Ugodni učinki eksogenih ketogenih dodatkov na procese staranja in s starostjo povezane nevrodegenerativne bolezni 4. del

Dokazano je bilo, da lahko izločanje starajočih se celic s senolitiki (kot so senolitični koktajli, ki vsebujejo kvercetin in dasatinib) povzroči blažilne učinke pri boleznih, povezanih s staranjem, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen, ter izboljša zdravstveno obdobje pri starejših ljudeh [192,203,219].

S podaljševanjem človeške življenjske dobe so zdravila proti staranju pritegnila vedno več pozornosti. Poleg upočasnitve atrofije mišic in zmanjšanja kroničnih bolezni lahko zdravila proti staranju pozitivno vplivajo tudi na spomin.

Prvič, zdravila proti staranju imajo pogosto antioksidativne funkcije. Poškodba prostih radikalov je eden od vzrokov staranja, antioksidanti pa lahko pomagajo zmanjšati škodo, ki jo povzročajo prosti radikali. Nekatere študije so pokazale, da lahko antioksidanti, kot so vitamin C, vitamin E itd., učinkovito preprečujejo poškodbe možganskih celic in tako pozitivno vplivajo na spomin.

Drugič, nekatera zdravila proti staranju lahko spodbujajo tudi rast možganskih nevronov ter izboljšajo učne in spominske sposobnosti. Na primer, nekatera dolgotrajna jemanja prehranskih dopolnil, cerebrovazoaktivnih zdravil, amidaz in drugih zdravil so pokazala možne učinke na izboljšanje spomina.

Nazadnje, modulacijski učinki zdravil proti staranju lahko pomagajo tudi izboljšati spomin. Na primer, nekatera steroidna zdravila lahko igrajo pozitivno vlogo pri izboljšanju spomina z uravnavanjem ravnovesja nevrotransmiterjev v možganih.

Pomembno je vedeti, da lahko zdravila proti staranju pomagajo le ublažiti nagnjenost k izgubi spomina, ne pa spremeniti daru spomina. Poleg tega je najbolje izbrati varna in zanesljiva zdravila proti staranju in jih uporabljati v skladu s priporočili v navodilih za zdravilo, da se izognete stranskim učinkom.

Na splošno obstaja pozitivna povezava med zdravili proti staranju in spominom. Z ustrezno uporabo zdravil proti staranju, vzdrževanjem zadostnega spanca in zdravo prehrano lahko upočasnimo proces staranja, hkrati pa ohranimo dober spomin in kognitivne funkcije. Izboljšati moramo spomin in Cistanche deserticola lahko občutno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Druga kemoterapevtska strategija je dajanje ksenomorfnih zdravil (npr. metformin in rapamicin) za ublažitev (odpravo) značilnosti staranja (npr. zmanjšanje proizvodnje in sproščanja faktorjev SASP) (slika 1) brez odstranitve starajočih se celic, kar lahko upočasni staranje in razvoj s starostjo povezane bolezni [194]. Predlagano je bilo, da ima mTOR med drugim vlogo pri nadzoru življenjske dobe [220].

Dejansko lahko rapamicin (sirolimus; kot zaviralec mTOR) (slika 1) poveča tveganje za razvoj s starostjo povezanih bolezni, kot so nevrodegenerativne bolezni, za izboljšanje s starostjo povezano zmanjšanje spomina in učnih funkcij ter za podaljšanje dolgoživosti [74,220].

Rapamicin zmanjša sed kopičenje A in Tau, kar vodi do zmanjšane izgube nevronov, oslabljenega nevrovnetja in ublažitve kognitivne disfunkcije pri mišjih modelih Alzheimerjeve bolezni [221]. Resveratrol spodbuja tudi očistek peptidov A [95], verjetno z zaviranjem mTOR in aktivacijo AMPK [,5], in preprečuje kognitivno okvaro [222] v različnih celičnih linijah in modelih Alzheimerjeve bolezni.

Tako ti rezultati kažejo, da imata resveratrol in rapamicin nevroprotektivne, blažilne učinke na zdravstveno dobo, življenjsko dobo in bolezni, povezane s starostjo, verjetno z modulacijo avtofagije in proteostaze (prek zaviranja mTOR), med drugim tudi vnetja [211,212,220] (slika 1). .

Rapamicin in metformin (antidiabetik, ki znižuje raven IGF, inzulinsko rezistenco enkrat in raven insulina) sta zmanjšala kopičenje -sinukleina in izboljšala vedenjske motnje v modelih Parkinsonove bolezni [74,220,223].

