Mendelska randomizacijska študija je odkrila vzročno povezavo med izčrpanostjo telomerov in kronično ledvično boleznijo

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Sehoon Park, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim in Dong Ki Kim

1 Oddelek za biomedicinske vede, Seul National University College of Medicine, Seul, Koreja;

2 Oddelek za interno medicino, prestolnica oboroženih sil, Gyeonggi-do, Koreja;

3 Oddelek za nefrologijo, Oddelek za interno medicino, Univerzitetni medicinski center Uijeongbu Eulji, Gyeonggi-do, Koreja;

4 Oddelek za interno medicino, Medicinska fakulteta univerze Keimyung, Daegu, Koreja;

5 Oddelek za interno medicino, Nacionalna univerzitetna bolnišnica v Seulu, Seul, Koreja;

6 Transdisciplinarni oddelek za medicino in napredno tehnologijo, Nacionalna univerzitetna bolnišnica v Seulu, Seul, Koreja;

7 Inštitut za raziskave ledvic, Nacionalna univerza v Seulu, Seul, Koreja;

8 Oddelek za interno medicino, Seul National University College of Medicine, Seul, Koreja; in

9 Oddelek za interno medicino Medicinskega centra Boramae Nacionalne univerze v Seulu, Seul, Koreja

Kronična ledvična bolezen(CKD) je zelo razširjena pri starejši populaciji. Vendar se redko raziskuje, ali je delovanje ledvic vzročno povezano s samim biološkim staranjem. V tej Mendelski randomizacijski študiji so bili genetski instrumenti za izčrpanost telomer uporabljeni za rezultate študije asociacije genoma CKDGen za 41.395 primerov KLB med 480.698 posamezniki kot Mendelska randomizacija na ravni povzetka. Replikativna analiza je bila opravljena z analizo poligenskega rezultata z uporabo neodvisnih podatkov Biobank Združenega kraljestva za 8118 primerov kronične ledvične bolezni med 321024 belimi posamezniki britanskega porekla. Mendelska randomizacijska analiza v obratni smeri je bila izvedena z uporabo genetskih instrumentov za logaritmično ocenjeno spremembo hitrosti glomerularne filtracije z Z-standardiziranimi podatki o izidu dolžine telomera za 326.075 udeležencev v UK Biobank. Ugotovljeno je bilo, da je genetska nagnjenost k izčrpanosti telomer (zmanjšanje dolžine za eno Zscore) vzročni dejavnik za večje tveganje za KLB [razmerje obetov 1,20 (95-odstotni interval zaupanja 1.08-1.33)], kar potrjuje pleiotropirobustni mendelski randomizacijske analize občutljivosti, izvedene z uporabo podatkov CKDGen. Na podlagi podatkov Biobank iz Združenega kraljestva je bil poligenski rezultat za izčrpanost telomer pomembno povezan z večjim tveganjem za KLB [1,20(1.04-1.39)]. V obratni smeri Mendelove randomizacije je bilo genetsko predvideno zmanjšanje delovanja ledvic pomembno povezano z višjo stopnjo izčrpanosti telomer [beta 0,039 (0.009-0.069)]. Tako naša študija podpira vzročno povezavo med izčrpanostjo telomera in okvaro delovanja ledvic.

KLJUČNE BESEDE: staranje; kronična ledvična bolezen; Mendelska randomizacija; telomera

Cistanche izboljšuje delovanje ledvic

Kronična ledvična bolezen(CKD), ki je vodilna komorbidnost po vsem svetu, je po ocenah leta 2017 prizadela skoraj 7 milijonov posameznikov.1 Ker je kronična ledvična bolezen povezana z velikim socialno-ekonomskim bremenom in visokim tveganjem umrljivosti, je identifikacija vzročnih dejavnikov za KLB pomembna za pojasnitev bioloških poti, ki možne terapevtske tarče.

