Ugodni učinki eksogenih ketogenih dodatkov na procese staranja in s starostjo povezane nevrodegenerativne bolezni 3. del

2.4. Mitohondrijska disfunkcija

Mitohondrijska disfunkcija je povezana z upadom mitohondrijske aktivnosti, kot je okvara dihalne verige, zmanjšanje sinteze in ravni ATP ter povečanje proizvodnje ROS.

Vse več raziskav kaže, da zmanjšana aktivnost mitohondrijev lahko poškoduje spomin ljudi. Mitohondriji so pomembna sestavina v celici. Odgovorni so za pretvorbo energije v kemikalije, ki jih celica potrebuje, s čimer podpirajo preživetje in delovanje celice. Mitohondriji niso samo središče pretvorbe energije, ampak so tudi tesno povezani s celičnimi membranami, endoplazmatskim retikulumom in drugimi celičnimi strukturami. Imajo ključno vlogo pri uravnavanju celičnega metabolizma, vzdrževanju celične homeostaze in zaščiti celic pred poškodbami zaradi oksidativnega stresa.

Študije so pokazale, da je mitohondrijska disfunkcija tesno povezana z upadom spomina. Na primer, število in delovanje mitohondrijev v možganskih celicah bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo se bistveno zmanjša, poškodbe mitohondrijske DNK ali mutacije pa lahko vodijo tudi do pojava in napredovanja demence. Poleg tega so nekatere študije tudi ugotovile, da so oslabljena antioksidativna sposobnost mitohondrijev, upočasnjena presnova energije in neurejena presnova kalcijevih ionov povezani tudi z upadom spomina.

Vendar moramo gledati tudi s pozitivne plati. S spodbujanjem delovanja in zdravja mitohondrijev lahko izboljšamo spomin in preprečimo številne bolezni, povezane s staranjem. Tukaj je nekaj preprostih načinov, ki vam bodo pomagali ohraniti zdrave mitohondrije:

1. Jejte uravnoteženo prehrano. V prehrani je treba zaužiti primerne količine hranil, vključno z vitamini, minerali, beljakovinami, ogljikovimi hidrati in maščobami. Posebno pozornost posvetite vnosu antioksidantov, bogatih z vitaminom B, vitaminom C, vitaminom E, selenom, cinkom itd.

2. Nadaljujte z vadbo. Zmerna vadba lahko spodbuja zdravje srčno-žilnega in dihalnega sistema ter izboljša presnovno učinkovitost in zmogljivost mitohondrijev.

3. Izogibajte se slabim navadam, kot so prekomerno pitje, kajenje, prenajedanje itd., ki škodujejo vašemu zdravju.

4. Dobro se naspite. Spanje igra pomembno vlogo pri okrevanju in vzdrževanju delovanja mitohondrijev. Priporočljivo je, da si ponoči zagotovite 7-8 ur spanja, vzdržujete redni ritem biološke ure in se izogibate pozno v noč.

Skratka, pozorni bi morali biti na zdravje in delovanje mitohondrijev ter spodbujati normalno delovanje in presnovo mitohondrijev z zdravim načinom življenja in uravnoteženo prehrano, s čimer krepimo spomin in varujemo fizično zdravje. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za povečanje spomina

Ta značilnost staranja lahko povzročijo na primer zmanjšana mitohondrijska biogeneza, okvarjena mitofagija in mutacije mtDNA, ki vodijo do procesov (npr. okrepitev vnetnih procesov), ki lahko skrajšajo življenjsko dobo, podaljšajo in tveganje za bolezni, povezane s staranjem [69,153]. ].

Dejansko je bilo dokazano, da je lahko zmanjšanje mitohondrijskih funkcij ali poškodba mitohondrijev tudi v ozadju razvoja nevrodegenerativnih bolezni [154] zaradi prekomerne tvorbe ROS, ki vodi do vnetja in genomske nestabilnosti. Ti procesi lahko pospešijo celično staranje, procese staranja in razvoj s starostjo povezanih bolezni [154].

Dokazano je bilo tudi, da povečana raven ROS lahko povzroči zaščitne, homeostatske (blažilne) procese (npr. celične procese, ki omejujejo življenjsko dobo prek od ROS odvisnih, zaščitnih poti odzivanja na stres), vendar z napredovanjem staranja nad določeno raven , lahko ROS povzroči (poslabša) s starostjo povezane poškodbe [155].

