Ugodni učinki eksogenih ketogenih dodatkov na procese staranja in s starostjo povezane nevrodegenerativne bolezni 2. del

SIRT in AMPK imajo tudi vlogo pri modulaciji življenjske dobe. Aktivacija poti, posredovanih z AMPK, z nizkimi ravnmi energije ima vlogo pri zaviranju proizvodnje glukoze, povečanju aktivnosti beta-oksidacije (kurjenje maščob) in spodbujanju mitohondrijskih funkcij in mitohondrijske biogeneze [79,80] (slika 1).

Kot glavni proizvajalci energije v celici imajo mitohondriji vpliv, ki daleč presega to. V zadnjih letih vse več raziskav dokazuje, da je delovanje mitohondrijev tesno povezano z našo kognitivno sposobnostjo in spominom. Ta povezava ponuja nov način za boljše razumevanje in preprečevanje kognitivnih motenj in izgube spomina.

Vloga mitohondrijev presega razmnoževanje in vzdrževanje delovanja celic. Nove raziskave kažejo, da so mitohondriji ključni pri uravnavanju celičnega metabolizma, zmanjševanju poškodb celic in ohranjanju zdravja. Njihova povezava s spominom, kognitivnimi sposobnostmi in še več izhaja iz njihove ključne vloge v procesu oskrbe z energijo v celicah. Možganske celice so v stanju visoke porabe energije in potrebujejo veliko količino energije za vzdrževanje normalnih presnovnih aktivnosti. Nezadostna oskrba z energijo bo vplivala na preživetje in delovanje nevronov, kar bo povzročilo težave, kot sta izguba spomina in kognitivne motnje.

Na delovanje mitohondrijev vplivajo različne snovi in ​​življenjske aktivnosti. Na primer, vadba in hujšanje spodbujata širjenje in učinkovito delovanje mitohondrijev. Pravilna prehrana in povečan vnos živil, bogatih z antioksidanti, lahko tudi izboljšata delovno učinkovitost mitohondrijev in zmanjšata poškodbe celic.

Čeprav je delovanje mitohondrijev povezano z našim spominom in kognitivnimi sposobnostmi, vsa stanja ne vplivajo negativno na mitohondrije. Izogibanje pretiranemu stresu, zmanjšanje onesnaženosti zraka in učenje uravnavanja pozitivnih čustev so prav tako tesno povezani z zdravjem mitohondrijev.

Če povzamemo, mitohondriji so integralno povezani z našim spominom in kognitivnimi sposobnostmi. Ohranjanje dobrih življenjskih navad ter skrb za vaše telo in zdravje bo pomagalo ohraniti zdravje mitohondrijev in se pomakniti k duševnemu zdravju. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite vedeti, da izboljšate kratkoročni spomin

AMPK učinkuje na energetski metabolizem s fosforilacijo, na primer, (i) ACC (acetil-CoA karboksilaz), kot je ACC1, pri čemer inhibicija ACC1 vodi do povečanja oksidacije maščobnih kislin/mitohondrijske oksidacije in zaviranja lipogeneze; in (ii) transkripcijski faktor SREBP1 (sterol regulatorni element-vezavni protein 1).

Zaviralni učinek AMPK povzroči zmanjšano sintezo maščobnih kislin [80]. Predlagano je bilo, da je lahko aktivacija AMPK obetavna terapevtska tarča proti staranju, na primer z izboljšanjem mitohondrijske disfunkcije. Aktivacija AMPK ne le zmanjša aktivnost anaboličnih poti in poveča aktivnost katabolnih poti, kar povzroči povečanje aktivnosti poti za ustvarjanje energije (ATP) in zmanjšanje procesov porabe energije (ATP), ampak tudi podaljša življenjsko dobo pri bolnikih s sladkorno boleznijo [79]. ,80].

Poleg tega povečanje aktivnosti AMPK zmanjša izražanje proinflamatornih citokinov, zato je modulacija medcelične komunikacije (slika 1) z inhibicijo končnih produktov napredne glikacije (AGE) povzročila povečanje ravni transkripcijskega faktorja NF-κB (jedrski faktor kappa-light- ojačevalec verige aktiviranih celic B) mRNA in protein [81].

