Riba zebra, medaka in turkizna morska riba za razumevanje človeških nevrodegenerativnih/nevrorazvojnih motenj 5. del

5. Človeške nevrorazvojne motnje pri majhnih ribah

Človeške nevrorazvojne motnje se diagnosticirajo na podlagi relativnega razmerja med človekovim vedenjem in družbo, kot so razvojne značilnosti in težave v družbenem življenju, ne na podlagi genetske diagnoze ali biomarkerjev, kot so MRI [123].

Nevrorazvojne motnje se nanašajo na določene težave ali ovire v razvoju živčnega sistema v otroštvu, ki vplivajo na otrokov telesni, kognitivni in vedenjski razvoj. Ta bolezen je pogosta pri otrocih in zboli veliko otrok. Vendar pa nevrorazvojne motnje ne pomenijo, da bodo otroci prizadeti vse življenje. Z znanstvenim posredovanjem in družinsko skrbjo lahko otroci zdravo rastejo in se razvijajo v odrasle.

Spomin je ena izmed pomembnih kognitivnih sposobnosti človeka. Je sestavni del našega vsakdana in študijskega dela. Vpliv nevrorazvojnih motenj na spomin se kaže predvsem v naslednjih vidikih: Prvič, nevrorazvojne motnje lahko vplivajo na učne sposobnosti otrok. Ker je prizadet razvoj živčnega sistema, ima lahko otrok jezikovne in komunikacijske težave, zaradi česar otrok težko razume znanje in učno gradivo, ki ga predaja učitelj. Obenem lahko otrokom pri učnem procesu manjka koncentracije in se težko osredotočajo na dokončanje nalog, kar bo vplivalo tudi na njihov spomin.

Drugič, nevrorazvojne motnje lahko vplivajo na otrokovo sposobnost socializacije in obvladovanja čustev. To lahko povzroči, da imajo otroci težave pri interakciji z vrstniki in vzpostavljanju globokih odnosov z njimi. Ta socialna in čustvena zdravstvena težava lahko privede do otrokove duševne nestabilnosti, kar lahko vpliva na spomin.

Čeprav imajo nevrorazvojne motnje določen vpliv na spomin, to ne pomeni, da otroci ne morejo imeti dobrih spominskih sposobnosti. Z znanstvenim posredovanjem in družinsko skrbjo lahko otroci postopoma premagajo te težave. Starši lahko svojim otrokom pomagajo vzpostaviti dobre učne navade glede na njihove potrebe, jim nudijo ciljno mentorstvo in sodelujejo z učitelji, da skupaj ustvarijo dobro okolje za rast in razvoj svojih otrok.

Poleg tega lahko otroci, ki se ukvarjajo z nekaterimi zanje primernimi športnimi dejavnostmi, glasbo ipd., koristijo tudi njihovemu telesnemu in intelektualnemu razvoju. Prav tako lahko pomaga krepiti njihove socialne in čustvene sposobnosti ter s tem izboljšati njihov spomin.

Skratka, nevrorazvojne motnje imajo lahko določen vpliv na otrokov spomin, vendar to ne vpliva na otrokovo zdravo rast. Z znanstvenim posegom in skrbjo za družino lahko otroci postopoma premagajo ovire, razvijejo dobre spominske sposobnosti in zrastejo v koristne talente. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Ena od omejitev uporabe majhnih rib za preučevanje nevrorazvojnih motenj je, da ni verjetno, da bodo majhne ribe izpolnjevale diagnostična merila za te človeške nevrorazvojne motnje.

Čeprav je kompleksne funkcije višjega reda človeka težko uporabiti pri ribah cebricah, so v zadnjih letih poročali, da se ribice cebrice lahko uporabijo kot model živali za nevrorazvojne motnje z uporabo vedenjske analize, ki posnema človeške družbene odzive.

Poleg tega, kot je bilo že omenjeno, je uporabnost majhnih rib v laboratoriju kot modelne živali za nevrorazvojne motnje privedla do številnih zanimivih ugotovitev v smislu doslednih opazovanj od celične in molekularne ravni do tkivne, razvojne in vedenjske analize. Motnje avtističnega spektra ( ASD) je ena najpogostejših nevrorazvojnih motenj.