Dokazano je bilo, da se avtofagija (in mitofagija) s starostjo zmanjšuje [156], kar lahko povzroči kopičenje poškodovanih mitohondrijev in s tem poveča vnetje (npr. s povečano aktivacijo NLRP3/NOD podobne receptorske pirinske domene 3 in NF-κB, ki jo povzroči raven ROS). ), celično smrtjo (npr. z aktivacijo kaspaz in prehodom mitohondrijske permeabilnosti/mPT pore s presežkom ROS) in poškodbo DNA (z ROS, ki povzroči povečanje apoptotičnega signaliziranja, kot je p53) [153].

Poleg tega je bilo dokazano, da imajo lahko okvare v mitohondrijih in avtofagija (s tem agregacija ne le -sinukleina in peptida A, ampak tudi oslabljenih mitohondrijev) vlogo pri razvoju nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Parkinsonova bolezen in Alzheimerjeva bolezen [153,156–158].

Tako lahko zdravila ali posegi, kot je kalorična restrikcija, ki lahko spodbujajo avtofagijo in mitofagijo, torej zavirajo mitohondrijsko disfunkcijo, proizvodnjo ROS, agregacijo toksičnih beljakovin, vnetje, celično smrt in staranje celic, upočasnijo s starostjo povezano degeneracijo, podaljšajo zdravo življenjsko dobo in ublažijo nevrodegenerativne bolezni [159–161].

Dejansko je bilo na primer dokazano, da ima SIRT1 vlogo pri izločanju poškodovanih mitohondrijev prek avtofagije (s povečano aktivnostjo proteinov avtofagije) [162–164] in pri mitohondrijski biogenezi (povečanje mitohondrijske biogeneze) prek povečanega transkripcijskega kofaktorja PGC{{3 }} [87] (slika 1), medtem ko mitohondrijska deacetilaza SIRT3 nadzoruje (zmanjšuje) raven ROS s povečanjem antioksidativne aktivnosti superoksid dismutaze 2 (SOD2) med kalorično restrikcijo, kar vodi do povečane odpornosti na oksidativni stres [165].

Poleg tega je bilo tudi dokazano, da lahko povečana aktivnost SIRT3 zavre nastajanje por mPT, kar lahko prepreči mitohondrijske disfunkcije [166]. Dokazano je bilo tudi, da lahko aktivacija PGC-1 poveča mitohondrijsko biogenezo in izboljša mitohondrijsko presnovo energije, s čimer podaljša življenjsko dobo in zaščiti pred nevrodegenerativnimi boleznimi [167].

PGC-1 lahko veže in soaktivira transkripcijski faktor PPAR (spada v naddružino jedrskih receptorjev) in spodbuja ne le mitohondrijsko biogenezo, temveč tudi aktivnost SOD in katalaze, presnovo glukoze in oksidativno fosforilacijo [162,168–170], medtem ko zmanjša raven NF-κB in protivnetnih citokinov [171,172], kot tudi generacijo A [173,174].

Dejansko lahko zmanjšana raven PGC1- povzroči zmanjšano mitohondrijsko dihanje in povečane vnetne procese [175]. Poleg tega lahko ločevanje mitohondrijev s čezmerno ekspresijo ločevalnega proteina 1 (UCP1) prav tako podaljša življenjsko dobo [176].

2.5. Spremenjena medcelična komunikacija: povečani vnetni procesi

Procesi staranja so povezani tudi z disregulacijo medcelične povezljivosti in medcelične komunikacije, kar med drugim vodi v sterilno (aktivacija imunskega odziva brez pojava patogenov), kronično vnetje nizke stopnje (imenovano "vnetno") z aktivacijo NF-κB , kot tudi povečana sinteza in sproščanje proinflamatornih citokinov (npr. IL-1 in TNF-/faktor tumorske nekroze-) [69,125,177,178].

Povečanje vnetnih procesov in ravni proinflamatornih citokinov lahko tudi pospeši (sproži) procese staranja, na primer s povečano aktivacijo intracelularnega večproteinskega senzorja inflammasoma NLRP3, s sproščanjem proinflamatornih citokinov, ki ga sprožijo senescentne celice, in nivojem NF-κB ter signalizacijo [177,179,180]. Dokazali so tudi neuspeh avtofagije pri starih organizmih (npr. zmanjšanje aktivnosti avtofagije) ter pri bolnikih z Alzheimerjevo in Parkinsonovo boleznijo [181,182].

