Enocentrična opazovalna študija kliničnih značilnosti in kratkoročnega izida 20 bolnikov s presajeno ledvico, ki so bili sprejeti zaradi pljučnice SARS-CoV2
Mar 12, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Federico Alberici, Elisa Delbarba, Chiara Manenti, Laura Econimo, Francesca Valerio& idr.
Povzetek
Izid okužbe s SARS-CoV2 pri bolnikih, ki so prejeli alogenski ledvični presadek in se zdravijo z imunosupresijo, ni jasen. Opisujemo 20 prejemnikov presajene ledvice (povprečna starost 59 let [interkvartilni razpon 51-64 let, povprečna starost leta presaditev 13 let [9-20let], izhodiščna eGFR 36,5 [23-47,5]) s pljučnico, ki jo povzroča SARS-CoV2. Ob sprejemu so vsi imunosupresijo ukinili in začeli z metilprednizolonom 16 mg/dan, vsi razen enega so začeli z protivirusno terapijo in hidroksiklorokinom z odmerki, prilagojenimi delovanju ledvic. Na začetku so vsi bolniki imeli povišano telesno temperaturo, le eden pa se je pritoževal zaradi težav z dihanjem. Polovica bolnikov je pokazala rentgenske znake prsnega koša dvostranskih infiltratov, medtem ko je druga polovica pokazala enostranske spremembe ali pa jih ni bilo. Med medianim spremljanjem sedmih dni je 87 odstotkov doživelo radiološko napredovanje in med temi 73 odstotki je bilo potrebno stopnjevanje kisikove terapije. Šest bolnikov je razvilo akutno ledvično poškodbo, pri enem pa je bila potrebna hemodializa. Šest od 12 bolnikov je bilo zdravljenih s tocilizumabom, humaniziranim monoklonskim protitelesom proti receptorju IL-6. Na splošno je pet prejemnikov presajene ledvice umrlo po medianem obdobju 15 dni [15-19] od pojava simptomov. Te predhodne ugotovitve opisujejo hitro klinično poslabšanje, povezano s poslabšanjem radiografije prsnega koša in naraščajočo potrebo po kisiku pri prejemnikih ledvičnega presadka s pljučnico SARS-Cov2. Tako je v tej omejeni kohorti dolgotrajnih bolnikov s presajeno ledvico za pljučnico, povzročeno s SARS-CoV-2, značilno visoko tveganje napredovanja in znatna umrljivost.
Protibakterijski izvleček Cistanche
Okužba s koronavirusom 2 s hudim akutnim respiratornim sindromom (SARS-CoV2) predstavlja izziv za vse zdravstvene sisteme na svetu. Še vedno potekajo razprave o idealnem terapevtskem pristopu, podatki o podskupinah bolnikov z visokim tveganjem pa so še vedno redki.1 Razvili smo interni protokol zdravljenja za obravnavo bolnikov s pljučnico SARS-CoV2, ki so bili podvrženi presaditvi ledvice.2 Od prvih dni marca 2020 smo naš oddelek reorganizirali za sprejem bolnikov s pljučnico SARS-CoV2, ki so imeli presajeno ledvico; menili smo, da je ta preureditev potrebna, ker naš center deluje kot napotnica za populacijo 1200 bolnikov, ki so imeli presajeno ledvico. Zaradi izbruha epidemije koronavirusne bolezni 2019 je bila akutna transplantacija v našem centru prekinjena z 20. februarjem 2020. Prvi sprejem bolnika s pljučnico SARS-CoV2, ki je imel transplantacijo, je bil 27. februarja 2020, drugi6 dni kasneje in nato do 24. marca 2020 (ko je bila ta analiza opravljena in je bilo spremljanje bolnikov cenzurirano) je bilo dnevno sprejetih povprečno 1,2 bolnika, ki so imeli presajeno ledvico. Tukaj opisujemo klinični potek in ledvične izide prvih 20 bolnikov, ki so bili podvrženi presaditvi ledvice, sprejetih in spremljanih v naši enoti s pljučnico, ki je bila posledica okužbe s SARS-CoV2.
Rezultati
V tem poročilu opisujemo napredek pri vseh bolnikih s pljučnico SARS-CoV2, ki so imeli presajeno ledvico in so bili sprejeti do 24. marca 2020. Ti bolniki so imeli povprečno bolnišnično bivanje 7 dni (interkvartilni razpon [IQR],{{5} }), glavne izhodiščne klinične značilnosti pa so prikazane v tabelah 1 in 2. Na kratko, vsi bolniki so imeli vročino; vendar se je le 1 od 20 pritožil zaradi dispneje; 50 odstotkov bolnikov s presaditvijo je imelo ob sprejemu rentgenske spremembe obojestranskih infiltratov, preostalih 50 odstotkov pa je imelo enostranske spremembe ali pa jih ni bilo; 7 ob sprejemu ni potreboval dodatnega kisika.