Vendar lahko aktivacija AMPK zavre vnetje prek induktorja vnetnega odziva NF-κB po drugih poteh, na primer prek sprožitve inhibitorne aktivnosti SIRT1, PGC-1 (receptor, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem /koaktivator PPAR 1), FOXO in p53( tumorski supresorski protein transkripcijskega faktorja 53) na signalizacijo NF-κB ali preko inhibicije stresa ER (endoplazmatskega retikuluma) in oksidativnega stresa aktivatorja NF-κB [82]. Poleg tega lahko AMPK poveča aktivnost PGC-1 ne samo neposredno (s fosforilacijo, pred kasnejšo deacetilacijo PGC1- s SIRT1) [83], ampak tudi prek zaustavitve inhibitornega učinka PGC-1 mTORC1 [66 ] (slika 1).

Dokazano je bilo tudi, da lahko omejitev kalorij vpliva na življenjsko dobo prek SIRT [84], zato se SIRT obravnavajo kot domnevni dejavniki proti staranju. SIRT, kot sta SIRT1 in SIRT3, lahko zaznavajo nizke ravni energije z zaznavanjem visokih ravni NAD+. SIRT so histonske deacetilaze razreda III HDAC, ti encimi uporabljajo koencim NAD+ za odstranjevanje acilnih skupin beljakovin, kot so acetil-lizinski ostanki histonov in ne -histoni, kot so PGC-1, FOXO, p53 in NF-κB [69,85].

Pri pomanjkanju hranil (kalorična omejitev) je raven deacetilaze SIRT1, ki zaznava hranila, povišana (ki npr. poveča proizvodnjo glukoze v jetrih prek PGC-1), vendar se njena raven zmanjša zaradi čezmernega hranjenja [86, 87]. Dokazano je bilo, da lahko aktivacija (prekomerna ekspresija) SIRT1 podaljša življenjsko dobo in ima blažilno vlogo pri vseh procesih, povezanih s starostjo (znaki) (slika 1) in več boleznih, kot so nevrodegenerativne bolezni [88–90]. Dejansko je bilo ugotovljeno, da se izražanje SIRT1 s starostjo zmanjšuje, na primer v možganih [91].

Poleg tega je bilo tudi dokazano, da lahko zmanjšana raven SIRT1 v mikrogliji povzroči kognitivni upad (s Tau-posredovanimi spominskimi pomanjkljivostmi) pri staranju in nevrodegeneraciji s povečano regulacijo IL-1 (interlevkin-1 ) [91]. Dokazano je bilo tudi, da lahko omejevanje kalorij oslabi napredovanje Alzheimerjeve bolezni, na primer z zmanjšanjem kopičenja A plaka [92] in spodbujanjem dolgoživosti in zdravega staranja [93] verjetno prek aktivacije SIRT1 [93–95], medtem ko lahko večji vnos kalorij poveča tveganje za razvoja Alzheimerjeve bolezni [96].

Zmanjšanje ravni SIRT1 je bilo dokazano tudi v parietalni skorji pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, kar je bilo povezano s kopičenjem A in Tau [97], medtem ko lahko aktivacija SIRT1 zavre agregacijo sinukleina [98]. Dokazano je bilo, da nevroprotekcija, ki jo povzroči SIRT1-, lahko povzroči ne le zmanjšanje ekscitotoksičnosti in nevrodegeneracije [99,100], temveč tudi izboljšano zdravstveno dobo in podaljšano življenjsko dobo verjetno z aktivacijo PGC-1 (uravnavanje mitohondrijske biogeneze). (slika 1) in FOXO (povečanje odziva na stres prek avtofagije, odpornosti proti oksidativnemu stresu in poškodbam DNK ter sposobnost FOXO30, da inducira zaustavitev celičnega cikla), kot tudi zaviranje p53 (regulacija apoptoze in celičnega cikla) ​​in SREBP1 (regulacija metabolizma lipidov). ) aktivacija [6,88,101,102].