Poleg tega metformin zavira mitohondrijsko transportno verigo elektronov (ETC kompleks I: NADH/ubikinon oksidoreduktaza; s tem oksidativna fosforilacija), posledično se povečajo razmerja citoplazemskega AMP/ATP in ADP/ATP, kar povzroči neposredno aktivacijo (fosforilacijo) AMPK [224,225] in zmanjšanje Raven ROS [226]. Aktivacija AMPK (npr. z metforminom) (slika 1) poveča mitohondrijsko biogenezo (prek SIRT1/PGC-1 ) in beta-oksidacijo lipidov (prek ACC), zavira proizvodnjo glukoze v jetrih in ublaži proteostazo (prek zaviranje mTOR), poveča avtofagijo (z zaviranjem mTOR in aktivacijo ULK1), povzroči hipoglikemijo (zmanjšanje ravni glukoze v plazmi, npr. z izboljšano jetrno občutljivostjo za inzulin, kar povzroči zmanjšanje proizvodnje glukoze v jetrih), izboljša zaznavanje hranil (prek IIS/mTOR/SIRT1). poti), zavira NF-κB, izboljša popravilo DNA in zmanjša raven proinflamatornih citokinov (npr. prek aktivacije SIRT1) [6,12,225–228], kar vodi do blažilnih učinkov na procese staranja in s tem povezane nevrodegenerativne bolezni.

Kot vplivi, neodvisni od AMPK, lahko metformin zavira nastajanje ROS (npr. z zaviranjem mitohondrijskega ETC in aktivacijo antioksidantnega transkripcijskega faktorja jedrskega faktorja eritroidnega 2-sorodnega faktorja 2/Nrf2) (slika 1), poveča avtofagijo (z neposrednim zaviranjem mTOR ), povečajo aktivnost SIRT1 (zlasti kadar je raven NAD+ močno znižana), aktivirajo odziv, podoben poškodbi DNK (in olajšajo popravilo DNK verjetno prek p53), oslabijo signalizacijo NF-κB in sintezo (sproščanje) proinflamatornih citokinov, zavirajo faktorje SASP prek Nrf2 in zmanjšajo ravni insulina in ravni IGF-1, s čimer signalizira insulin/IGF-1 (s čimer se zmanjša aktivnost mTOR) [66,86,225,229–232].

Vsi ti procesi lahko podaljšajo življenjsko dobo in sprožijo blažilne učinke tako na staranje kot na bolezni, povezane s staranjem, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen [224,225,233]. Poleg tega metformikan zavira prezgodnje staranje matičnih celic (prek Nrf2), izboljša pomlajevanje izvornih celic (prek AMPK). ) [234], vplivajo na modifikacije histonov (npr. z aktivacijo SIRT1, inhibicijo HDAC razreda II in fosforilacije HAT) prek AMPK odvisnih in neodvisnih poti [235], povečajo ravni več miRNA, ki so vpletene v regulacijo staranja in celično staranje, verjetno preko AMPK [236] in zmanjšanje krajšanja telomer (npr. preko poti AMKP/PGC-1 /telomerne ponovitve, ki vsebuje RNA/TERRA; TERRA se prepisuje iz telomer in ima pomembno vlogo pri zaščiti celovitosti telomer) [225,237,238 ] (slika 1).

Dejansko je bilo dokazano, da lahko aktivacija AMPK poveča izražanje genov (npr. s fosforilacijo/inaktivacijo HDAC in aktivacijo HAT1-izzvane acetilacije histonov) in zavira transkripcijo genov (npr. prek povečanih celičnih ravni NAD+ in , posledično povečana aktivnost deacetilacije SIRT1) [235]. Poleg tega lahko resveratrol tudi podaljša življenjsko dobo in prepreči nevrodegenerativne bolezni [239].

Na primer, resveratrol lahko povzroči protivnetne in antioksidativne učinke (npr. zniža raven ROS, p53, NF-κB in vnetnih citokinov, kot sta TNF- in IL-1) [5] in podaljša povprečno pričakovano življenjsko dobo in največja življenjska doba v modelih Alzheimerjeve bolezni [240]. Poleg tega je resveratrol izboljšal delovanje motoričnih nevronov in podaljšal življenjsko dobo pri mišjem modelu amiotrofične lateralne skleroze [241].

Predlagano je bilo, da lahko resveratrol izvaja svoje učinke prek aktivacije AMPK/SIRT1-moduliranih poti [242] (slika 1), s katerimi lahko to zdravilo deacetilira več substratov, kot so asp53, PGC-1, FOXO (npr. FOXO3) in SREBP1, kar vodi do indukcije zaustavitve celičnega cikla, mitohondrijske biogeneze, popravljanja DNK, odziva na oksidativni stres, avtofagije in regulacije metabolizma lipidov [6,101,243]. Na primer, SIRT1 lahko zmanjša ROS in NF-κB-izzvane učinke (npr. nevrovnetje) prek Nrf2 [5] (slika 1).

