Akromegalija, ki jo spremljata diabetes mellitus in policistična ledvična bolezen
Mar 04, 2022
Za več informacij:emily.li@wecistanche.com
Daisuke Otani, Takaaki Murakami, Takeshi Matsubara, Masato Hojo, Takuro Nakae, Koki Moriyoshi, Akihiro Yasoda, Ryota Usui, Hisato Tatsuoka, Masahito Ogura, Nobuya Inagaki in Taizou Yamamoto
1) Oddelek za sladkorno bolezen, endokrinologijo in prehrano Medicinske fakultete Kjotske univerze, Kjoto, Japonska
2) Oddelek za diabetes in endokrinologijo, Splošna bolnišnica Shiga, Moriyama, Japonska
3) Oddelek za nefrologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Kjotu, Kjoto, Japonska
4) Oddelek za nevrokirurgijo, Splošna bolnišnica Shiga, Moriyama, Japonska
5) Oddelek za diagnostično patologijo, Nacionalna bolnišnična organizacija Kyoto Medical Center, Kyoto, Japonska
6) Center za klinične raziskave, Nacionalna bolnišnična organizacija Kyoto Medical Center, Kyoto, Japonska
Povzetek
Za akromegalijo je značilno avtonomno čezmerno izločanje rastnega hormona (GH), običajno zaradi adenoma hipofize, ki proizvaja GH, in je povezana z različnimi sistemskimi komorbidnostmi, vključno z diabetesom mellitusom. Policističniledvicabolezen(PKD) je značilna rast številnih cist v ledvicah, ki propadajoledvičnafunkcijo. Medtem ko so bili možni ledvični učinki prekomerne izpostavljenosti GH trenutno vprašanje eksperimentalne medicine, so prej poročali le o petih primerih sočasne akromegalije in PKD, malo pa je znanega o vplivu akromegalije naledvičnabolezen. Zdravili smo 50-letnega moškega s sladkorno boleznijo, pri katerem se je nenadno in hitro zmanjšalaledvičnafunkcijoskupaj z naraščajočo proteinurijo, kar je vodilo do diagnoz PKD in akromegalije. Njegove ravni beljakovin v urinu so bile povečane skupaj s čezmernim izločanjem GH in poslabšanjem glikemičnega nadzora. Opazili so tudi povečanje celotnega volumna ledvic. Transsfenoidna operacija adenoma hipofize je bila uspešno izvedena. Po operaciji so opazili izrazito izboljšanje hiperglikemije in proteinurije, delovanje ledvic pa je ostalo nespremenjeno. Bolnikov klinični potek je nakazal pogoste vidike prekomernega izločanja GH kot pospeševalnega dejavnika pri napredovanju diabetične nefropatije in PKD po neposrednih in posrednih poteh. Čeprav je sočasna akromegalija in PKD klinično redka, je pri bolnikih s sladkorno boleznijo in/ali PKD primerna previdnost pri zgodnji diagnozi akromegalije, zlasti pri tistih, pri katerih se pojavi nepričakovano poslabšanje ledvične disfunkcije.
Ključne besede: akromegalija, diabetes mellitus,Rast hormon, policističniledvicabolezen
AKROMEGALIJA je občasna motnja, za katero je značilno avtonomno in prekomerno izločanje rastnega hormona (GH), ki ga običajno povzroči adenom hipofize, ki proizvaja GH [1, 2].
V večini študij je letna incidenca akromegalije približno 3–4 primeri na milijon; razširjenost se giblje od 85 do 133 primerov na milijon v zadnjih študijah, vključno z Japonsko [3]. Akromegalija je povezana z različnimi sistemskimi komorbiditetami, vključno s srčno-žilnimi boleznimi, presnovnimi zapleti (hiperglikemija in hiperlipidemija), boleznimi dihal, osteoartropatijo, zlomi vretenc in možnim povečanim tveganjem za nekatere neoplazme ter s povečano umrljivostjo, če niso ustrezno zdravljeni [2, 3]. Poročali so, da je razširjenost sladkorne bolezni pri bolnikih z akromegalijo višja kot pri normalni populaciji in se giblje od 11 do 53 odstotkov [3]. Čeprav GH stimulira izločanje inzulina, hormon pretežno inducira inzulinsko rezistenco tako, da prepreči delovanje inzulina in posledično poveča razširjenost diabetesa mellitusa [3].
