povečano regulacijo genov, povezanih z vnetjem. Poleg tega so se ravni beljakovin in mRNA ZBP1 in pMLKL povečale tudi 1 do 3 dni po okužbi, kar je neposredno pokazalo, da ZBP1, induciran s SARS CoV-2, posreduje pri pojavu nekroptoze [122]. Terapija z IFN za SARS CoV-2 ima omejeno vrednost in celo negativne učinke [19]. Glavni razlog je, da je zdravljenje z eksogenim IFN okrepilo PAnoptozo, ki jo posreduje ZBP1-, in citokinsko nevihto med okužbo s koronavirusom, kar je povzročilo poškodbo pljuč in celo smrt posameznika. Ta študija je tudi ugotovila, da se je visoka ekspresija ZBP1 in IFN pogosto pojavljala pri kritično bolnih bolnikih s COVID-19, kar kaže na to, da imajo te molekule negativno vlogo pri zdravljenju bolezni. To zagotavlja tudi strategijo za kombinirano terapijo z blokiranjem ZBP1 med terapijo z IFN. Specifične molekule uravnavajo zaznavanje ZBP1 nekroptoze, posredovane z Z-NA, pri koronavirusu, kar je mogoče pripisati koevoluciji virusa in imunskega obrambnega sistema gostitelja. To funkcijo ima nestrukturni protein 13 (Nsp13), ki obstaja v SARS CoV. Nsp13 je helikaza in nosi potencialno domeno RHIM [123]. Lahko zavira celično smrt, posredovano z ZBP1-, tako da prepreči nastanek Z-RNA in zavira interakcijo med ZBP1 in RIPK3. Celična smrt in vnetni odziv, odvisen od ZBP1-, imata pozitiven ali negativen pomen pri boleznih, ki jih povzroča okužba s koronavirusom. Študija ZBP1-posredovane PAnoptoze lahko zagotovi pomembno teoretično podporo za remisijo in zdravljenje SARS.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

4.3. Virus vakcinije zavira ZBP1-posredovano nekroptozo

VACV je poksvirus, ki je dvoverižni virus DNK [124]. Pri imunosti je tesno povezan z virusi črnih in kravjih koz in se lahko uporablja kot cepivo proti črnim kozam. VACV izkazuje imunski pobeg, ki ga posreduje skoraj tretjina njegovih genov. Eden od glavnih ubežnih genov, E3L, kodira protein E3. E3 ima vezavno domeno z dvojno verigo RNA (dsRNA) -- na C-terminalu in domeno, ki veže nukleinsko kislino Z, na N-terminalu [125]. Pokazalo se je, da C-terminalna domena zavira z IFN inducirano aktivacijo protivirusnih encimov, odvisnih od dsRNA. N-terminalna Z domena je povezana z ZBP1-posredovano nekroptozo [24]. V tej študiji sta bila VACV tipa WT in VACV-E3L ∆ 83N z izbrisano Z domeno E3 uporabljena za okužbo z IFN obdelanih mišjih celic L929, da bi raziskali vlogo in mehanizem N-terminala E3, ki je pokazal njegovo vlogo pri inhibiciji aktivnost IFN. Celice, okužene z virusom s pomanjkanjem E3-, so pokazale od RIPK3-odvisno nekroptozo, medtem ko je domena E3 N-terminal Z tekmovala z ZBP1 za preprečevanje ZBP1-odvisne aktivacije RIPK3 v celicah, okuženih z VACV . Poleg tega je VACV zaviral samo nekroptozo, posredovano z ZBP1-, ne pa tudi nekroptoze, posredovane z RIPK1-, na poti, ki jo povzroča TNF. Kar zadeva inhibicijo nekroptoze, so pri poksvirusu odkrili tudi druge strategije [126]. Virusni protein MLKL, pridobljen iz BeAn 58,058 in Cotia poxvirus, je blokiral aktivacijo MLKL in nekroptozo v celicah z izolacijo RIPK3. Študija VACV ali celotnega poksvirusa je zelo pomembna pri presejanju inhibitorjev nekroptoze.

