Načrt za paratiroidektomijo za kandidate za presaditev ledvice

POVZETEK

Kronična ledvična bolezenmineral inbolezni kostilahko vztraja tudi pouspešna presaditev ledvice. Vztrajenhiperparatiroidizemso odkrili pri do 80 % bolnikov v prvem letu popresaditev ledvice. Mednarodne smernice nimajo strogih priporočil o obvladovanjuvztrajni hiperparatiroidizem. Vendar pa je povezan z neugodnimi rezultati presadka in bolnikov, vključno z večjim tveganjem za zlome in povečanim tveganjem umrljivosti zaradi vseh vzrokov in izgube alogenskega presadka. Sekundarni hiperparatiroidizem lahko zdravimo medicinsko (vitamin D, vezalci fosfatov in kalcimimetiki) ali kirurško (paratiroidektomija).

NOV ZELIŠČNI ČAJ ZAKRONIČNI LEDVIČNI BOLNIKI

Priporočila smernic predlagajo najprej medicinsko terapijo, vendar ne pojasnjujejo optimalnih ciljnih vrednosti paratiroidnega hormona ali indikacij in časa paratiroidektomije. Jasnih smernic ali dolgoročnih študij o vplivu zdravljenja hiperparatiroidizma ni. Paratiroidektomija je učinkovitejša od zdravljenja z zdravili, čeprav je povezana s povečanimi kratkoročnimi tveganji. V idealnem primeru je treba paratiroidektomijo opraviti pred presaditvijo ledvice, da preprečimo vztrajni hiperparatiroidizem in izboljšamo rezultate presadka. Zdaj predlagamo načrt za obvladovanje sekundarnega hiperparatiroidizma pri bolnikih, ki so primerni za presaditev ledvice, ki vključuje indikacije in čas (pred ali po presaditvi ledvice) paratiroidektomije, oceno velikosti obščitnične žleze in integracijo velikosti obščitnične žleze v proces odločanja multidisciplinarne ekipenefrologi,radiologi, inkirurgi.

Ključne besede:presaditev ledvice, paratiroidektomija, sekundarni hiperparatiroidizem

UVOD

Presaditev ledvice (KT) je zlati standard nadomestnega zdravljenja ledvične odpovedi. Prejemniki presajene ledvice (KTR) imajo boljše preživetje, zmanjšano srčno-žilno tveganje, izboljšano kakovost življenja in nižje zdravstvene ekonomske stroške kot bolniki, odvisni od dialize [1–3]. Vendar pa so KTR obremenjeni s trajnimi učinki njihove prejšnje kronične ledvične bolezni (CKD). Čeprav je bilo ocenjeno, da uspešna KT v veliki meri popravlja kronično ledvično boleznijo – mineralno in kostno motnjo (CKD-MBD), kronična ledvična bolezen MBD vztraja pri KTR, čeprav se fenotip razvija. CKD-MBD po KT je odvisna od predhodne poškodbe kosti, vztrajnega sekundarnega hiperparatiroidizma (SHPT), de novo CKD-MBD in imunosupresivnega zdravljenja. Prispevek vsake od teh komponent se skozi čas spreminja [4] (slika 1).

Vztrajna HPT je prisotna pri do 80 % bolnikov v prvem letu po KT, njene klinične in biokemične posledice pa lahko trajajo leta, če niso ustrezno zdravljene [5–7]. V mednarodnih smernicah manjkajo stroga priporočila o obvladovanju visokih ravni PTH pred presaditvijo, vendar je treba zaradi negativnih učinkov vztrajnega HPT na rezultate presadka in bolnikov določiti načrt za obvladovanje SHPT pri bolnikih, ki so upravičeni do KT, z analizo starih in novih dokazov. .

SHPT in terciarni HPT (THPT): patofiziologija

HPT is very common in CKD patients. It is present in ∼50% of patients with stage 3 or 4 CKD and in >90 % tistih z odpovedjo ledvic [8]. Znanje o patofiziologiji SHPT se je v zadnjih desetletjih močno razširilo. Tako paratiroidni hormon (PTH) kot fibroblastni rastni faktor 23 (FGF-23) ključno prispevata k SHPT, ki imata enake ledvične učinke na kalcij (izboljšana reabsorpcija) in na fosfat (povečano izločanje), vendar imata nasprotni učinek na presnova vitamina D [9]. PTH. PTH ima ključno vlogo pri ravnanju s kalcijem: ko raven kalcija v serumu pade pod normalno nastavljeno točko, se aktivira receptor za zaznavanje kalcija (CaSR), ki spodbuja sproščanje PTH iz obščitničnih žlez. PTH poveča resorpcijo kosti, sprošča kalcij v krvi; v tubularnih celicah aktivira pretvorbo 25-hidroksivitamina D v njegovo aktivno obliko 1,25-dihidroksi vitamin D [1,25(OH)2D] in reabsorpcijo kalcija; in poveča proizvodnjo FGF-23 s povečano regulacijo jedrskega receptorja 1 v osteocitih (slika 2). V proksimalnih tubulih PTH povzroči internalizacijo natrijevih fosfatnih kottransporterjev NPTIIa in NPTIIC, kar poveča fosfaturijo in zniža serumski fosfat [10, 11]. Vrnitev serumskega kalcija na normalne vrednosti utiša CaSR in normalizira vrednosti PTH [12, 13]. Te kompenzacijske poti niso učinkovite pri kronični ledvični bolezni, ker več dejavnikov vztraja kot posledica SHPT in napredovanja kronične ledvične bolezni: hipokalcemija, hiperfosfatemija, nizke ravni aktivnega vitamina D in visoke ravni FGF-23. Odziv kosti na PTH je izrazito moten pri napredovali KLB, pojav, znan kot hipoodzivnost ali odpornost na PTH (slika 3). Glavni dejavniki, ki sodelujejo pri odpornosti na PTH, so obremenitev s fosfati, pomanjkanje kalcitriola, oksidativni stres, znižana regulacija receptorja paratiroidnega hormona 1 (PTH1R) in disfunkcija, kopičenje fragmentov PTH, antagonisti poti Wnt/-katenin in uremični toksini. Prisotnost fragmentov PTH v povezavi z desenzibilizacijo PTH1R lahko pojasni visoko razširjenost bolezni kosti z nizko pregradnjo med SHPT in posledično vztrajno hipokalcemijo [14].