Čeprav patogeneza ASD ni bila ugotovljena, so se nabrali izsledki obsežne genetske analize bolnikov z ASD in ustvarjena je bila podatkovna baza genov tveganja za nastanek ASD. SFARI (https://gene.sfari.org/; dostopno 30. novembra 2021), baza podatkov, ki jo upravlja fundacija Simon v Združenih državah, je na voljo za referenco. Trenutno je registriranih 1023 genov, razvrščenih po intenzivnosti tveganja.

Poleg tega so bili v patogenezi motnje pomanjkanja pozornosti/hiperaktivnosti (ADHD) prepoznani genetski dejavniki, v zadnjih letih pa so se nakopičile ugotovitve iz metaanaliz analiz povezav celotnega genoma [124–126]. Sledi povzetek poročil o raziskavah z uporabo mutantnih modelov genov cebrice, za katere se domneva, da so povezani s temi nevrorazvojnimi motnjami (tabela 2).

DYRK1A je serin/treonin kinaza, ki je bistvena za razvoj in delovanje možganov, pri Downovem sindromu pa opazimo prekomerno aktivacijo tega proteina [133]. Poleg tega DYRK1A spada v oceno 1 v zbirki podatkov SFARI in velja za zelo pomemben gen za tveganje za ASD. Kim et al. ustvarili in analizirali Dyrk1aa knockoutzebrafish, ortologa DYRK1A.

Pokazali so, da so odrasle izločene ribe pokazale mikrocefalijo, vedenjska analiza je pokazala, da je bilo anksiozno vedenje zmanjšano s testom novetank, socialna interakcija pa je bila oslabljena s testom plitvine in testom družbenih preferenc.

Ugotovili so, da je to avtistična vedenjska sprememba pri ribah [127]. Na enak način so bile ustvarjene izločitvene črte ortologa ribice cebrice za SHANK3 in NRXN2, ki pripadata rezultatu 1 genov za tveganje ASD v bazi podatkov SFARI. SHANK3 je široko izražen v možganih in je v glavnem vključen v tvorbo postsinaptičnih ogrodij in nevrotransmisijo [134].

Liu et al. ustvaril Shank3b knockout ribo cebrico, ki je pokazala oslabljene socialne interakcije z vedenjsko analizo in poročala o zmanjšani ekspresiji Homer1, proteina, ki veže SHANK, v možganih odrasle ribe [128]. NRXN2 je transmembranski protein, ki se nahaja v presinaptičnem terminalu in je vključen v konstrukcijo sinapse in mehanizme sproščanja nevrotransmiterjev [135].

Izločene miši NRXN2 so bile uporabljene kot model za avtizem in dokazano je, da kažejo povečano anksioznosti podobno vedenje v testih, kot sta test svetlo/temna škatla in povišan plus mazetest [136]. Koh et al. ustvaril Nrxn2a knockout ribice cebrice in ugotovil povečano anksioznosti podobno vedenje v novem testu rezervoarja, kar nakazuje, da se avtizmu podobne vedenjske spremembe pojavljajo tudi pri ribicah cebricah [129].

PER1 je znan kot gen za uro in analiza asociacij na celotnem genomu bolnikov z ADHD kaže, da je ta gen gen za tveganje za ADHD [124]. Huang et al. ustvaril Per1bknockout ribo cebrico in pokazal, da so bili mladiči hiperaktivni, imeli povečano pogostost napadov v testu napada z zrcalno sliko in so bili rešeni z mikroinjiciranjem per1b mRNA.

Pokazali so tudi, da je bila vsebnost dopamina zmanjšana v Per1b knockout možganih cebrice in da je mogoče čezmerno aktiven fenotip rešiti s selegilinom (zaviralec monoaminooksidaze B) ali metilfenidatom (zaviralec prenašalca dopamina, zdravljenje ADHD pri ljudeh).

Analizirali so tudi PER1 knockout miši. Podobno kot pri modelu cebrice so miši z izločenim PER1 pokazale hiperaktivnost in zmanjšano vsebnost dopamina v vzorcih možganov, kar kaže na možnost, da so lahko nenormalnosti PER1 vpletene v dopaminergične nevrolabnormalnosti pri ADHD [131]. To poročilo je precej impresivno, ker kaže na visoko ohranjen fenotip med vrstami vretenčarjev, vključno z vedenjskimi značilnostmi.