4.4. Vročinski stres aktivira ZBP1 prek Z-NA-neodvisnega mehanizma pri vročinskem udaru

Vročinska kap je bolezen, povezana z visoko telesno temperaturo in presnovnimi motnjami, ki jih povzroča predvsem toplotni stres [127]. V hujših primerih lahko pride do sistemskih vnetnih reakcij in odpovedi več organov, kar povzroči smrt. Tukaj posebej razpravljamo o vlogi ZBP1 pri tej bolezni, ker je zadnja povezana študija leta 2022 [104] poročala o edinstvenem mehanizmu nekroptoze. Študija je najprej pokazala, da toplotni stres povzroči celično smrt in druge vnetne reakcije prek RIPK3-odvisne aktivacije MLKL in kaspaze-8 pri miših in celicah L929, kar povzroči patološke manifestacije vročinskega udara. V celicah z okvarami ZBP1-, vendar brez pomanjkanja drugih proteinov, ki medsebojno delujejo z RIPK3, so izginili znaki, povezani z vsemi vrstami celične smrti, ki jo povzroči toplotni stres, kot je fosforilacija RIPK3 in MLKL, ki se razlikuje od toplotnega stresa v normalnih celicah . Tako je ZBP1 ključna molekula, povezana z RIPK3-posredovano celično smrtjo pri toplotnem stresu. Pri človeških celičnih linijah HT-29, ki izražajo RIPK3 in RIPK1, ne pa tudi ZBP1, toplotni stres ni povzročil celične smrti. Vendar pa je uporaba eksogenega človeškega ZBP1 povečala njegovo občutljivost na celično smrt, povzročeno s toplotnim stresom, kar nadalje dokazuje, da ima ZBP1 ključno vlogo pri celični smrti, ki jo povzroča toplotni stres. Ugotovljeno je bilo, da je faktor transkripcije toplotnega šoka 1 (HSF1) kot regulativna molekula pri toplotnem stresu ključni dejavnik pri spodbujanju izražanja ZBP1 pri toplotnem stresu [128]. Predvsem samo povečanje izražanja ZBP1 ni dovolj za celično smrt. Pri toplotnem stresu je do aktivacije ZBP1 prišlo prek mehanizma, neodvisnega od Z-NA, kar je lahko povezano z njegovo odvisnostjo od domene RHIM za agregacijo. Ta študija nedvomno ponuja vpogled v vlogo ZBP1. Aktivacija ZBP1 in indukcija celične smrti ne zahtevata nujno odkrivanja patogenov ali endogenega Z-NA. Vsekakor ta edinstveni mehanizem zahteva nadaljnje študije. Med različnimi patogenimi okužbami je pogost simptom tudi visoka vročina, pri kateri lahko toplotni stres odstrani patogene z aktiviranjem ZBP1 za spodbujanje celične smrti. Prekomerna toplotna obremenitev pa tudi negativno vpliva na organizem.

4.5. Druge bolezni 

ZBP1, kot ključna regulatorna molekula celične smrti in vnetja, poleg omenjenih igra vlogo tudi pri številnih človeških boleznih. Okužba s humanim citomegalovirusom (HCMV) povzroča visceralne bolezni. ZBP1-inducira transkripcijo IRF3 in ekspresijo IFN. Prekomerna ekspresija ZBP1 zavira replikacijo HCMV [105]. Pri kroničnem vnetju dihalnih poti, ki ga povzroča kajenje, ZBP1 povzroči vnetje z vezavo na poškodovano mitohondrijsko DNA (mtDNA), ki se sprosti v citoplazmo pod oksidativnim stresom [29]. Druga pomembna človeška bolezen, povezana z ZBP1, je rak. ZBP1 igra ključno vlogo pri različnih stopnjah tumorjev in je lahko terapevtska tarča [129]. Med razvojem solidnih tumorjev se lahko pojavi nekroptoza v jedrni regiji, ki se imenuje tumorska nekroptoza, ki lahko povzroči tumorske metastaze [130]. Študije, ki temeljijo na modelih raka dojke MVT-1, so pokazale, da ZBP1 namesto RIPK1 posreduje tumorsko nekroptozo [20]. Močno izražanje ZBP1 in RIPK3 pri nekroptozi je bilo preverjeno tudi pri drugih vrstah solidnih tumorjev. Poleg tega je nekroptoza tumorja najverjetneje posledica pomanjkanja glukoze (GD) in je lahko posredovana prek mtDNA, ki se sprosti s stresom pod regulacijo GD in jo prepozna domena Z ZBP. Protitumorska učinkovitost radioterapije je lahko povezana z razmerjem med nekroptozo, ki jo posreduje ZBP1-, in potjo stimulatorja interferonskih genov (STING) v tumorjih [106]. Zaviralni učinki radioterapije na rast tumorja v celični liniji mišjega adenokarcinoma kolona MC38 in celični liniji mišjega melanoma B16-SEY so neposredno povezani z izražanjem MLKL v tumorskih celicah prek signala nekroptoze, posredovanega z ZBP1- transdukcija. Poleg tega med radioterapijo nekroptoza ZBP1-MLKL spodbuja aktivacijo STING in odziv IFN tipa I v tumorskih celicah, ki kopičijo citoplazmatsko mtDNA. ZBP1-posredovana nekroptoza se lahko poveča z ablacijo gena kaspaze-8 v tumorskih celicah, da se izboljšajo učinki radioterapije. Fisetin je naravni flavonoid, ki se rutinsko uporablja za zaviranje razvoja raka. Spodbujal je smrt človeških celičnih linij raka jajčnikov prek ZBP1-posredovane nekroptoze in drugih mehanizmov [107]. Vendar mehanizem celične smrti, ki jo povzroča fisetin, in njegova uporaba zahtevata nadaljnje preiskave. ZBP1-posredovana celična smrt in druge znotrajcelične signalne poti se pojavljajo tudi pri nevrodegenerativnih boleznih, različnih vnetjih, glivičnih, bakterijskih in T. gond ii okužbah ter drugih patologijah. Z nekroptozo so povezane vse vrste bolezni, kar kaže na potrebo po prepoznavanju njenega mehanizma pri različnih patologijah.