Pri vseh bolnikih so ukinili običajno imunosupresijo po presaditvi in začeli z metilprednizolonom 16 mg ali enakovrednim odmerkom prednizona, 19 od 20 pa je prejelo protivirusno terapijo in hidroksiklorokin v skladu z našim protokolom. Ker je znano, da protivirusno zdravljenje moti presnovo zaviralcev kalcinevrina, so po uvedbi teh terapevtskih sprememb pri 4 bolnikih spremljali koncentracijo takrolimusa. Mediane najnižje vrednosti pred protivirusno terapijo so bile 7,05 ng/ml (IOR,5.5-86); pri 1 bolniku so raven ponovno preverili po 3 dneh brez sprememb v primerjavi z izhodiščem; 1 bolniku so raven ponovno preverili 4 in 5 dni po sprejemu (-17 odstotkov in -18 odstotkov v primerjavi z izhodiščem); 1 so ponovno preverili 6 dni po sprejemu (-12 odstotkov v primerjavi z izhodiščem), in bil sem ponovno pregledan 8 dni po sprejemu (-21 odstotkov v primerjavi z izhodiščem). Mediani časi od pojava simptomov in sprejema do teh terapevtskih sprememb so bili 5 dni (IQR, 3-8.25) za protivirusno terapijo in 0 dni (IQR, 0-0) za hidroksiklorokin. Med spremljanjem so 1 bolniku ukinili hidroksiklorokin zaradi toksičnosti (slabost, bruhanje); med zdravljenimi bolniki niso opazili podaljšanja srčnega intervala QTc v primerjavi z izhodiščem ali srčnih aritmij. Antibiotike je prejelo 11 od 20 bolnikov (55 odstotkov): cefalosporine v 64 odstotkih; betalaktame v 36 odstotkih; fluorokinolone v 25 odstotkih; karbapenemi v 10 odstotkih; in glikopeptidi v 5 odstotkih. Med hospitalizacijo so radiografijo prsnega koša ponovili pri 15 bolnikih in radiološki izvidi so se poslabšali pri 13 od teh 15 (87 odstotkov). Pri 13 posameznikih s poslabšanjem radioloških izvidov je bilo 11 (85 odstotkov) potrebnih stopnjevanje kisika dopolnilna terapija, vključno z 1 bolnikom, ki je prešel z običajnega dihanja na nizko potrebo po kisiku, 3 z rednega dihanja na visoko potrebo po kisiku, 3 z nizke na visoko potrebo po kisiku, 2 z visoke potrebe po kisiku na neinvazivno ventilacijo in 2 z visoke potrebe po kisiku zahteva po mehanskem prezračevanju. Spremembe glavnih krvnih preiskav v primerjavi z izhodiščem so prikazane na dodatni sliki S1.
CISTANCHE UČINKI: PROTIVNETNO
Dodatno protivnetno terapijo z deksametazonom oziroma tocilizumabom je prejelo 11 (55 odstotkov) oziroma 6 od 20 bolnikov (30 odstotkov) (za podrobnosti protokola glejte Dopolnilne metode); pri teh bolnikih so 4 (36 odstotkov) in 2 (33 odstotkov) pozneje umrli.
Značilnosti bolnikov, zdravljenih s tocilizumabom, so prikazane v tabeli 3; med temi 6 bolniki so 3 (50 odstotkov) doživeli zmanjšanje potreb po kisiku in 2 (33 odstotkov) so pokazali izboljšanje radioloških izvidov. Dva bolnika, ki sta bila zdravljena s tocilizumabom, sta na koncu umrla, 1 pa je bil odpuščen iz bolnišnice 9 dni po uporabi tocilizumaba.
Kar zadeva delovanje ledvic, je bila srednja raven kreatinina ob sprejemu plus 17 odstotkov (IQR, 12 odstotkov -26 odstotkov ; razpon, 0 odstotkov -143 odstotkov ) v primerjavi z izhodiščem in najvišja raven kreatinina, opažena med spremljanjem, je bila plus 33 odstotkov (IQR, 13 odstotkov -59 odstotkov; razpon, 0 odstotkov -157 odstotkov) v primerjavi z izhodiščem; 6 od 20 bolnikov je razvilo akutno ledvično poškodba in 1 od teh 6 je zahtevala hemodializo. Med spremljanjem 20 bolnikov so 4 (20 odstotkov) potrebovali intenzivno nego in 3 od teh posameznikov so pozneje umrli. Na splošno je 5 bolnikov umrlo po mediani 11 dneh od sprejema (IQR, 11-14 dni) in 15 dneh (IOR, 15-19 dni) od pojava simptomov; od teh 5 bolnikov so 4 umrli zaradi zapletov respiratorne odpovedi, ki je bila posledica okužbe s SARS-CoV2, 1 pa je umrl zaradi verjetne bakterijske sepse (zvišana telesna temperatura, zvišanje C-reaktivnega proteina in prokalcitonina) kljub zadovoljivemu okrevanju po respiratorni odpovedi, povzročeni s pljučnico SARS-CoV2, potreba po negi na oddelku za intenzivno nego in zdravljenju z deksametazonom in tocilizumabom.