Če povzamemo, kako vedenjske značilnosti rib cebric izražajo simptome človeških nevrorazvojnih motenj, "reaktivnost na anksioznost" ustreza senzorični preobčutljivosti/senzorični deprivaciji pri motnjah avtističnega spektra, "pomanjkanje gneče" kot težave pri socialni komunikaciji in medosebnih interakcijah ter "hiperaktivnost in agresija" kot fenotipe za simptome hiperaktivnosti/impulzivnosti pri ADHD, je mogoče oceniti v vsakem testu.

Tudi če anatomske in fiziološke razlike v modelu bolezni niso jasne, če je mogoče z vedenjsko analizo pridobiti nek fenotip, bi ga lahko uporabili kot mejnik za oceno, ali lahko nekatera intervencija zagotovi rešitev, kot je farmakološko visoko zmogljivo presejanje [130– 132].

Kar je treba skrbno pretehtati, je njegova interpretacija v vedenjski analizi. Medtem ko ima analiza vedenja miši dolgo zgodovino in so jo standardizirali številni raziskovalci, je analiza vedenja rib cebric še vedno v fazi razvoja.

Na primer, novi test rezervoarja spremlja vedenje rib cebric, potem ko so bile prenesene v nov rezervoar in agregate, ter statistično obdela, koliko časa so preživele na določeni globini vode in kako daleč so prepotovale. V tem preizkusu se ribe cebrice najprej skrijejo na dnu rezervoarja, nato pa postopoma razširijo svoje dejavnosti na površje.

Če se opazi, da ribica cebrica preživi manj časa na dnu rezervoarja in se takoj začne približevati površini, ima lahko to različne pomene, odvisno od tega, ali je razloženo kot "neobčutek tesnobe zlahka" ali "hiperaktivnost in impulzivnost". Oglejte si reference za seznam vedenj rib cebric [137], povzetek vedenjske analize in njenih omejitev ter kontrast z vedenjsko analizo pri miših [138–140].

Vedenjska analiza obravnava navade rib, vendar jih je treba kritično upoštevati, ko jih uporabljamo za ljudi. Bolj prepričljivo bi bilo, če bi lahko trende v fenotipih opazovali v več testih, namesto da bi postavljali predpostavke na podlagi rezultatov ene same vedenjske analize.

Poleg vedenjske analize se razmišljajo tudi o drugih vrstah metod, ki lahko ocenijo odzive na stres; na primer z oceno ravni kortizola, ki je eden izmed stresnih hormonov [141–143].

Še vedno je veliko neznanih vidikov uporabe majhnih rib kot modela za višje funkcije človeških možganov in nevrorazvojne motnje pri človeku, in upamo, da se bo nabralo vse več raziskav.

Poleg tega se ribe cebrice uporabljajo tudi na področju psihiatrije za analizo shizofrenije in depresije. Zelo zanimivo je videti fenotip cebrice kot model živali za psihiatrične simptome [144,145]. Čeprav so polja različna, se ribe cebrice uporabljajo na podobne načine, kot je opisano v tem pregledu. Za več informacij se obrnite na druge odlične publikacije [139,146,147].

6. Sklepi

V tem pregledu smo razpravljali o lastnostih cebrice, medake in turkizne ribice v laboratoriju ter o dejanski analizi nevrodegenerativnih bolezni in nevrorazvojnih motenj z uporabo teh majhnih rib. Pri analizi človeških nevroloških motenj so majhne ribe zelo dobre modelne živali in se bodo v prihodnosti še naprej razvijale. Na tej točki moramo imeti občutek ponižnosti do sesalskih modelov živali. Tudi če so različni eksperimentalni rezultati prikazani na majhnih ribah, če se isto stvar lahko pokaže na miših, je lahko vpliv pri miših večji.

Za prikaz pomena in vrednosti uporabe majhnih rib se pričakuje, da bodo raziskovalni načrti izkoristili lastnosti majhnih rib in njihove koristi v laboratoriju, kot je opisano v tem pregledu. Poleg tega ne smemo pozabiti, da gledamo človeško živčevje sistem prek majhnih rib. Morda ni jasno, kaj pomenijo spremembe v RNA in beljakovinah v majhnih ribah v kontekstu človeških bolezni in motenj, če smo pozorni samo na majhne ribe.