5. ZBP1 Ureditev in obeti

Med regulacijo ZBP1 so nedavne študije odkrile več pomembnih molekul, ki bi lahko vplivale na delovanje ZBP1 v različnih vidikih. Na ravni transkripcije IRF1 in HSF1 regulirata ZBP1 in tako spodbujata izražanje ZBP1. TRF3-Thr-AGT zmanjša ZBP1. IRF1 je član družine transkripcijskih faktorjev IRF in je bil najprej identificiran kot aktivator transkripcije IFN in z IFN stimuliranega gena (ISG) [131]. V celicah s pomanjkanjem IRF1, okuženih z IAV, je bila raven izražanja ZBP1 znižana, kar je bilo potrjeno tudi v različnih celicah in pod različnimi pogoji stimulacije [109]. Regulativni učinek HSF1 na ZBP1 je enak kot prej opisan [104]. V promotorski regiji ZBP1 je bilo vezavno mesto HSF1 in izbris tega mesta ali HSF1 je zaviral povečanje izražanja ZBP1, ki ga povzroča toplotni stres. Endogena prenosna RNA (tRNA) je neke vrste nekodirajoča RNA in njena izpeljana mala RNA (tsRNA) je povezana s številnimi boleznimi [132,133]. Dokazano je, da je TRF3-Thr-AGT, presejan iz njih, tesno povezan z razvojem akutnega pankreatitisa (AP). Bioinformatika predvideva, da se lahko TRF3-Thr-AGT veže na 30 neprevedenih regij (30 UTR) ZBP1. Poskus je tudi dokazal, da bi lahko inhibicijo prekomerne ekspresije TRF3-Thr-AGT ob celični smrti v modelu AP odpravili z uravnavanjem ZBP1 [134]. Predlaga, da tRF3-Thr-AGT zavira celično smrt in vnetje z inaktivacijo poti ZBP1/NLRP3. Kaspaza-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 in ABT-737 spodbujajo celično smrt s povečano interakcijo med ZBP1 in RIPK3. Nasprotno pa MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], virus herpes simpleksa tipa 1 (HSV1) ICP6 [139,140] in RIPK1 [21,141,142] večinoma nosijo domene RHIM, ki kombinirati z ZBP1 in RIPK3. Pri okužbi z IAV se lahko kaspaza-6 združi z RIPK3, da okrepi tvorbo PANoptosoma, tako veliki kot majhni agregati kaspaze-6 pa so kritični za vezavo RIPK3 na ZBP1 [110]. Povezava med TRIM34 in ZBP1 spodbuja ZBP1 novačenje RIPK3, TRIM34 pa posreduje K63-povezano poliubikvitinacijo ZBP1 pri ostanku K17 [111]. Odsoten pri melanomu 2 (AIM2) je član družine proteinov domene Pyrin in HIN, ki lahko prepoznajo dvoverižno DNA, da tvorijo inflamasom. Pri okužbi s HSV1 in F. novi cida tvorijo AIM2, Pyrin in ZBP1 skupaj z ASC, kaspazo-1, kaspazo-8, RIPK3, RIPK1 in FADD velik večproteinski kompleks, imenovan AIM2 PANoptosome, ki poganja PAnoptozo [96]. ABT-737 je Bcl-2 homologno 3-mimetično zdravilo. V rakavih celicah mehurja ABT-737 inducira celično nekrozo, ko sta zrušena ZBP1 ali RIPK3, kar dosežemo z uravnavanjem interakcije med ZBP1 in RIPK3 [143]. Molekule, ki lahko zavirajo interakcijo ZBP1 in RIPK3, večinoma obstajajo v virusih in imajo domene RHIM, kar je lahko posledica koevolucije virusa in imunske obrambe gostitelja [144]. Poleg tega se lahko RIPK1 kot molekula, ki v večini primerov inducira nekroptozo, konkurenčno kombinira z RIPK3 v razvoju in endogeno Z-NA posredovano nekroptozo, da igra zaviralno vlogo. Več molekul tudi posredno uravnava ZBP1. PUMA se lahko inducira z nekroptozo in aktivira občutek ZBP1 s spodbujanjem sproščanja mtDNA [145]. Nonilfenol (NP) zmanjša stopnjo metilacije promotorja ZBP1 in spodbuja ekspresijo ZBP1 z zaviranjem vezave lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 in promotorske regije ZBP1 [146]. CBL0137 aktivira nekroptozo, ki jo posreduje ZBP1-s spodbujanjem sinteze Z-DNA. Odkritje dodatnih regulativnih molekul pri različnih boleznih, povezanih z ZBP1 in identificiranimi patogeni, je tudi ključna raziskovalna strategija [47]. Vendar pa kemični inhibitorji, ki neposredno vplivajo na ZBP1, trenutno niso na voljo.