Policističniledvicabolezen(PKD) je ledvična motnja, za katero je značilna rast številnih cist v ledvicah, ki nadomestijo ledvični parenhim in poslabšajo delovanje ledvic [4]. Obstajata dve vrsti PKD: avtosomno dominantna PKD (ADPKD), ki jo povzroči mutacija zarodne linije v genih PKD1 in PKD2, ki se običajno diagnosticira v odrasli dobi, in avtosomno recesivna PKD (ARPKD), ki se običajno ugotovi v prvih nekaj tednih po rojstvo. Ocenjuje se, da ADPKD prizadene enega posameznika na 4033 prebivalcev na Japonskem [5] in je odgovorna za 5 do 10 odstotkov primerov končne faze.ledvicabolezen[4]. Prizadeti bolniki imajo običajno povečane ledvice z dvostranskimi multiplimi cistami [6]. Volumen ledvic, kot tudi proteinurija in hitrost glomerulne filtracije (GFR) se lahko uporabijo kot markerji za napredovanje bolezni; spremembe v delovanju ledvic so pri japonskih bolnikih z ADPKD močno povezane z volumnom ledvic [7].
Čeprav so poročali o nekaj primerih sočasne akromegalije in ADPKD [8-12], je malo znanega o vplivu akromegalije na resnost in napredovanje PKD, zlasti v primerih, ki imajo tudi diabetično nefropatijo. Tukaj poročamo o redkem primeru akromegalije, ki sta ga spremljala sladkorna bolezen in PKD, ki se je pokazala s hitrim zmanjšanjem delovanja ledvic in povečanjem skupnega volumna ledvic. Ta primer poudarja potencialne učinke prekomernega izločanja GH naledvicafunkcijoin strukturo ter klinični pomen pozornosti na akromegalijo v primerih s sladkorno boleznijo in z njo povezano progresivno ledvično disfunkcijo in PKD.
Predstavitev primera
50--letni moški s postopno slabšanjem glikemične urejenosti je bil napoten v našo kliniko za zdravljenje sladkorne bolezni. V družinski anamnezi ni imel sladkorne bolezni, hipofize ali drugih endokrinih tumorjev, vključno z multiplo endokrino neoplazijo tipa 1. Čeprav ni imel trdne družinske anamneze PKD, je imel njegov očehipertenzijain umrl zaradi počene anevrizme aorte, vendar ni bilo na voljo nobenih podrobnejših kliničnih podatkov o boleznih ledvic. Naš bolnik ni imel nobenih prehranskih omejitev in je zanikal uživanje alkohola.
Njegova anamneza je pokazala, da je jemal zdravila, vključno z valsartanom (160 mg na dan), amlodipinom (1{{20}} mg na dan) in karvedilolom (20 mg na dan) za hipertenzijo od svojega 36. leta. Pri 46 letih so mu diagnosticirali sladkorno bolezen tipa 2 na podlagi ravni hemoglobina A1c (HbA1c) 9,7 odstotka in ravni glukoze v krvi 399 mg/dl z negativnim rezultatom za protitelesa proti dekarboksilazi glutaminske kisline in mu predpisali metformin (500 mg na dan) in glimepirid (0,5 mg na dan). V času njegove prve diagnoze sladkorne bolezni niso opazili nobenih izvidov, ki bi kazali na diabetično nefropatijo [analiza beljakovin v urinu: negativna, razmerje albumin/kreatinin (Cr) v urinu: 7,1 mg/gCr] ali retinopatijo. Devet mesecev pozneje je imel mikroalbuminurijo [razmerje albumin/Cr v urinu: 285,5 mg/gCr]. Pri 48 letih se je pojavila očitna proteinurija [razmerje protein/Cr v urinu (UPCR): 0,96 g/GCR, Cr (SCr): 0,96 mg/dL, ocenjena GFR (eGFR): 67 ml/min/1,73 m2], čeprav se je njegova raven HbA1c ob zgoraj omenjenem zdravljenju ohranila na 6,4 odstotka. Vendar se je pri 50 letih bolnikov nadzor glikemije poslabšal (HbA1c: 7,6 odstotka) in razvila se je dvostranska predproliferativna diabetična retinopatija. Nato je bil napoten na našo kliniko (slika 1).