Kot CKD (Kronična ledvična bolezen) je razširjenost visoka pri starejši populaciji, so potekale razprave o tem, ali obstaja neposreden učinek staranja, neodvisno od sočasnih komorbidnosti, na tveganje za kronično ledvično bolezen.2,3 Takšen biološki proces staranja je mogoče oceniti s telomeri,4 od katerih so ponavljajoče se nukleotidne sekvence TTAGGG, ki se nahajajo na koncih kromosomov, ki služijo za zaščito DNA in zagotavljajo kromosomsko stabilnost. Telomeri se s staranjem krajšajo, stopnja izgube telomer pa se med posamezniki razlikuje. Poleg tega je pospešeno skrajšanje telomer, biomarkerja celičnega staranja, vzročni dejavnik za degenerativne motnje, kot sta bolezen koronarnih arterij in Alzheimerjeva bolezen.5–7 Vendar pa še ni razjasnjeno, ali ima izčrpanost telomer vzročni učinek na tveganje za KLB. biti potrjen. Poleg tega je treba raziskati, ali je okvara ledvične funkcije vzročni dejavnik za pospešeno izčrpavanje telomer, da bi razkrili posledice kronične ledvične bolezni na biološki proces staranja. Kljub temu je dolžina telomera težko merljiva spremenljivka v velikem obsegu, na konvencionalne ugotovitve opazovanj pa neizogibno vpliva obratna vzročna zveza ali neizmerjeni zmedeni učinki.8,9

Mendelska randomizacija (MR) je splošno sprejeta analitična metoda za odkrivanje vzročnih učinkov različnih genetsko predvidljivih izpostavljenosti kompleksnim boleznim,10 MR pa se izvaja na področju nefrologije.11–13 Ker so instrumentirane genetske informacije določene pred rojstvom, so genetsko predvidene na izpostavljenosti pri MR minimalno vplivajo povratne vzročne zveze ali zmedeni učinki. Dejansko so bili vzročni učinki izčrpanja telomer na različne degenerativne bolezni raziskani s pristopom MR z uporabo genetsko predvidenih dolžin telomer levkocitov.5–7,14

V tej študiji smo izvedli 2-analizo vzorca MR, da bi preizkusili vzročno povezavo med izčrpanostjo telomer in kronično ledvično boleznijo z uporabo dveh genetskih baz podatkov, neodvisnih na populacijskem merilu. Da bi ocenili, ali obstaja neposreden učinek biološkega staranja na tveganja KLB, smo domnevali, da bi bila krajša dolžina telomera vzročni dejavnik, ki povečuje tveganje za KLB. Poleg tega smo raziskali vzročne učinke obratne smeridelovanje ledvicposlabšanje atricije telomer.

KORISTI CISTANCHE: PREPREČITE ODPOVED LEDVIC

METODE

Etični vidiki

Institucionalni revizijski odbori Nacionalne univerzitetne bolnišnice v Seulu so odobrili trenutno študijo (institucionalni revizijski odbor št., E-2102-007-1192). UK Biobank je odobrila študijo in preiskavo baze podatkov (odobritev št. 53799). Zahteva po informiranem soglasju je bila opuščena, ker smo preučevali anonimne podatke v javni domeni.

Študijsko okolje

Ta študija je vključevala 2-vzorčno dvosmerno analizo MR (slika 1). Najprej so bile z uporabo genetskih instrumentov za dolžino telomera preizkušene vzročne ocene, ki temeljijo na izčrpanosti telomer o tveganju za KLB. Analiza MR na ravni povzetka je bila izvedena s podatki iz konzorcija CKDGen,15, replikativna MR na ravni posameznika pa je bila izvedena z analizo poligenskega rezultata (PGS) z uporabo podatkov Biobank UK.6

Da bi raziskali vzročne ocene v obratni smeri zaradi okvare ledvične funkcije pri izčrpanosti telomer, so uporabljeni genetski instrumenti vključevali vodilne enonukleotidne polimorfizme (SNP), povezane z logaritmično transformiranimi ocenjenimi vrednostmi hitrosti glomerularne filtracije (eGFR), ki jih je identificirala študija CKDGen. Statistični povzetek rezultatov za izčrpanost telomer je bil razvit iz podatkov o dolžini telomer, ki jih je zagotovila UK Biobank.