6. Sklepi

Študije, ki preučujejo ZBP1, izvirajo iz njegovih domen Z in RHIM, ki med prenosom signala medsebojno delujejo z drugimi molekulami navzgor ali navzdol. Trenutno študije kažejo, da ZBP1 prepozna Z-NA, posreduje neposredno njegova druga domena Z na N-terminalu. Poleg tega je nekroptoza najbolj raziskana pot, posredovana z ZBP1-. Čeprav ZBP1-posredovana nekroptoza ni najbolj klasična pot, je bila ZBP1-inducirana nekroptoza prek osi RIPK3-MLKL ugotovljena pri različnih človeških boleznih, kar kaže, da je ZBP1 lahko potencialni terapevtski cilj. Analiza klasične vloge ZBP1 pri virusni okužbi je povezana tudi z njegovo prvotno vlogo virusnega senzorja. V študijah IAV je vRNA, posredovana z DVG, ustvarila RNP in je bila identificirana z ZBP1. Poleg tega je ZBP1 prepoznal endogene nukleinske kisline. MtDNA [29] in dsRNA [38] iz ERE lahko povzročita različna kronična vnetja prek ZBP1-posredovanih imunskih obrambnih mehanizmov. V prihodnosti je treba raziskati vlogo ZBP1 pri različnih virusnih okužbah, da se določi zaporedje genoma, ki proizvaja Z-NA. ZBP1 posreduje pri drugih poteh celične smrti, kot so apoptoza, piroptoza in PANoptoza, ki združuje prva dva in nekroptozo. Je tudi v središču trenutnih in prihodnjih raziskav, vključno z okužbo s SARS-CoV-2 in nadzorom tumorjev. Smiselno je raziskati mehanizem ZBP1 pri različnih boleznih. V smislu regulacije ZBP1 so obstoječe študije ugotovile, da lahko številne molekule vplivajo na delovanje ZBP1 na transkripcijski ravni, njegovo interakcijo z njegovim proteinom in posredno. Zelo pomembno je, da nadaljujemo z iskanjem več sorodnih molekul na teh območjih in raziskovanjem molekul, ki lahko na druge načine vplivajo na delovanje ZBP1. Poleg tega trenutno primanjkuje majhnih molekularnih snovi, ki bi jih bilo mogoče sintetizirati in vitro in neposredno vplivati ​​na funkcijo celične smrti, posredovane z ZBP1-, na ustreznih področjih, kar bomo aktivno iskali v prihodnosti.