Te poti lahko vodijo do učinkov ublažitve pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta Alzheimerjeva bolezen in amiotrofična lateralna skleroza, na primer prek SIRT1-generirane deacetilacije (in aktivacije) PGC-1 [94].

Dokazano je bilo, da lahko SIRT1 zavira staranje celic prek p53 (deacetilacija in tako zavira tako p53 kot njegovo proapoptotično aktivnost) [103] in lahko modulira razvoj (usodo) nevralnih matičnih celic [104]. Dokazano je bilo tudi, da se celični nivo NAD+ s starostjo zmanjšuje (povzročeno npr. z nakopičenimi poškodbami DNK med staranjem), kar vodi do zmanjšane aktivnosti SIRT, mitohondrijske disfunkcije [88,105] in razvoja s starostjo povezanih bolezni, kot so nevrodegenerativne bolezni [106]. Posledično lahko terapevtska orodja, kot je dajanje različnih zdravil in presnovnih terapij, ki zvišajo ravni NAD+, izzovejo blažilne učinke na procese in bolezni, povezane s staranjem, ter spodbujajo dolgo življenjsko dobo [6,106] (slika 1).

Dokazano je bilo tudi, da mutacija, pomanjkanje genetskih variant ali inaktivacija receptorja za insulin/IGF-1 ter kalorična restrikcija (zaviranje signalizacije insulina/IGF-1) (slika 1) podaljša življenjsko dobo, ne samo pri različnih živalih, kot so miši, pa tudi pri ljudeh [6,107,108] prek poti PI3K (fosfatidil inozitol-3-kinaza)/Akt/FOXOs, ki spodbuja obrambo pred stresom.

Pod temi pogoji (npr. znižanje ravni inzulina zaradi kalorične restrikcije) se nefosforilirani FOXO lahko prenesejo v jedro, da pospešijo transkripcijo več genov (namreč, njihova fosforilacija ovira njihovo translokacijo v jedro), kar povzroči povečano odpornost na stres, zaustavitev celičnega cikla, poškodbe popravilo in podaljšana življenjska doba (življenjska doba) [72,109].

2.2. Skrajšanje telomer in nestabilnost genoma

Zmanjšana dolžina ponavljajočih se ribonukleoproteinskih zaporedij na distalnih koncih evkariontskih kromosomov (telomera) med celično delitvijo je bila dokazana med fiziološkim ("naravnim") staranjem sesalcev [110].

Če pa je dolžina telomer prekratka, lahko povzroči poškodbe molekul DNA, celično staranje, mitohondrijske disfunkcije (zmanjšana mitohondrijska biogeneza in funkcije ter povečana raven ROS/reaktivnih kisikovih vrst prek p53-izzvane represije PGC -1 / ), in vnetje s tem staranje [110–112]. Predlagano je bilo tudi, da aktivacija aktivnosti telomeraze ne samo podaljša čas preživetja in podaljša življenjsko dobo sesalcev [3,113], ampak je lahko tudi ugodna za razvoj rakavih celic (z zmanjšanim staranjem in ovekovečenjem) [2,114].

Tako lahko krajše telomere in staranje, ki ga povzroči nizka (če obstaja) aktivnost telomeraze, prepreči nastanek tumorja vsaj pri živalih z dolgo življenjsko dobo [2]. Predlagano je bilo tudi, da ima lahko izčrpanost telomer vlogo pri razvoju s starostjo povezanih nevrodegenerativnih bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen [111]. AMPK in SIRT1 lahko zmanjšata s starostjo povezano skrajšanje telomer prek PGC-1 (slika 1), kar kaže na koristno vlogo aktivacije AMPK/SIRT1 pri nevrodegenerativnih boleznih [115].

Ne samo skrajšanje telomer, ampak tudi kromosomska aneuploidija, somatske mutacije in mutacije kopij lahko igrajo vlogo pri poškodbi DNK [116]. Poleg tega lahko okvare mehanizmov popravljanja DNK (kot je popravilo z izrezom baze), mutacija mitohondrijske DNK in motnje jedrske plasti lahko povzročijo tudi nestabilnost genoma (kopičenje genetske poškodbe), celično disfunkcijo in staranje zaradi staranja [63,117–119], kar lahko povzročijo procesi. (ali imajo vlogo pri) starostnih boleznih [78].