MR predpostavke

Analiza MR zahteva 3 predpostavke za prikaz vzročnih učinkov.10 Predpostavka o pomembnosti je, da mora biti instrument močno povezan s fenotipom izpostavljenosti, in ker smo uvedli genetske različice, identificirane s študijo asociacije na celotnem genomu (GWAS), se je to štelo za doseženo. . Predpostavka o neodvisnosti je, da instrument ne bi smel biti povezan z motečimi dejavniki, in izvedli smo pleiotropno robustno analizo občutljivosti MR, ki zagotavlja vzročne ocene z omilitvijo te predpostavke. Izvedli smo tudi analizo občutljivosti na MR z izključitvijo SNP-jev s potencialnimi povezavami z motečimi dejavniki. Predpostavka o izključitvi in ​​omejitvi je, da bi morali biti vzročni učinki posledica lastnosti izpostavljenosti. Čeprav te predpostavke ni mogoče preveriti, smo izvedli analizo MR na podlagi mediane, ki lahko omili to predpostavko za nekatere instrumente in služi kot analiza občutljivosti.

KORISTI CISTANCHE: IZBOLJŠANJE DELOVANJA LEDVIC ZA IZBOLJŠANJE SPOLNE FUNKCIJE

Genetski instrumenti za dolžino telomer

Genetski instrument za dolžino telomer je bil uveden v prejšnji meta-analizi GWAS za dolžino telomer levkocitov5 Nedavno posodobljena meta-analiza GWAS za dolžino telomer levkocitov, ki je največja doslej, je vključevala EPIC-InterAct (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915) in konzorcij ENGAGE (N=46.898).

V to študijo smo vključili 52 neodvisnih SNP-jev, identificiranih s stopnjo lažnega odkritja < 0.05(P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

KORISTI CISTANCHE: IZBOLJŠANJE DELOVANJA LEDVIC ZA IZBOLJŠANJE SPOLNE FUNKCIJE

Da bi dosegli predpostavko o neodvisnosti, smo izvedli dodatno GWAS, prilagojeno starosti, spolu, starosti × spolu, starosti² in prvih 10 glavnih genetskih komponent znotraj podatkov biobanke Združenega kraljestva na ravni posameznika in ugotovili, ali je izbrani genom SNPshad pomemben za celoten genom (P=5 x 10-) ali močnejša povezava z zmedo kot tista z dolžino telomera levkocitov. Možni zmede so vključevali hipertenzijo, diabetes mellitus, zdravila za zniževanje holesterola ali profile lipidov v krvi, debelost ali kajenje (prejšnje ali trenutno; dopolnilne metode); vendar nobena od povezav ni dosegla ravni pomembnosti za celoten genom ali povezave, močnejše od tiste z dolžino telomera (dodatna tabela S1). Nadalje smo pregledali Phenoscanner, da bi identificirali morebitne pleiotropne učinke. Med 16 SNP-ji, povezanimi s fenotipi, ki niso dolžina telomera za pomen za celoten genom, razen 3 SNP-ji z ​​najmočnejšimi povezavami z dolžino telomera levkocitov (rs10936600[P=6.42E-51], rs77005526 [P=4.82E-45] in rs2853677 [P=3.12E-31]) smo izključili ostalih 13 SNP-jev, ki so imeli razmeroma šibke povezave z dolžino telomer, in izvedli analiza občutljivosti.

CKD(Kronična ledvična bolezen) Podatki o genetskem izidu za CKD (Kronična ledvična bolezen)

CKD(Kronična ledvična bolezen) Gen Consortium je največja metaanaliza GWAS za rezultate CKD do danes in vključuje predvsem posameznike evropskega porekla.5 Prišlo je do delnega prekrivanja populacije v konzorciju CKDGen in tiste v GWAS za razvoj genetskih instrumentov (npr. TWINGENE ali študije EGCUT).

Zbirna statistika za kronično ledvično bolezen (Kronična ledvična bolezen) (eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

MR analiza na ravni povzetka

Metoda multiplikativnega naključnega učinka z inverzno uteženo varianco je glavna metoda MR na ravni povzetka.18 Poleg tega je bila izvedena serija robustnih analiz občutljivosti MR, da bi dobili veljavne vzročne ocene tudi v pogojih neuravnotežene pleiotropije.19 Izvedli smo uteženo mediano ,20 enostavne mediane,20 MR-Egger,21 MR–robustni prilagojeni rezultati profila,22 mešanica kontaminacije,23 in MR–pleiotropna analiza rezidualne vsote in odstopanja (PRESSO)24, podrobnosti pa so opisane v dodatnem Metode. Izvedene so bile tudi analize z enim SNP in izključitvijo, da bi raziskali prisotnost nesorazmernega učinka enega SNP. Analiza MR na ravni povzetka je bila izvedena s paketom TwoSampleMR in 2-stranski P < 0,05="" je="" veljal="" za="">