Vendar pa je bilo tudi predlagano, da lahko ne samo SIRT, ampak tudi PGC1- poveča izražanje Nrf2 [244,245] in AMPK poveča jedrsko translokacijo Nrf2 [246]. Na podlagi teh rezultatov so razvili učinkovitejše spojine za aktiviranje sirtuina, kot je SRT2104, ki je morda obetavno zdravilo proti staranju (npr. podaljšalo je življenjsko dobo in zmanjšalo vnetne procese) [247].

Tudi drugi naravni izdelki, kot so kurkumin, beriberi, ne in kvercetin [6], lahko pozitivno vplivajo na življenjsko dobo (z upočasnitvijo staranja), starost in s starostjo povezane bolezni, na primer z aktivacijo AMPK in zaviranjem mTOR (npr. avtofagija), aktivacija SIRT1 (za spodbujanje mitohondrijske biogeneze) in protivnetni učinki [74,248–250].

Vendar pa dajanje kemoterapevtskih zdravil kaže, da terapevtska orodja in zdravila spreminjajo procese staranja z aktivacijo ali inhibicijo določenih signalnih poti in lahko tudi izbrišejo razvoj (ali izboljšajo simptome) nevrodegenerativnih bolezni (kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova stran in amiotrofična lateralna skleroza). , izboljšajo spomin in učne funkcije ter podaljšajo življenjsko dobo.

3. Lajšanje učinkov ketoze na življenjsko dobo, staranje in s starostjo povezane nevrodegenerativne bolezni

3.1. Nevroprotektivni učinki, ki jih povzroča ketoza, in spodnje signalne poti

Dokazano je bilo, da lahko ketoza in dajanje HB (kot alternativnega energijskega goriva glukozi) poveča mitohondrijsko proizvodnjo ATP in sproščanje ATP, kar vodi do povečane zunajcelične ravni purinskega nukleozidnega adenozina (preko metabolizma ATP) [251–253].

Adenozin lahko aktivira svoje receptorje, kar vodi do zmanjšanega oksidativnega stresa (raven ROS) [254] in zmanjšanih vnetnih procesov [255]. Dejansko lahko povečana raven ROS aktivira (odprto) mPTporezo in s tem loči transportni sistem elektronov od proizvodnje ATP, zmanjšanje proizvodnje ROS, ki ga povzroči HB [94], lahko izboljša mitohondrijsko dihanje in proizvodnjo ATP [49].

Predlagano je bilo tudi, da lahko terapevtska ketoza poveča inhibitorne GABAergične učinke [22,256], zmanjša sproščanje glutamata in z glutamatom povzročeno razdražljivost nevronov [256,25,7] ter modulira (poveča) raven dopamina, adrenalina, noradrenalina in serotonina [ 258.259].

Kot epigenetski genski regulator lahko HB zavira aktivnost klasične družine HDAC (HDAC razreda I in razreda IIa), kar vodi do okrepljene acetilacije histonskih ostankov, s čimer je mogoče dostopati do DNK za transkripcijske faktorje, kot je FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A ustvarja okrepljeno izražanje različnih antioksidativnih genov, krepi mitohondrijsko homeostazo (npr. z regulacijo mitohondrijske biogeneze in sinteze ATP) in zmanjšuje oksidativni stres [260,261]. Poleg tega lahko zmanjšanje oksidativnega stresa povzroči tudi inhibicija HDAC, ki jo povzroči HB, prek oslabitve ER stresa [262].

Prav tako je bilo dokazano, da se izražanje nevrotrofičnega faktorja, pridobljenega iz možganov (BDNF), lahko poveča z inhibicijo HDAC, ki jo povzroči HB [263], s katero HB povzroči protivnetne učinke (prek inhibicije NLRP3, NF-, κB in proinflamatornega citokina). ravni) [264,265], poveča mitohondrijsko dihanje in ravni ATP [266], poveča aktivnost antioksidativnih encimov (kot je SOD) in ščiti tkiva pred ekscitotoksičnostjo, ki jo povzroča glutamat [267,268].

Dokazano je bilo tudi, da lahko HB modulira izražanje genov s spodbujanjem acetilacije histonov in nehistonov s HAT [266,269]. Poleg tega se lahko neposredno veže na RNA-vezavni protein hnRNPA1 (heterogeni jedrski ribonukleoprotein A1), ta protein uravnava na primer procesiranje in delovanje RNA ter stabilizacijo mRNA [59,270,271].