Reference

1. Nirmala, JG; Lopus, M. Mehanizmi celične smrti pri evkariontih. Cell Biol. Toxicol. 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]

2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptoza: osnovni biološki pojav z obsežnimi posledicami v kinetiki tkiv. Br. J. Rak 1972, 26, 239–257. [CrossRef] [PubMed]

3. Majno, G.; Joris, I. Apoptoza, onkoza in nekroza. Pregled celične smrti. Am. J. Pathol. 1995, 146, 3–15. [PubMed]

4. Elmore, S. Apoptoza: pregled programirane celične smrti. Toxicol. Pathol. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. Programirana celična smrt: Koncept, mehanizem in nadzor. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 1992, 67, 287–319. [CrossRef]

6. Aškenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ Od osnovnih odkritij apoptoze do naprednih selektivnih zaviralcev družine BCL{1}}. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 273–284. [CrossRef]

7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Proteaze družine Caspase in apoptoza. Acta Biochim. Et Biophys. greh 2005, 37, 719–727. [CrossRef]

8. Farber, E. Programirana celična smrt: nekroza proti apoptozi. Mod. Pathol. 1994, 7, 605–609.

9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Nekroptoza: specializirana pot programirane nekroze. Celica 2008, 135, 1161–1163. [CrossRef]

10. Frank, D.; Vince, JE Piroptoza proti nekroptozi: Podobnosti, razlike in preslušavanje. Celična smrt se razlikuje. 2019, 26, 99–114. [CrossRef]

11. Malireddi, RKS; Gurung, P.; Kesavardhana, S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. Prirojeni imunski pripravek v odsotnosti TAK1 poganja od aktivnosti kinaze RIPK1 neodvisno piroptozo, apoptozo, nekroptozo in vnetno bolezen. J. Exp. med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Power, C. Ognjena celična smrt: piroptoza v centralnem živčnem sistemu. Trendi Neurosci. 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]

13. Shi, J.; Gao, W.; Shao, F. Piroptoza: Gasdermin-posredovana programirana nekrotična celična smrt. Trends Biochem. Sci. 2017, 42, 245–254. [CrossRef]

14. Fu, Y.; Comella, N.; Tognazzi, K.; Brown, LF; Dvorak, HF; Kocher, O. Kloniranje DLM-1, novega gena, ki je navzgor reguliran v aktiviranih makrofagih z uporabo diferencialnega prikaza RNA. Gene 1999, 240, 157–163. [CrossRef] [PubMed]

15. Schwartz, T.; Behlke, J.; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.; Rich, A. Struktura kompleksa DLM-1–Z-DNA razkriva ohranjeno družino proteinov, ki vežejo Z-DNA. Nat. Struct. Biol. 2001, 8, 761–765. [CrossRef]

16. Takaoka, A.; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; Ban, T.; Lu, Y.; Miyagishi, M.; Kodama, T.; Honda, K.; et al. DAI (DLM-1/ZBP1) je senzor citosolne DNA in aktivator prirojenega imunskega odziva. Narava 2007, 448, 501–505. [CrossRef] [PubMed]

17. Man, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Molekularni mehanizmi in funkcije piroptoze, vnetnih kaspaz in inflamasomov pri nalezljivih boleznih. Immunol. Rev. 2017, 277, 61–75. [CrossRef]

18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 kompleksi z RIP3 za posredovanje z virusom povzročene programirane nekroze, ki je tarča mišjega citomegalovirusa vIRA. Cell Host Microbe 2012, 11, 290–297. [CrossRef]

19. Karki, R.; Lee, S.; Mall, R.; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifkovič, S.; Steele, JA; et al. ZBP1-odvisna vnetna celična smrt, apoptoza in citokinska nevihta zmotijo ​​terapevtsko učinkovitost IFN med okužbo s koronavirusom. Sci. Immunol. 2022, 7, eabo6294. [CrossRef]

20. Baik, JY; Liu, Z.; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M.; Lake, R.; Kruhlak, M.; Tandon, M.; et al. ZBP1 in ne RIPK1 posreduje tumorsko nekroptozo pri raku dojke. Nat. Komun. 2021, 12, 2666. [CrossRef]

21. Devos, M.; Tanghe, G.; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J.; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; et al. Zaznavanje endogenih nukleinskih kislin z ZBP1 inducira nekroptozo keratinocitov in vnetje kože. J. Exp. med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. Jin, Q.; Li, T.; On, X.; Jia, H.; Chen, G.; Zeng, S.; Fang, Y.; Jing, Z.; Yang, X. Molekularne strukturne značilnosti in funkcije aktivatorja regulacijskih faktorjev interferona, odvisnega od mišje DNA. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]

23. Kesavardhana, S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. Domena Z 2 ZBP1 je molekularno stikalo, ki uravnava PAnoptozo, ki jo povzroča gripa, in perinatalno smrtnost med razvojem. J. Biol. Chem. 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]