Trije bolniki so bili odpuščeni, po 7 dneh v 1 primeru in po 16 v preostalih 2 primerih; ob odpustu so bile ravni kreatinina v primerjavi z izhodiščem 3,6 v primerjavi z 2,1, 2,3 v primerjavi z 2,5 in 2,1 v primerjavi z 1,5 mg/dl. Z vidika imunosupresivne terapije sta bila odpuščena 2 bolnika, ki sta prejemala metilprednizolon 16 mg/dan, 1 pa metilprednizolon 12 mg/dan.
DOPOLNILO ZA IZBOLJŠANJE IMUNITETE CISTANCHE
Diskusija
Okužba s SARS-CoV2 predstavlja izziv za zdravstvene sisteme po vsem svetu. Predlagano je, da je smrtnost zaradi bolezni okoli 2,3 odstotka glede na starost in sočasne bolezni, kot so bolezni srca in ožilja. sladkorna bolezen, kronične bolezni dihal, hipertenzija in rak so povezani s slabšimi napovedmi. Imunosupresija in kronična ledvična bolezen lahko predstavljata dodatne dejavnike tveganja, čeprav konkretni podatki trenutno niso na voljo. Tukaj smo poročali o kliničnih značilnostih in rezultatih prvih 20 bolnikov s pljučnico SARS-CoV2 v našem centru, ki so prejeli presaditev ledvice . Kljub v povprečju razmeroma benignemu začetku bolezni se je pri velikem deležu bolnikov rentgenska slika prsnega koša poslabšala in je bilo potrebno stopnjevanje dodatnega kisika. Omeniti velja, da je 25 odstotkov bolnikov umrlo kljub agresivnemu pristopu k ukinitvi imunosupresije in zgodnjemu začetku protivirusne terapije. Razpravlja se o vlogi lopinavirja/ritonavirja pri obvladovanju SARS-CoV2, nekateri podatki pa podpirajo večjo korist zgodnjega začetka v primerjavi z zapoznelim začetkom;“ naša kohorta je začela protivirusno terapijo mediano 5,5 dni po pojavu simptomov. Lopinavir/ritonavir lahko medsebojno deluje z zaviralci kalcinevrina, kar vpliva na njihovo raven: 4 bolniki iz naše kohorte s serijskim spremljanjem zaviralcev kalcinevrina so to potrdili; opozoriti je treba, da noben od teh bolnikov ni umrl in 3 so bili odpuščeni.
Poročila kažejo na vlogo zdravljenja s hidroksiklorokinom pri zmanjševanju virusne obremenitve. V naši kohorti je 19 bolnikov prejelo to zdravilo, čeprav je toksičnost povzročila prekinitev zdravljenja v enem primeru.
Hidroksiklorokin in lopinavir/ritonavir lahko medsebojno delujeta in povzročita podaljšanje srčnega intervala QTc; vendar nobeden od bolnikov v tej seriji ni doživel tega zapleta. Predhodni podatki in razumevanje patogeneze pljučnice, ki je posledica okužbe s SARS-CoV2, kažejo na osrednjo vlogo vnetnih citokinov pri sprožanju hitrega kliničnega poslabšanja v povezavi s poslabšanjem rentgenskih slik prsnega koša in naraščajočimi potrebami po kisiku, ki so jih opazili v povprečju 7 do 10 dni od okužbe. pojav simptomov. V tem kontekstu so bili glukokortikoidi s tocilizumabom ali brez njega predlagani kot terapevtska strategija.' Naša podskupina bolnikov, zdravljenih s tem pristopom, je imela slab rezultat, čeprav so bili pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, opaženi spodbudni znaki v smislu možnih koristnih učinkov: 50 odstotkov zmanjšala potrebo po terapiji s ksienom in 33 odstotkov izboljšanje radioloških sprememb. Kljub temu sta 2 bolnika umrla. Naši rezultati so preveč predhodni in velikost vzorca premajhna, da bi lahko sprejeli trdne zaključke. Visoka stopnja umrljivosti pri tej populaciji kaže, da je potrebno agresivno zdravljenje bolnikov z okužbo s SARS-CoV2, ki so prejeli presajeno ledvico, še posebej pa je treba razmisliti o zgodnji hospitalizaciji v primeru pljučnice. Poleg tega je treba določiti učinkovitejše protokole zdravljenja.