KORISTI CISTANCHE: IZBOLJŠA DELOVANJE NADLEDVIČNE ŽLEZNE

MR za KLB na individualni ravni (Kronična ledvična bolezen) s podatki UK Biobank

Dodatno smo ocenili vzročne ocene v podatkih UK Biobank, ki so neodvisne od tistih iz CKDGen, kot replikativno analizo. UK Biobank sestavlja prospektivno kohorto posameznikov, starih od 50 do 65 let po celotnem Združenem kraljestvu (N > 500,000).16,26 Podatki so močni, ker se udeleženci študije niso prekrivali s populacijo, vključeno v GWAS. za razvoj genetskega instrumenta, ki omogoča 2-vzorčni MR brez prekrivajočih se vzorcev in razpoložljivost kovariatnih informacij na ravni posameznika.

KORISTI CISTANCHE

V to študijo smo vključili 337.138 nepovezanih belih britanskih posameznikov, ki so prestali filter za nadzor kakovosti vzorca.11 Med njimi je imelo 321024 posameznikov razpoložljive ravni cistatina C in kreatinina v serumu za določitev rezultatov delovanja ledvic. PGS je bil izračunan z množenjem vrednosti velikosti učinka b z matriko odmerka gena s PLINK2.0.27 Nato je bil PGS regresiran na rezultate kronične ledvične bolezni s prilagoditvijo glede na starost, spol in 10 glavnih genetskih komponent. Za analizo občutljivosti je bil izdelan multivariabilni logistični regresijski model, vključno s kospremenljivkami, ocenjenimi z zgoraj omenjenim GWAS.28

Kot izid smo najprej ovrednotili KLB na stopnji, večji ali enaki 3, vključno z eGFR < 60 ml/min na 1,73 m2, izračunano na osnovi cistatina C/kreatininaKronična ledvična bolezen– Enačba epidemiološkega sodelovanja.29 Preučili smo tudi izide kronične ledvične bolezni na podlagi vrednosti eGFR na osnovi kreatinina.

MR v obratni smeri za oceno vzročnih ocen delovanja ledvic na izčrpanost telomer

Nadalje smo raziskali vzročne učinke v obratni smeri, vključno z genetskimi instrumenti za delovanje ledvic, kot so bili razviti z zgoraj omenjeno metaanalizo CKDGen GWAS,1 in raziskali podatke o rezultatih za dolžino telomer (log-transformirano in standardizirano na rezultat Z), razvito iz Združenega kraljestva Podatki Biobank (na voljo pri 326.075 belih britanskih udeležencih). Metaanaliza CKDGen GWAS je razkrila 256 indeksnih SNP s pomenom za celoten genom znotraj 1-Mb segmenta za logaritmično transformirane vrednosti eGFR pri 567.460 posameznikih evropskega porekla. Tako kot v naših prejšnjih dvosmernih analizah MR, 2.10 smo izključili en neprekrivajoči se SNP in 115 SNP, ki niso dosegli Bonferronijevo prilagojene ravni pomembnosti (P<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

REZULTATI

Od izčrpanja telomer do kronične ledvične bolezni: rezultati MR na ravni povzetka iz MR z inverzno variančno uteženo metodo so razkrili pomembne vzročne ocene za izgubo telomer z večjim tveganjem za kronično ledvično bolezen (razmerje obetov 1,20; 95-odstotni interval zaupanja 1.{{6} }.33; str<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

Od izčrpanosti telomer do kronične ledvične bolezni: rezultati MR na individualni ravni

V analizi PGS s podatki UK Biobank je bila višja PGS za izčrpanost telomer pomembno povezana z večjim tveganjem za kronično ledvično boleznijo, pri čemer je bilo oboje določeno z uporabo eGFR na osnovi kreatinina ali eGFR na osnovi cistatina C/kreatinina < 60="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" (slika="" 2="" in="" tabela="" 2).="" poleg="" tega="" so="" vzročne="" ocene="" ostale="" pomembne,="" ko="" smo="" prilagodili="" več="" kliničnih="">