24. Koehler, H.; Cotsmire, S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL. Inhibicija nekroptoze, odvisne od DAI, z vezavno domeno Z-DNA proteina prirojene imunske utaje virusa vakcinije, E3. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2017, 114, 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]

25. Karki, R.; Sundaram, B.; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; et al. ADAR1 omejuje imunski odziv, posredovan z ZBP1-, in PAnoptozo za spodbujanje tumorigeneze. Cell Rep. 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. Kuriakose, T.; Man, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, S.; Place, DE; Neale, G.; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI je prirojeni senzor virusa gripe, ki sproži inflamasom NLRP3 in poti programirane celične smrti. Sci. Immunol. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]

27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fišer, A.; Tummers, B.; Zhang, T.; Yin, C.; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; et al. ZBP1/DAI spodbuja RIPK3-posredovano celično smrt, ki jo povzročijo IFN v odsotnosti RIPK1. J. Immunol. 2019, 203, 1348–1355. [CrossRef]

28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Čudno, M.; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Steain, M.; Sunde, M. Virusni M45 in proteini, povezani z nekroptozo, tvorijo heteromerne amiloidne sklope. EMBO Rep. 2019, 20, e46518. [CrossRef]

29. Szczesny, B.; Marchetti, M.; Ahmad, A.; Montalbano, M.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-I.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Poškodba mitohondrijske DNA in kasnejša aktivacija Z-DNA vezavnega proteina 1 povezuje oksidativni stres z vnetjem v epitelijskih celicah. Sci. Rep. 2018, 8, 914. [CrossRef]

30. Ponnusamy, K.; Tzioni, MM; Begum, M.; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopulos, IV; Iskander, D.; et al. Prirojeni senzor ZBP1-IRF3 os uravnava celično proliferacijo pri diseminiranem mielomu. Haematologica 2021, 107, 721–732. [CrossRef]

31. Takaoka, A.; Shinohara, S. Senzorji DNK v prirojenem imunskem sistemu. Uirusu 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]

32. Hao, Y.; Yang, B.; Yang, J.; Ši, X.; Yang, X.; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L.; Zheng, H.; et al. ZBP1: Zmogljiv prirojeni imunski senzor in dvorezen meč pri imunosti gostitelja. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H.; Kosoff, R.; Šubina, M.; Landsteiner, VJ; et al. DAI zazna genomsko RNA virusa influence A in aktivira RIPK3-odvisno celično smrt. Cell Host Microbe 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]

34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES Homotipska interakcija proteinov, ki delujejo z receptorjem. Od motiva odvisen nadzor aktivacije NF-κB prek od DNA odvisnega aktivatorja regulatornih dejavnikov IFN1. J. Immunol. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]

35. Kesavardhana, S.; Kuriakose, T.; Guy, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. Vseprisotnost ZBP1/DAI in zaznavanje vRNP-jev influence aktivirata programirano celično smrt. J. Exp. med. 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]

36. Momota, M.; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y.; Akira, S.; Coban, C.; Ishii, KJ ZBP1 uravnava vnetje IL-1 in nevtrofilcev, neodvisno od vnetja, ki igra dvojno vlogo pri imunosti proti virusu gripe. Int. Immunol. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, T.; Yin, C.; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, JP; Šubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tummers, B.; et al. Z-RNA virusa influence inducirajo ZBP1-posredovano nekroptozo. Celica 2020, 180, 1115–1129.e13. [CrossRef]

38. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J.; Eren, RO; Fišer, A.; Lane, R.; Young, GR; Kassiotis, G.; et al. Zaznavanje Z-nukleinske kisline sproži ZBP1-odvisno nekroptozo in vnetje. Narava 2020, 580, 391–395. [CrossRef]

39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Vezavni protein Z-DNA posreduje gostiteljski nadzor okužbe s Toxoplasma gond ii. Okužiti. Imun. 2016, 84, 3063–3070. [CrossRef]

40. Cervantes, PW; Genova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3 olajša odpornost gostitelja na oralno okužbo s Toxoplasma gondii. Okužiti. Imun. 2021, 89, e00021-21. [CrossRef]

41. Banoth, B.; Tuladhar, S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B.; Kesavardhana, S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1 spodbuja aktivacijo inflamasoma, ki jo povzročajo glive, ter piroptozo, apoptozo in nekroptozo (PANoptoza). J. Biol. Chem. 2020, 295, 18276–18283. [CrossRef]