Naša študija ima omejitve: velikost vzorca je majhna in mediani čas spremljanja je kratek. Zato so naše ugotovitve predhodne in jih bo treba potrditi v večjih kohortah z daljšim časom spremljanja. Priznati je mogoče tudi nekatere prednosti; zlasti monocentrični pristop in homogenost uporabljenega kliničnega zdravljenja.
Skratka, bolniki s pljučnico SARS-CoV2, ki so bili podvrženi presaditvi ledvice, imajo lahko neugoden potek bolezni in slab izid; potrebna je hospitalizacija in priporočljivo je ponoviti rentgensko slikanje prsnega koša. Klinično vodenje je treba izboljšati, da bo vplivalo na prognozo teh bolnikov.
Metode
All the patients with SARS-CoV2 infection admitted in the Nephrology Unit of the Spedali Civili Hospital of Brescia who had undergone kidney transplantation have been induced. The therapeutic approach followed our already-published protocol. In brief, all admitted patients had immunosuppression withdrawn and were commenced on methyl-prednisolone 16 mg/d. Antiviral therapy with lopinavir/ritonavir plus hydroxychloroquine (dose adjusted for kidney function) was considered in all patients if not contraindicated. In case of shortage of lopinavir/ritonavir, darunavir and ritonavir have been employed (see the Supplementary Methods). Patients experiencing clinical deterioration atter at least 7 days from symptom onset or no temperature for >72 ur, vendar s stopnjevanjem potreb po kisiku ali napredovanjem rentgenske slike prsnega koša in brez znakov bakterijske okužbe, so upoštevali deksametazon (20 mg/dan 5 dni, nato 10 mg/dan 5 dni) in do 2 infuziji tocilizumaba v intervalu 12 do 24 ur (8 mg/kg telesne mase, največji odmerek na infuzijo 800 mg). Podrobnosti o indikacijah za deksametazon in tocilizumab so navedene v dopolnilnih metodah.
Potrebe po kisiku so bile kategorizirane kot pretok: brez volovskih hitrosti; nizka potreba po kisiku, od nosne kanile do Venturijeve maske s FiO, {{0}}.5, velika potreba po kisiku, vključno z Venturijevo masko s FiO, 0,6 rezervoarja maske s kisikom pri 15 V min in visoka - pretočna nosna ventilacija; neinvazivno prezračevanje; in mehansko prezračevanje. Akutna poškodba ledvic je bila opredeljena v skladu s prejšnjimi publikacijami.
Glede na dobro dokumentirane učinke lopinavirja/ritonavirja in hidroksiklorokina na podaljšanje srčnega intervala QTc so elektrokardiograme opravljali vsake 2 do 3 dni. V primeru podaljšanja v primerjavi z izhodiščem so izvedli zmanjšanje odmerka.
Zaradi majhne velikosti vzorca je bila izvedena le deskriptivna statistika, rezultati so izraženi kot štetje (odstotek) za kategorične spremenljivke ter mediana in IQR za zvezne spremenljivke.
V skladu z italijanskimi predpisi je bilo pridobljeno etično dovoljenje za študijo.
REFERENCE
1 Cao B, Wang Y, Wen D, et al. Preskušanje lopinavirja-ritonavirja pri odraslih, hospitaliziranih s hudim covidom-19 [e-pub pred tiskom]. N Engl J Med.
2. Alberici F, Delbarba E, Manenti C, et al. Vodenje bolnikov na dializi in s presajeno ledvico med pandemijo SARS-CoV-2 (COVID-19) v Brescii v Italiji. Kidney Int Rep. 2020; 5: 580–585.
3. Epidemiološka ekipa za nujno odzivanje na nov koronavirus Pneumoniae. Epidemiološke značilnosti izbruha nove koronavirusne bolezni leta 2019 (COVID-19)—Kitajska. Dostopno na: Dostopano 22. marca 2020.
4. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Klinične značilnosti bolnikov, okuženih z novim koronavirusom 2019 v Wuhanu na Kitajskem. Lanceta. 2020; 395: 497–506.
5. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hidroksiklorokin in azitromicin kot zdravljenje COVID-19: rezultati odprtega nerandomiziranega kliničnega preskušanja [e-pub pred tiskom]. Int J Protimikrobna sredstva.
6. Frey N, Porter D. Sindrom sproščanja citokinov s T-celično terapijo s himernim antigenskim receptorjem. Biol presaditev krvnega mozga. 2019; 25: e123–e127.
7. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Dejavniki tveganja, povezani s sindromom akutne respiratorne stiske in smrtjo pri bolnikih s pljučnico zaradi koronavirusne bolezni 2019 v Wuhanu na Kitajskem [e-pub pred tiskom]. JAMA Intern Med.
8. Khwaja A. Smernice klinične prakse KDIGO za akutno poškodbo ledvic. Nephron Clin Pract. 2012; 120: c179–c184.