Od okvare delovanja ledvic do izčrpanosti telomer: rezultati MR na ravni povzetka

Pri MR v obratni smeri smo ugotovili, da je genetska nagnjenost k zmanjšanemu delovanju ledvic pomembno povezana z večjo stopnjo izčrpanosti telomer (tabela 3 in slika 2). Analize z enim SNP in izključitvijo so pokazale odsotnost nesorazmernega učinka posameznega SNP (dodatna slika S2). Te rezultate je podprla večina pleiotropno robustnih analiz občutljivosti MR, razen da MR-Eggerjeva regresija ni zagotovila pomembnih vzročnih ocen skupaj z MR-Eggerjevim presekom, kar kaže na možnost usmerjene pleiotropije (pleiotropija P=0.04) Pri analizi občutljivosti, ki konzervativno izključuje SNP-je, ki so potencialno povezani z zmedo, so bile vzročne ocene, dobljene z inverzno uteženo varianco, na podlagi mediane, robustno prilagojenim rezultatom profila MR, metodami mešanice kontaminacije in analizo MR-PRESSO pomembne. Čeprav je MR-Eggerjeva regresija ponovno zagotovila nepomembne vzročne ocene, P-vrednost preseka MR-Eggerja (pleiotropija P=0.62), ki kaže na usmerjeno pleiotropijo, ni bila pomembna.

DISKUSIJA

V tej študiji z uporabo naborov genetskih podatkov na ravni populacije dokazujemo, da lahko izčrpanost telomer vzročno vpliva na tveganje za KLB. Poleg tega je raziskava v obratni smeri potrdila, da je zmanjšana okvara delovanja ledvic lahko vzrok za pospešeno izčrpavanje telomer. S prizadevanji, da bi dosegli predpostavke o MR, ta študija podpira vzročno povezavo med okvaro delovanja ledvic in izčrpanostjo telomer.

Prejšnje opazovalne študije so nakazovale povezavo med dolžino telomera in kronično ledvično boleznijo. Ena študija je poročala, da imajo bolniki s koronarno srčno boleznijo in kronično ledvično boleznijo krajšo dolžino levkocitnih telomer, čeprav je bila povezava odvisna od starosti," relativna dolžina telomer, pridobljena iz levkocitov, pa je bila povezana z napredovanjem kronične ledvične bolezni v 2 prospektivnih kohortah." Poleg tega so kratke telomere dolžina pomembno korelira z napredovanjem diabetične nefropatije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Ker pa na ugotovitve opazovanj neizogibno vpliva obratna vzročna zveza ali motnje, zlasti pri starejši populaciji z več sočasnimi boleznimi, je bila vzročna razlaga v prejšnjih poročilih omejena. Zato je preiskava MR upravičena za raziskovanje tveganja kronične ledvične bolezni v zvezi z izčrpanostjo telomer. Čeprav je prejšnja analiza MR, ki je zagotovila genetske instrumente za sedanjo analizo, "ocenjevala tveganje za kronično ledvično boleznijo, je študija poročala o ničelnih rezultatih za izid kronične ledvične bolezni. Vendar pa je v študiji le nerealno nizko število dogodkov kronične ledvične bolezni iz samoporočil ali omejeno število Mednarodne klasifikacije bolezni, deseta revizija (ICD-10), so bile inducirane diagnostične kode, ki bi lahko povzročile lažno negativne izvide.Ker je KLB najbolje določiti z laboratorijskimi dokazi, kot je navedeno v trenutnih smernicah in drugih študijah MR na področju nefrologije smo ponovno raziskali vzročne učinke izčrpanja telomer na tveganje za kronično ledvično boleznijo, večjo ali enako 3. V trenutni študiji smo ugotovili pomembne vzročne ocene trendov v smeri večjega tveganja za kronično ledvično boleznijo zaradi izčrpanosti telomer v 2 obsežna nabora genetskih podatkov, ki ocenjujeta lastnosti delovanja ledvic. Dokazali smo tudi, da ima lahko zmanjšano delovanje ledvic vzročni učinek na višjo stopnjo izčrpanosti telomer. Zato je ta študija podpira, da imata izčrpanost telomera in okvara ledvične funkcije vzročni učinek drug na drugega.