Prejšnje študije so pokazale, da HB prek HCAR2 aktivira AMPK, kar vodi do generiranja NAD+-, kar poveča aktivnost SIRT (npr. SIRT1 in SIRT3; poti HB/HCAR2/NAD+/SIRT) [272] (slika 1) in s tem izzovejo nevroprotektivne učinke [53,83,273,274]. Preko poti HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB in poti HB/HCAR2/AMPK/mTOR lahko HB povzroči protivnetne učinke, na primer z zaviranjem vnetne transkripcije. faktor NF-κB oziroma povečanje avtofagije [55,272,275], kar vodi do zmanjšane ravni provnetnih učinkovin (npr. TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. Pot HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A lahko izzove antioksidativne vplive, zmanjša oksidativni stres s povečanim izražanjem genov antioksidantov (npr. pot manganove superoksid dismutaze/MnSOD: pot HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD) [164,277] . Ketonska telesa povečajo izražanje ne samo HCAR2 [278,279], temveč tudi SIRT (npr. SIRT1 in SIRT3) in PGC1- [164,278,280].

Ti rezultati kažejo, da lahko poti HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- in HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- delujejo v CNS. Nevroprotektivne vplive PGC1- (npr. protivnetne učinke in spodbujanje mitohondrijskih funkcij) je mogoče modulirati ne samo prek SRT1, temveč tudi SIRT3 [278,281–283]. Predlagano je bilo tudi, da lahko HBevoked učinke na mitohondrijske funkcije (npr. mitohondrijsko biogenezo) povzroči pot HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Poleg tega lahko ketoza poveča izražanje PPAR in aktivnost Nrf2 v možganih verjetno prek poti HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 ali HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 [285–287].

Predlagano je bilo, da lahko ketoza poveča izražanje UCP, zato zmanjša proizvodnjo ROS [23,288,289] in zaščiti mitohondrije in mitohondrijske funkcije (npr. z zmanjšanjem oksidativnega stresa) z aktivacijo HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1 pot [283] in/ali HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Poleg tega lahko ne le ketoza (HB, ampak tudi znižanje ravni glukoze ublaži vnetne procese z zmanjšano aktivnostjo vnetja NLRP3. HB je namreč endogeni zaviralec vnetja NLRP3, verjetno preko HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 receptor)/NF-κB, medtem ko lahko povečana raven glukoze poveča aktivnost NLRP3 in vnetnih procesov.

Poleg tega povečana raven glukoze na splošno zviša raven insulina, kar povzroči zmanjšanje sinteze ketonskih teles [290–292]. Dokazano je, da EKS znižajo raven glukoze [21, 26, 28, 36, 293], s čimer lahko povečajo aktivnost signalnih poti AMPK/SIRT in zavirajo učinke, ki jih povzroča mTOR (slika 1).

Tako so na podlagi prejšnjih študij poti HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR in HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (protivnetni učinki) , pot HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (izboljšanje mitohondrijskih funkcij, antioksidativni vplivi), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2 in HCAR2/AMPK/Nrf2 poti (izboljšanje mitohondrijskih funkcij, antioksidativni in protivnetni učinki), pot HB/HDAC/BDNF/PGC1- (izboljšanje mitohondrijskih funkcij; antioksidant in protivnetno vplivi), poti HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 in/ali HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (antioksidativni in protivnetni učinki, izboljšanje mitohondrijske funkcije) in modulatorni učinki HB na nevrotransmisijo (npr. purinergični, GABAergični, dopaminergični, noradrenergični in glutamatergični sistemi), izražanje genov (npr. povečana acetilacija histonskih ostankov prek HB/HDAC, spodbujanje histonske in nehistonske acetilacije prek HB/ HAT in hidroksibutirilacija histonov) in funkcije RNA (npr. prek proteinov, ki vežejo RNA) se lahko aktivirajo med ketozo (slika 2).

Posledično lahko ketoza, ki jo povzroči EKS (zvišanje ravni HB v krvi), vpliva na vse zgoraj omenjene (npr. na mTOR-, AMPK- in SIRT-e izzvane) spodnje signalne poti in modulacijske učinke, kar lahko privede do ustvarjanja učinkov ublažitve (npr. protivnetni učinki) na procese, povezane s staranjem (znaki staranja) (sliki 1 in 2).

Poleg tega lahko teoretično modulacija teh signalnih poti in učinkov, ki jih ustvarijo EKS, izboljša simptome in/ali upočasni razvoj znakov, ki niso povezani s staranjem (kot so spremembe v poteh zaznavanja hranilnih snovi v aktivnosti, skrajšanje telomere, genomska nestabilnost, epigenetska spremembe, mitohondrijska disfunkcija, spremenjena medcelična komunikacija, celično staranje, izguba proteostaze in izčrpanost matičnih celic), ampak tudi s starostjo povezane nevrodegenerativne bolezni in za podaljšanje življenjske dobe (s spremembami v aktivnosti več signalnih poti, ki jih povzročijo povečana raven HB in znižana raven glukoze ) (sliki 1 in 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com