42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnova, I.; Iljuha, V.; Gautam, A.; Degterev, A.; Poltorak, A. ZBP1 spodbuja celično smrt, ki jo povzroči LPS, in sproščanje IL-1 prek interakcij, ki jih posreduje RHIM, z RIPK1. Nat. Komun. 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]

44. Šubina, M.; Tummers, B.; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C.; Gautam, A.; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; et al. Nekroptoza omejuje virus influence A kot samostojen mehanizem celične smrti. J. Exp. med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. Maelfait, J.; Liverpool, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Zaznavanje virusne in endogene RNA z ZBP1/DAI inducira nekroptozo. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]

45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A.; Pasparakis, M. FADD in kaspaza-8 uravnavata črevesno homeostazo in vnetje z nadzorovanjem smrti črevesnih epitelijskih celic, posredovane z MLKL in GSDMD. Imuniteta 2020, 52, 978–993.e6. [CrossRef]

46. ​​Herbert, A. Z-DNA in Z-RNA pri človeških boleznih. Komun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. Zhang, T.; Yin, C.; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A.; Williams, RM; Crawford, JC; et al. ADAR1 prikrije imunoterapevtsko obljubo raka nekroptoze, ki jo poganja ZBP1-. Narava 2022, 606, 594–602. [CrossRef] [PubMed]

48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden, ADJ Proteini, ki vsebujejo funkcionalno vezavno domeno Z-DNA, se lokalizirajo na citoplazemske stresne granule. Nucleic Acids Res. 2013, 41, 9786–9799. [CrossRef]

49. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Volk, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Kaya, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V.; Rogg, M.; Diebold, M.; et al. ADAR1 prepreči smrtno indukcijo interferona tipa I z ZBP1. Narava 2022, 607, 776–783. [CrossRef]

50. Hubbard, NW; Ames, JM; Maurano, M.; Chu, LH; Somfleth, KY; Gokhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; et al. Mutacija ADAR1 povzroča ZBP1-odvisno imunopatologijo. Narava 2022, 607, 769–775. [CrossRef]

51. de Reuver, R.; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J.; Hessmann, E.; Ahmad, S.; Jans, M.; Blancke, G.; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; et al. ADAR1 preprečuje avtoinflamacijo z zaviranjem spontane aktivacije ZBP1. Narava 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]

52. Yang, D.; Liang, Y.; Zhao, S.; Ding, Y.; Zhuang, Q.; Ši, Q.; Ai, T.; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 posreduje nekroptozo, ki jo povzroča interferon. Celica. Mol. Immunol. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]

53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Celična smrt zaradi nekroze: k molekularni definiciji. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 37–43. [CrossRef]

54. McCall, K. Genetski nadzor nekroze - Druga vrsta programirane celične smrti. Curr. Opin. Cell Biol. 2010, 22, 882–888. [CrossRef]

55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Molekularni mehanizmi nekroptoze: urejena celična eksplozija. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, L.; Tong, A.; Zhang, Q.; Wei, Y.; Wei, X. Molekularni mehanizmi MLKL-odvisne in MLKL-neodvisne nekroze. J. Mol. Cell Biol. 2020, 13, 3–14. [CrossRef]

57. Kung, G.; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN Programirana nekroza, ne apoptoza, v srcu. Circ. Res. 2011, 108, 1017–1036. [CrossRef]

58. Sonce, L.; Wang, X. Nova vrsta celičnega samomora: Mehanizmi in funkcije programirane nekroze. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 587–593. [CrossRef]

59. Zhang, Q.; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; Ban, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Usmerjanje na programirano celično smrt za izboljšanje terapije z matičnimi celicami: posledice za zdravljenje sladkorne bolezni in bolezni, povezanih s sladkorno boleznijo. Spredaj. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L.; et al. Smernice za regulirane teste celične smrti: sistematični povzetek, kategorična primerjava, perspektiva. Spredaj. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, Q.; Xiao, R.; Xiong, K. Vpogled v preslušavanje med mitofagijo in apoptozo/nekroptozo: mehanizmi in klinične aplikacije pri ishemični možganski kapi. Curr. med. Sci. 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]

62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Vloga poti CAST-Drp1 pri nekrozi, regulirani z nevroni mrežnice, pri eksperimentalnem glavkomu. Curr. med. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. Du, X.-K.; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Nekroptoza v pljučnih makrofagih posreduje z lipopolisaharidom povzročeno vnetno poškodbo pljuč z aktiviranjem ZBP-1. Int. Imunofarmakol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. Murphy, JM; Czabotar, PE; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, AI; et al. Psevdokinaza MLKL posreduje nekroptozo prek mehanizma molekularnega preklopa. Imuniteta 2013, 39, 443–453. [CrossRef]