Ta študija poudarja pomen celičnega staranja v patofiziologiji kronične ledvične bolezni in zagotavlja znanstveno ozadje za nastanek kronične ledvične bolezni pri starejših posameznikih. Razpravljalo se je o tem, ali je treba sedanjo definicijo kronične ledvične bolezni prilagoditi starosti, ker lahko pride do "normalnega" zmanjšanja delovanja ledvic, ko se posamezniki starajo. Ta ideja je podprta z dejstvom, da sama enačba eGFR vključuje kronološko starost in da je velika razširjenost diagnoze CKD med starejšo populacijo lahko delno posledica omejitev trenutnih metod za izračun eGFR. Poleg tega so nekateri raziskovalci menili, da ni patološkega učinka staranja na ledvice in da je visoka razširjenost kronične ledvične bolezni pri starejši populaciji posledica visoke razširjenosti sočasnih bolezni, kot sta hipertenzija ali sladkorna bolezen,2 kar bi potrdili, če bi neposreden učinek biološkega staranja na tveganje za KLB ni. Vendar pa je bila v trenutni študiji izčrpanost telomera pomemben vzročni dejavnik za CKD, neodvisno od kronološke starosti ali večjih sočasnih bolezni. Tako lahko visoka razširjenost kronične ledvične bolezni pri starejši populaciji odraža ta vzročni vpliv celičnega staranja na delovanje ledvic. Poleg tega rezultati kažejo, da če je mogoče spremeniti proces, povezan s staranjem, kot je izčrpanost telomer, kar je mogoče doseči z zdravim življenjskim slogom ali prihodnjimi posegi,33 s starostjo povezano poslabšanje delovanja ledvic morda ni neizogibno ali pa ga je mogoče celo preprečiti. 3 Zato trenutna študija zagovarja ohranitev trenutne definicije KLB za starejšo populacijo, saj lahko zajame razlike v biološki starosti med posamezniki. To idejo podpira dejstvo, da ima izčrpanost telomer vzročni vpliv na pomembne zdravstvene rezultate, vključno s srčno-žilnimi boleznimi ali nevrodegenerativnimi motnjami 6,7,14; zato bi bilo treba pri starejši populaciji s tako pospešenim biološkim staranjem diagnosticirati KLB.

Poleg tega trenutne ugotovitve kažejo, da je lahko dolžina telomera ciljni dejavnik pri razvoju novih preventivnih ukrepov za zmanjšanje tveganja KLB. Čeprav praktični poseg, ki neposredno spreminja dolžino telomer, še ni na voljo, so bila prizadevanja in KLB lahko obravnavati kot ciljno bolezen za takšno prihodnjo strategijo. Po drugi strani pa je treba potencialne koristi podaljšanja telomera preučiti previdno, saj se domneva, da je daljša dolžina telomera vzrok za različne vrste raka, vključno z malignimi boleznimi ledvic.

MR v obratni smeri potrjuje, da lahko okvara delovanja ledvic povzroči višjo stopnjo izčrpanosti telomer. Tako lahko okvara ledvične funkcije poveča tveganje za degenerativne bolezni s pospeševanjem staranja celic, podobno kot drugi prej predlagani dejavniki, vključno s kajenjem, kar spet debelost ali pomanjkanje telesne dejavnosti poudarja pomen prizadevanj za preprečevanje napredovanjadelovanje ledvicmotnje v klinični praksi.

Analitično je regresija MR-Egger zagotovila nekaj nepomembnih vzročnih ocen. Vendar pa je šibka statistična moč omejitev te metode.37 Poleg tega so bili možni pleiotropni učinki, kot se odražajo v pomembni P-vrednosti intercepta MR-Egger, v MR v obratni smeri zmanjšani v analizi občutljivosti, prav tako kot dosledno pomembni rezultati z drugimi metodami MR. Zato menimo, da nekateri ničelni izsledki MR-Eggerjeve regresije ne zanemarjajo skupnih rezultatov, zlasti ko upoštevamo možnost lažno negativne pristranskosti v 2-vzorčnem MR, čeprav previdnost glede morebitne pristranskosti zaradi pleiotropnih učinkov v rezultati so potrebni.