Dejansko lahko poškodba DNK sproži nastanek nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Parkinsonova bolezen in amiotrofična lateralna skleroza [120]. Spremembe v celovitosti in stabilnosti DNK lahko povzročijo tako eksogeni učinki (npr. s kemičnimi, fizikalnimi in biološkimi dejavniki) kot endogeni vplivi (npr. zvišanje ravni ROS in napake pri replikaciji DNK) [118].

SIRT1 ima pozitiven vpliv na popravljanje DNK in s tem na genomsko nestabilnost (slika 1), kar kaže na ublažitev učinka aktivacije SIRT1 na nevrodegenerativne bolezni [115].

2.3. Epigenetske spremembe

Epigenom vsebuje molekularna stikala, s katerimi se lahko geni aktivirajo ali zavirajo v celotnem življenju [121]. Dokazano je bilo, da lahko epigenetske spremembe, kot so spremembe v vzorcih metilacije DNA (katere metilacija je obratno sorazmerna z aktivacijo genov), preoblikovanje kromatina, izražanje nekodirajočih RNA in posttranslacijske histonske modifikacije prav tako spodbujajo procese staranja [78,122].

Dokazano je bilo na primer, da lahko (hiper)metilacija promotorskih zaporedij genov (in na splošno DNK) povzroči utišanje genov, povezanih na primer z apoptozo [123], medtem ko hipometilacija DNK spodbuja aktivacijo genov [124,125]. Dokazano je bilo tudi, da so lahko spremembe vzorca metilacije DNK (hipermetilacije ali hipometilacije) s starostjo pomembne v mehanizmu staranja [126] in se uporabljajo kot ura staranja (npr. dokazana je bila povezava med metilcitozinom/metilacijo DNK in starostjo) [125,127]. ].

Glede na starost so opazili tako globalno zmanjšanje metilacije DNA (katero hipometilacija lahko povzroči s starostjo povezano genomsko nestabilnost in izgubo celovitosti telomera) kot mestoma specifično hipermetilacijo promotorskih sekvenc [122–124,128]. Prejšnja študija je pokazala, da je bila s starostjo povzročena hipometilacija popravljena z omejitvijo kalorij [129].

Predlagano je bilo, da lahko kalorična restrikcija poveča transkripcijo SIRT1, kar vodi do povečanja deacetilacije histonov in metilacije DNK, kar lahko kompenzira zmanjšanje aktivnosti SIRT1 in metilacije DNK ter povečanje histonacetilacije glede na starost in podaljšanje življenjske dobe. (npr. z vzdrževanjem ustreznega vzorca metilacije DNA in genomske stabilnosti) [90,130] (slika 1).

Histonske acetiltransferaze (HAT) lahko pritrdijo acetilne skupine na histone, kar vodi do povečanega pozitivnega naboja in oslabitve interakcije z DNK ter s tem poveča transkripcijo DNK. Nasprotno pa HDAC lahko odstranijo acetilne skupine iz histonov, kar poveča interakcijo med histoni in DNK, kar povzroči zmanjšano transkripcijo.

Posledično lahko antagonisti HDACs olajšajo transkripcijo DNA [131,132]. Na podlagi teh zgornjih rezultatov je mogoče ekspresijo genov blokirati (utišati) ne le z metilacijo DNK (npr. metilacijo promotorskih zaporedij genov), ampak tudi z deacetilacijo histonov, kar je nenehno utišanje genov lahko pomemben dejavnik progresivnega staranja [123]. ].