65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Yan, J.; et al. Vloga HSP90 pri nekroptozi, povzročeni z metamfetaminom/hipertermijo, v striatalnih nevronih podgan. Spredaj. Pharmacol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. Hu, XM; Zhang, Q.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Programirana celična smrt pri terapiji na osnovi izvornih celic: Mehanizmi in klinične aplikacije. World J. Matične celice 2021, 13, 386–415. [CrossRef]

67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Xiong, K. Raziskovalni trendi, vroče točke in možnosti za nekroptozo na področju nevroznanosti. Nevralna regeneracija. Res. 2021, 16, 1628–1637.

68. Yamashita, M.; Passegué, E. TNF- usklajuje preživetje hematopoetskih matičnih celic in mieloidno regeneracijo. Celične matične celice 2019, 25, 357–372.e7. [CrossRef]

69. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B.; Banoth, B.; Malireddi, RKS; et al. Sinergizem TNF- in IFN- sproži vnetno celično smrt, poškodbo tkiva in umrljivost pri okužbi s SARS-CoV-2 in sindromih citokinskega šoka. Celica 2021, 184, 149–168.e17. [CrossRef]

70. Chen, A.-Q.; Fang, Z.; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Mao, L.; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Vi, M.-F.; et al. TNF, pridobljen iz mikroglije, posreduje endotelno nekroptozo, ki poslabša motnjo krvno-možganske pregrade po ishemični možganski kapi. Cell Death Dis. 2019, 10, 487. [CrossRef]

71. Bonnet, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G.; Ermolaeva, MA; Bloch, W.; Haase, I.; Pasparakis, M. Adapterski protein FADD ščiti epidermalne keratinocite pred nekroptozo in vivo in preprečuje vnetje kože. Imuniteta 2011, 35, 572–582. [CrossRef] [PubMed]

72. Günther, C.; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K.; Weigmann, B.; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; et al. Kaspaza-8 uravnava TNF- -epitelno nekroptozo in terminalni ileitis. Narava 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]

73. Newton, K.; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.; Dohse, M.; K˝om˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM Cepitev RIPK1 s kaspazo-8 je ključnega pomena za omejevanje apoptoze in nekroptoze. Narava 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

75. Mrkvová, Z.; Portešová, M.; Slaninová, I. Izguba FADD in kaspaz vpliva na odziv Jurkatovih celic T-celične levkemije na zdravila proti raku. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. Al-Lamki, RS; Lu, W.; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovsky, AM; Pober, JS; Bradley, JR Tubularne epitelijske celice v ledvičnem svetloceličnem karcinomu izražajo visok RIPK1/3 in kažejo povečano dovzetnost za nekroptozo, ki jo povzroča receptor TNF 1-. Cell Death Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. Rodriguez, DA; Weinlich, R.; Brown, S.; Guy, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A.; Quarato, G.; Low, J.; Cripps, JG; et al. Karakterizacija RIPK3-posredovane fosforilacije aktivacijske zanke MLKL med nekroptozo. Celična smrt se razlikuje. 2016, 23, 76–88. [CrossRef]

77. Garcia, LR; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G.; Janez, SW; Annibaldi, A.; Yu, L.; Pardo, M.; Young, SN; et al. Vseprisotnost MLKL pri lizinu 219 pozitivno uravnava poškodbe tkiva, ki jih povzroča nekroptoza, in očistek patogenov. Nat. Komun. 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. Kaiser, WJ; Offermann, MK. Apoptoza, ki jo povzroči Toll-like Receptor Adapter TRIF, je odvisna od njegovega homotipskega interakcijskega motiva proteina, ki deluje z receptorjem1. J. Immunol. 2005, 174, 4942–4952. [CrossRef]

79. Garnish, SE; Meng, Y.; Koide, A.; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W.; Samson, AL; Horne, CR; Fitzgibbon, C.; et al. Konformacijska interkonverzija MLKL in ločitev od RIPK3 sta pred celično smrtjo zaradi nekroptoze. Nat. Komun. 2021, 12, 2211. [CrossRef]

80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Garnish, SE; Fitzgibbon, C.; et al. Trgovanje z MLKL in kopičenje na plazemski membrani nadzorujeta kinetiko in prag za nekroptozo. Nat. Komun. 2020, 11, 3151. [CrossRef]