Upoštevati je treba nekatere omejitve te študije. Prvič, v podatkih CKDGen in metaanalizi GWAS, ki je zagotovila genetske instrumente, je bilo nekaj vzorcev, ki so se prekrivali, kar lahko povzroči pristranskost v zvezi z opazovalnimi povezavami.38 Ker pa se večina vzorcev ni prekrivala in so bili podatki o rezultatih UK Biobank neodvisni , takšna potencialna pristranskost verjetno ne bo spremenila glavnih ugotovitev te študije. Drugič, uporabili smo dolžino telomera levkocitov, ki je približek dolžine telomera v celicah, ki živijo v ledvicah. Čeprav je merjenje dolžine telomera v levkocitih najpogostejši uporabljeni pristop, bi morale nadaljnje študije raziskati neposredne učinke dolžine telomera ledvičnih celic na delovanje ledvic. Tretjič, v tej študiji MR ni bilo mogoče raziskati neposrednega biološkega mehanizma, ki posreduje vzročno povezavo. Zato so upravičene prihodnje študije, da bi raziskali, ali je mogoče spremeniti povezavo med izčrpanostjo telomera in kronično ledvično boleznijo, ne samo z neposrednim usmerjanjem na dolžino telomera, temveč tudi z usmerjanjem na povezane mehanične poti (npr. vnetje). Nazadnje je treba upoštevati posplošljivost rezultatov, saj so podatki študije vključevali posameznike evropskega porekla zaradi razpoložljivosti teh podatkov.6 Poleg tega je pristranskost zdravih prostovoljcev prisotna v podatkih UK Biobank,26 kar se odraža v nizki razširjenosti CKD, čeprav to verjetno ne bo spremenilo glavnega rezultata te študije, saj so bile ugotovitve podobne podatkom CKDGen.

Skratka, izčrpanost telomer je vzročni dejavnik za kronično ledvično bolezen in zmanjšanje delovanja ledvic lahko pospeši izčrpanost telomer. Kliniki morajo imeti v mislih vzročno povezavo med dolžino telomer, ki predstavlja proces biološkega staranja, in okvaro delovanja ledvic.

KORISTI CISTANCHE: ZDRAVIMO KRONIČNO LEDVIČNO BOLEZEN

REFERENCE

1 Globalno, regionalno in nacionalno breme kronične ledvične bolezni, 1990- 2017: sistematična analiza za študijo Globalnega bremena bolezni 2017. Lancet. 2020; 395: 709–733.

2. Glassock RJ, Delaney P, Rule AD. Ali je treba definicijo KLB spremeniti tako, da bo vključevala starostno prilagojena merila GFR? DA. Kidney Int. 2020; 97: 34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. "Ali je treba definicijo kronične ledvične bolezni spremeniti tako, da bo vključevala starostno prilagojena merila GFR?": proti: starosti je treba prilagoditi vrednotenje in obvladovanje kronične ledvične bolezni, ne definicije. Kidney Int. 2020; 97: 37–40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. Dolžina telomera kot indikator biološkega staranja: učinek spola in povezava s pulznim tlakom in hitrostjo pulznega vala. Hipertenzija. 2001; 37: 381–385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A, et al. Povezava med dolžino telomera in tveganjem za raka in ne-neoplastične bolezni: Mendelska randomizacijska študija. JAMA Oncol. 2017; 3: 636–651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA, et al. Analiza povezav celotnega genoma pri ljudeh povezuje metabolizem nukleotidov z dolžino telomera levkocitov. Am J Hum Genet. 2020; 106: 389–404.

7. Zhan Y, Song C, Karlsson R, et al. Skrajšanje dolžine telomera in Alzheimerjeva bolezen – Mendelska randomizacijska študija. JAMA Neurol. 2015; 72: 1202–1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, et al. Dolžina telomera in napredovanje diabetične nefropatije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. J Intern Med. 2010; 267: 278–286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Povezava relativne dolžine telomera z napredovanjem kronične ledvične bolezni v dveh kohortah: sprememba učinka zaradi kajenja in sladkorne bolezni. Sci Rep. 2015; 5: 11887.