Poleg tega lahko metilacija in demetilacija histonov (s histon metil transferazami in demetilazami) ter acetilacija in deacetilacija histonov (s HAT in HDAC) spremenijo življenjsko dobo, staranje in bolezni, povezane s staranjem [124,133,134]. Na primer, SIRT1-izzvana deacetilacija Nk2 homeobox 1 lahko podaljša življenjsko dobo in upočasni procese staranja pri miših [133]. Dokazano je bilo, da so zaviralci HDAC (razredi I, II in IV HDAC), kot je trihostatin A, lahko učinkoviti pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni in podaljšanju življenjske dobe [135,136].

Poleg tega so zaviralci HDAC zmanjšali smrt motoričnih nevronov, povečali motorično zmogljivost, podaljšali čas preživetja in povzročili podaljšanje življenja pri mišjem modelu amiotrofične lateralne skleroze [137], obnovili učenje strahu, zmanjšali kopičenje A in izboljšali kognitivno delovanje v mišjih modelih Alzheimerjeve bolezni [138,139] in ustvaril nevroprotekcijo v modelu Parkinsonove bolezni [140].

Predlagano je bilo tudi, da lahko miRNA (mikroRNA; razred majhnih nekodirajočih utišalnih RNA, ki imajo vlogo pri uravnavanju prevajanja mRNA) spodbujajo dolgo življenjsko dobo in imajo vlogo pri nevrodegeneraciji in nevrodegenerativnih boleznih, povezanih s starostjo [141,142]. Na primer, hipokampalna regulacija miR-181 in s tem povezano zmanjšanje izražanja SIRT1 ter posledično zmanjšanje sinaptične plastičnosti je bilo dokazano na mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni [143].

Kot odgovor na resno, dolgotrajno poškodbo DNK (npr. zaradi oksidativnega stresa) aktivirana poli(ADP-riboza)-polimeraza-1 (PARP-1) doda enote ADP-riboze histonom, kar povzroči spodbujanje sprostitev kromatina [144], poveča PARilacijo (ustvarjanje polimerov PAR kot epigenetski učinek) na mestih poškodbe (spremembe) DNA [63] in inducira smrt nevronskih celic z modulacijo izražanja genov in mitohondrijske disfunkcije [145].

Poleg tega je bila prekomerna aktivacija PARP1 dokazana pri staranju in nevrodegenerativnih boleznih, ki povzročajo mitohondrijsko disfunkcijo, nevrovnetje, ion in disregulacijo avtofagije (in mitofagije; npr. prek aktivacije mTOR) [144,146]. Na primer, PARP1 poveča vnetje preko NF-κB, zmanjša raven NAD+ in aktivnost SIRT1 ter ima vlogo pri krajšanju telomer in posledično poveča staranje, kar vodi do nevrodegeneracije in zmanjšane življenjske dobe [144,146,147]. Ker se aktivnost SIRT1 s starostjo zmanjšuje [91], se pod tem pogojem lahko povečata tako acetilacija (aktivacija) PARP1 kot PAPR1-izzvano nevrovnetje. Vendar pa lahko SIRT1 za ohranitev svojih funkcij z ohranjanjem ravni NAD+ deaktivira (deacetilira) Parp1 [148].

Poleg tega so povečano izražanje in prekomerno aktiviranje PARP1 dokazali pri Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi bolezni in amiotrofični lateralni sklerozi [145,149,150]. Kot je bilo dokazano, lahko kopičenje A in -sinukleina povzroči aktivacijo PAPR1 preko, na primer, povečane ravni ROS; tako okrepljena aktivnost PARP1 poslabša simptome Alzheimerjeve bolezni in Parkinsonove bolezni s spodbujanjem agregacije A in -sinukleina [145,149].

Posledično lahko inhibicija PARP1 ublaži nevrovnetje, disregulacijo avtofagije in mitohondrijsko disfunkcijo, s čimer zavre razvoj z vnetjem (starostjo) povezanih nevrodegenerativnih bolezni (ali ublaži njihove simptome), na primer prek aktivacije SIRT1 [146,151].

Dokazano je bilo tudi, da lahko zvišanje ravni HB sproži epigenetsko (posttranslacijsko) regulacijo genov z -hidroksibutirilacijo histonov, kar ima za posledico regulacijo izražanja genov in s tem prilagoditev celic na spremenjeni celični vir energije [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com