Enako velja za pomen sprememb v morfologiji in fizioloških funkcijah na nivoju organov ter pomen sprememb v vedenju, pridobljen z vedenjsko analizo. Pomen rezultatov, pridobljenih pri majhnih ribah, bo postal jasen, ko bodo rezultati premostili model živali sesalcev, kot so miši, in nato analizo pri ljudeh. Če je mogoče vzpostaviti takšno razmerje med majhnimi ribami in drugimi vzorci, lahko te ribe postanejo vedno močnejše in uporabnejše orodje za reševanje človeških nevroloških motenj.

Avtorski prispevki: HM in KK sta napisala rokopis. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: To delo je bilo podprto z donacijami AMED (Številke donacij JP19gm6110028 in JP19dm0107154 (HM)), Takeda Science Foundation (HM), JSPS KAKENHI (Številke donacij JP 14516799 (HM), JP 16690735 (HM) in JP 17925674 (HM)) in JST [Moonshot R&D] [GrantNumber JPMJMS2024] (HM).

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: podatki in orodja, opisani v tem rokopisu, so na voljo na zahtevo.

Zahvala: Shinano Kobayashi in Noriko Matsui se zahvaljujemo za sodelovanje v koristnih razpravah in zagotavljanje stalne podpore. Ai Ito se zahvaljujemo za njeno delo na ilustracijah.

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Delomas, TA; Dabrowski, K. Vzreja ličink cebrice pri neoptimalnih temperaturah. J. Therm. Biol. 2018, 74, 170–173. [CrossRef]

2. Šima, A.; Mitani, H. Medaka kot raziskovalni organizem: preteklost, sedanjost in prihodnost. Meh. Dev. 2004, 121, 599–604. [CrossRef]

3. Kirchmaier, S.; Naruse, K.; Wittbrodt, J.; Loosli, F. Genomsko in genetsko orodje teleost medaka (Oryzias latipes). Genetika 2015, 199, 905–918. [CrossRef]

4. Reichard, M.; Polacik, M.; Sedlácek, O. Porazdelitev, barvni polimorfizem in uporaba habitatov afriške morske ubijalke Nothobranchiusfurzeri, vretenčarja z najkrajšo življenjsko dobo. J. Fish. Biol. 2009, 74, 198–212. [CrossRef]

5. Dodzian, J.; Kean, S.; Seidel, J.; Valenzano, DR Protokol za laboratorijsko nastanitev turkizne kobilice (Nothobranchius furzeri).J. Vis. Exp. 2018, 134, 57073. [CrossRef]

6. Valenzano, DR; Benayoun, BA; Singh, PP; Zhang, E.; Etter, PD; Hu, CK; Clément-Ziza, M.; Willemsen, D.; Cui, R.; Harel, I.; et al. Genom afriške turkizne morske morske ribe ponuja vpogled v evolucijo in genetsko arhitekturo življenjske dobe. Cell 2015, 163, 1539–1554. [CrossRef]

7. Poeschla, M.; Valenzano, DR Turkizna morska morbica: genetsko sprejemljiv model za preučevanje staranja. J. Exp. Biol. 2020, 223 (dodatek 1), jeb209296. [CrossRef]

8. Lowery, LA; Sive, H. Začetna tvorba možganskih prekatov cebrice poteka neodvisno od cirkulacije in zahteva genske produkte nagie oko in snakehead/atp1a1a.1. Razvoj 2005, 132, 2057–2067. [CrossRef]

9. Holzschuh, J.; Ryu, S.; Aberger, F.; Driever, W. Ekspresija transporterja dopamina razlikuje dopaminergične nevrone od drugih kateholaminergičnih nevronov v razvijajočem se zarodku cebrice. Meh. Dev. 2001, 101, 237–243. [CrossRef]

10. Tay, TL; Ronneberger, O.; Ryu, S.; Nitschke, R.; Driever, W. Obsežna analiza kateholaminergične projekcije razkriva integracijo enega nevrona naraščajočih in padajočih dopaminergičnih sistemov cebrice. Nat. Komun. 2011, 2, 171. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com