Predlagano je bilo, da lahko staranje (npr. zmanjšana avtofagija s starostjo) stimulira signalizacijo NF-κB, pri čemer transkripcijski faktor NF-κB (podobno kot povečanje ROS v mitohondrijih in agregacija A ) spodbuja vnetne procese, na primer prek povečane ekspresije NLRP3 in Sprostitev IL-1 [161,179,183–185], medtem ko avtofagični privzem poškodovanih mitohondrijev (posledično znižanje ravni ROS) zavira stimulacijo NLRP3 [161]. Tako je bilo predlagano, da lahko avtofagija povzroči protivnetni učinek z inhibicijo vnetja NLRP3 in tako ublaži cepitev pro-IL-1, ki jo povzroči NLRP3-, v njegovo aktivno obliko/IL-1 s kaspazo -1 [186,187]povzroča zakasnitev procesov staranja [180].

Poleg tega se odzivnost signalizacije AMPK zmanjšuje s starostjo [180,188], kar ublaži njegovo zaviralno aktivnost na signalizacijo NF-κB [82] (slika 1) in poslabša avtofagično aktivnost, kar vodi do povečanega oksidativnega stresa in aktivacije vnetij [180] ter lahko zmanjša življenjsko dobo [82]. ].

Ker lahko mTORC1 zavira avtofagijo (npr. mitofagijo ali makroavtofagijo spremenjenih proteinov), so lahko vsa zdravila ali posegi, ki lahko zavirajo mTORC1 (npr. kalorična restrikcija, ki vodi do zaviranja mTOR), močna upočasnitev procesov staranja in podaljševanje življenjske dobe prek zaviranja vnetja [180]. ] (slika 1), s katerim lahko ublažimo ne le nevrovnetje, temveč tudi nevrodegeneracijo in z njo povezane bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen in amiotrofična lateralna skleroza [183,189]. Inhibicija signalizacije NF-κB je dejansko lahko preprečila s starostjo povezane lastnosti pri mišjih modelih in tako podaljšala njihovo življenjsko dobo [190].

2.6. Celično staranje

Celično staranje lahko izzovejo intracelularni in zunajcelični, genomski in epigenomski škodljivi dražljaji in poškodbe, ki povzročijo znake staranja (npr. s starostjo povezan stres: oksidativni stres in skrajšanje telomer; presnovni in ER stres; mitohondrijska disfunkcija, izguba proteostaze) [ 191–193].

Ena od glavnih značilnosti staranja je izboljšanje celičnega staranja (ireverzibilna zaustavitev celičnega cikla, ki jo uravnava npr. izčrpanost telomera/poškodba DNK, ki jo povzroča p53-odvisen od poškodbe DNK odgovor, pri katerem se aktivira p53).

Prekomerno kopičenje starajočih se celic, katerih celice zmanjšajo regeneracijo tkiva in so odporne na apoptozo (npr. s povečano regulacijo antiapoptotičnih proteinov družine Bcl-2/Bcell limfoma-2, kar ima za posledico odpornost na signale, ki povzročajo apoptozo), canevoke škodljivo procese na okoliške celice z izločanjem proinflamatornih dejavnikov (faktorjev SASP, npr. IL-1,) in drugih komponent (npr. IGF-1) [2,191,194,195].

Prejšnje študije na primer kažejo, da lahko akutno dajanje IGF-1 spodbuja celično proliferacijo in preživetje, medtem ko dolgotrajno dajanje IGF-1 spodbuja zaustavitev celične rasti in staranje (in slednje pospešuje procese staranja in zavira nastanek tumorjev) prek SIRT1 inhibicija in povečana aktivnost p53 (s povečano acetilacijo) [196] in supresija avtofagije (npr. preko mTOR) [197] (slika 1).
Dejansko lahko SIRT1 zavira ne samo poškodbe DNK, ampak tudi celično staranje z deacetilacijo (inhibicijo) p53, kar povzroči učinke proti staranju [198]. V nasprotju s celičnim staranjem se celično mirovanje pojavi, ko so ravni prehrane ali rastnega faktorja zelo nizke (ali jih ni), kar povzroči reverzibilno zaustavitev celičnega cikla. V tem stanju lahko celice ovirajo začetek celičnega staranja [199] in imajo vlogo pri ohranjanju debla [200]. Kljub ohranjanju celičnega ravnovesja je staranje celic dvorezen meč [2].

Na primer, celično staranje lahko zmanjša fibrozo jeter [201], spodbuja obnovo tkiva in ima vlogo ne le v fizioloških, temveč tudi v patofizioloških procesih (npr. embriogeneza in celjenje ran) [195] ter preprečuje razvoj raka [202], vendar pretirano oslabitev procesov rasti celic in kopičenje starajočih se celic lahko povzroči (ali pospeši) staranje in posledično razvoj s staranjem povezanih bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen in rak [192,195,203–205].