FGF-23. FGF-23 se poveča zelo zgodaj v kronični ledvični bolezni, da prepreči kopičenje fosfata [13] s kompenzacijo zmanjšane glomerulne filtracije fosfata. FGF signalizirajo prek štirih različnih receptorjev FGF (FGFR1–4), ki so vsi receptorji za tirozin kinazo. FGFR1c je verjetno najpomembnejši FGFR za signalizacijo FGF-23, vsaj v fizioloških pogojih, in zahteva prisotnost koreceptorja -Klotho [15]. V proksimalnih tubularnih celicah FGF-23, ki se veže na kompleks FGFR1–Klotho, spodbuja fosfaturijo z zmanjšanjem ekspresije fosfatnih prenašalcev NPTIIA in NPTIIC ter prav tako zmanjša črevesno absorpcijo fosfata z zmanjšanjem aktivnosti CYP27B1 [tj. 1,25(OH)2D generacije] [9, 10]. FGF-23 prav tako zavira 1- - hidroksilazo tako na način, ki je odvisen od Klotho (FGFR1) kot prek FGFR3 in FGFR4 na način, neodvisen od Klotho [16]. Zmanjšana razpoložljivost 1,25(OH)2D po drugi strani poveča sintezo PTH [17]. Poleg tega vnetje, albuminurija [18] in drugi dejavniki prav tako zmanjšajo izražanje Klotho v ledvicah zgodaj v kronični ledvični bolezni, kar povzroči odpornost na FGF-23 [19]. Pri napredovali kronični ledvični bolezni fosfaturni učinki PTH in FGF-23 niso več očitni, visoke ravni fosfata v serumu pa prav tako povečajo raven PTH [20, 21].

FGF-23 aktivira FGFR po dveh glavnih poteh: od Klotho-odvisne aktivacije kaskade protein kinaze, aktivirane z mitogenom (MAPK), in od Klotho-neodvisne kaskade, za katero je značilna aktivacija kalcinevrin-jedrnega faktorja aktiviranih T-celic (NFAT ) (slika 2). Natančneje, v obščitničnih žlezah FGF-23 zniža izločanje PTH predvsem s klasično od Klotho-odvisne aktivacije ali sekundarno prek Klotho-neodvisne kaskade [22]. Pri hudi SHPT ta zaviralni učinek manjka zaradi zmanjšanih receptorjev, odvisnih od FGF-23-Klotho, v obščitničnih žlezah [23, 24].

Zaporedne faze v razvoju SHPT.

Za razvoj HPT so značilni štirje zaporedni vzorci obščitnične hiperplazije. Za prvo fazo poliklonske proliferacije je značilna difuzna hiperplazija ali zgodnja nodularnost pri difuzni hiperplaziji. Če niso ustrezno in agresivno obvladovane, se v paratiroidnih žlezah razvije progresivna monoklonska ekspanzija z nodularno hiperplazijo ali eno samo nodularno žlezo [23, 25]. Dolgotrajna in slabo nadzorovana HPT postopoma vodi v premik od difuzne k nodularni hiperplaziji (slika 4). Ti noduli običajno kažejo funkcionalne značilnosti avtonomnih adenomov kot pri primarni HPT. Za nodularno hiperplazijo je značilno zmanjšano izražanje receptorja za vitamin D, CaSR, FGFR1 in njegovega ko-receptorja Klotho, zaradi česar je SPHT odporen na medicinska zdravljenja, kot so zdravila z vitaminom D in kalcimimetiki. To je točka brez vrnitve, imenovana THPT [25]. THPT običajno najdemo po KT, čeprav ga lahko opazimo pri bolnikih na dializi. Pri bolnikih na dializi je treba THPT razlikovati od SHPT s povezano iatrogeno hiperkalcemijo in/ali hiperfosfatemijo, povezano s prekomernim zdravljenjem, npr. z vitaminom D [23].