Zato je treba zdravilom za celično staranje posvetiti posebno pozornost. V pogojih pomanjkanja glukoze AMPK-inducirana aktivacija p53 potencira celično preživetje (od p53-odvisne presnovne zaustavitve), vendar prekomerna (trajna) aktivacija AMPK povzroči okrepljeno p53-odvisno celično staranje [206,207]. Vendar pa lahko ne le SIRT, ampak tudi aktivacija AMPK izboljša celično staranje z, na primer, inhibicijo vnetnih mediatorjev [5,81,82] (slika 1).

2.7. Izguba proteostaze in izčrpanost izvornih celic

Oslabljena homeostaza beljakovin (izguba proteostaze) s starostjo je lahko tudi v ozadju staranja in s tem povezanih bolezni (npr. nevrodegenerativnih bolezni), ki vodijo do disregulacije sinteze beljakovin, razgradnje in agregacije, razgradnje, sestavljanja, zgibanja in trgovine [208]. ].

Na primer, aktivnost sistema f ubikvitin-proteasom in avtofagija sta se s starostjo zmanjšala [209], medtem ko je povečana aktivnost mreže proteostaze f (npr. okrepljena avtofagija) podaljšala življenjsko dobo [210]. Zaviranje poti mTOR (npr. z omejevanjem kalorij z zmanjšano sintezo beljakovin in aktivacijo avtofagije) lahko izboljša homeostazo beljakovin in podaljša življenjsko dobo [211, 212] (slika 1).

Dokazano je bilo, da vzdrževana mitohondrijska proteostaza podaljša življenjsko dobo in zmanjša agregacijo proteina A v modelih Alzheimerjeve bolezni [213]. Poleg tega ima lahko zmanjšana aktivnost avtofagijsko-lizosomske poti f vlogo pri razvoju tako Alzheimerjeve bolezni kot Parkinsonove bolezni in drugih nevrodegenerativnih bolezni [77].

Dejansko je aktivacija mitofagije (s katero avtofagija-lizosomska pot premakne poškodovane/nedelujoče mitohondrije) lahko podaljšala življenjsko dobo črvov in odpravila kognitivne pomanjkljivosti v modelih Alzheimerjeve bolezni [214,215]. Aktivacija AMPK lahko sodeluje pri vzdrževanju proteostaze prek inhibicije mTOR in fosforilacije eIF2 (evkariontski iniciacijski faktor 2; posledica je oslabitev sinteze beljakovin) in prek aktivacije avtofagije [79,80] (slika 1). Poleg tega je bilo tudi dokazano, da se avtofagija lahko poveča z inhibicijo mTOR s SIRT1 [216] (slika 1).

Tako sta lahko aktivacija AMPK/SIRT1 in inhibicija aktivnosti mTOR (mTORC1, vendar ne mTORC2, ker je slednji potreben za avtofagijo) obetavna tarča v terapiji proti staranju [77]. Dejansko lahko staranje in s starostjo povezane bolezni povečajo mTORC1 [77]. 69]. Izčrpanost matičnih celic ima lahko vlogo pri staranju in pojavu s starostjo povezanih bolezni z izgubo regenerativne sposobnosti celic, tkiv, organov in organov.

Na primer, aktivnost in število hematopoetskih celic in črevesnih matičnih celic se s starostjo zmanjšata, kar vodi do zmanjšanja števila limfoidnih celic in adaptivnega imunskega odziva, povečanja tveganja za razvoj anemije in števila mieloidnih celic ter motenj v delovanju črevesja [217,218]. . Poleg tega je bilo dokazano tudi od starosti odvisno zmanjšanje funkcije n drugih matičnih celic, kot so nevronske matične celice [71].

Predlagano je bilo, da lahko staranje matičnih celic povzroči več dejavnikov, kot so poškodbe in mutacije DNK, celično staranje, okvare v proteostazi, mitohondrijska disfunkcija in izčrpanost telomer [63,71].

Tako lahko sklepamo, da lahko aktivacija signalnih poti, moduliranih z AMPK/SIRT, zaviranje učinkov mTOR (npr. z zaviranjem poti IIS) in modulacija genske ekspresije (npr. z zaviralci HDAC) ublažijo procese staranja (oznake) prek neposrednih in posrednih način (npr. izboljšanje enega od znakov staranja, kot je izčrpanost telomer, lahko izboljša druge znake staranja, kot sta staranje in mitohondrijska disfunkcija), kar vodi do podaljšane življenjske dobe in odloži pojav nevrodegenerativnih bolezni.

For more information:1950477648nn@gmail.com