Ob njegovem prvem obisku je bil njegov UPCR povečan na 1,20 g/GCR sočasno z zmanjšanjem eGFR (40 ml/min/1,73 m2). Ultrazvok trebuha in slikanje z magnetno resonanco (MRI) sta pokazala povečane ledvice z dvostranskimi multiplimi cistami (sl. 2A, 2B), kar je nakazovalo na PKD. Ocenjeni skupni volumen ledvic (TKV) je bil 1.078 ml. Biopsija ledvic ni bila opravljena zaradi številnih ledvičnih cist. Po prehodnem izboljšanju njegovega glikemičnega nadzora, verjetno zaradi dodatnih prehranskih navodil, se je njegov HbA1c ponovno zvišal, njegov UPCR pa se je hitro povečal (slika 1). Med spremljanjem je natančen ponovni razgovor pokazal, da je pacient v več letih opazil postopno povečanje rok in stopal. Poleg na zdravljenje odporne sladkorne bolezni, neodvisne od inzulina, so njegove ogrobele poteze obraza in povečane dlani in noge vodile k sumu na akromegalijo. Zato so ga sprejeli v nadaljnje ocenjevanje.
Ob sprejemu je bil pozoren; višina 187 cm; teža 88 kg; utrip, 63 utripov na minuto; in krvni tlak 117/83 mmHg. Predpisali so mu metformin [500 mg semel in die (sid)], glimepirid (0,5 mg sid), valsartan (160 mg sid), amlodipin (10 mg sid) in karvedilol (20 mg sid).
Laboratorijski podatki ob sprejemu so prikazani v tabeli 1. Diagnozo akromegalije so potrdili njegovi klinični znaki, kot sledi: (i) raven serumskega insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1) je bila 718 ng/mL (normalna referenčno območje: 87 do 245 ng/ml); (ii) serumska raven GH je bila na začetku povišana (8,16 ng/mL) in ni bila ustrezno zmanjšana (nadir: 6,72 ng/mL) med 75 g peroralnim testom tolerance za glukozo; (iii) in MRI hipofize sta razkrila zvezdno maso premera 9 mm [13]. Masa je pokazala nizko intenzivnost signala na T2-uteženih slikah in imela hiperintenzivno lezijo, ki nakazuje Rathkejeve razcepljene ciste (slika 3). Rentgensko slikanje gležnja je pokazalo debelino petne blazinice (23 mm), kar je bilo skladno z diagnozo akromegalije.
Endokrini podatki so pokazali tudi hiperprolaktinemijo, subklinični hipertiroidizem in povišano raven serumskega tiroglobulina (Tg) (tabela 1). Anti-TSH receptor, anti-tiroidna peroksidaza (TPO) in protitelesa proti Tg so bila negativna. Ultrazvok ščitnice je razkril povečano ščitnico, medtem ko je scintigrafija ščitnice s tehnecijevim-99m pertehnetatom pokazala difuzno zavrto privzem v ščitnici (0.3 odstotka), kar kaže na destruktivni tiroiditis. Odziva TSH in prolaktina (PRL) na intravenski tirotropin-sproščujoči hormon (TRH) sta bila oslabljena, medtem ko so bili odzivi ACTH in kortizola, stimulirani s kortikotropin-sproščujočim hormonom (CRH), in gonadotropinski odzivi, stimulirani z luteinizirajočim hormonom (LHRH), normalni.
Ledvični podatki so pokazali, da sta bila UPCR in eGFR 4,79 g/GCR oziroma 43 ml/min/1,73 m2. Abdominalna računalniška tomografija (CT) je pokazala rast ledvičnih cist ter dvostranskeledvicakamni(sl. 2C, 2D). Ocenjena TKV je bila 1.180 ml. Magnetna resonančna angiografija (MRA) možganov je pokazala fuziformne anevrizmalne dilatacije proksimalnega segmenta A2 leve sprednje možganske in bazilarne arterije. Ehokardiografija je pokazala hipertrofijo levega prekata brez očitnih nenormalnosti zaklopk.
Tri mesece po sprejemu je bila opravljena transsfenoidna operacija tumorjev hipofize. Intraoperativno je bilo ugotovljeno, da je tumor bele barve. Poleg tega so cistične lezije v tumorju hipofize vsebovale brezbarvne in bele sluzaste tekočine s tanko plastjo migetalljivega epitelija, kar je nakazovalo na Rathkejeve razcepljene ciste, če jih upoštevamo z izvidi MRI [14]. Patološka preiskava tumorja je pokazala listnate celice z ovalnimi jedri in acidofilno ali amfofilno citoplazmo, kar je v skladu z adenomom hipofize (sl. 4A, 4B). Imunsko barvanje za GH in PRL je bilo pozitivno (sl. 4C, 4D) in imunohistokemija proti citokeratinu (CAM 5.2) je pokazala predvsem perinuklearni vzorec keratinskih filamentov, kar kaže na strukturne značilnosti, podobne gosto granuliranemu somatotrofnemu adenomu (sl. 4E) , v skladu s hipointenzivnim vzorcem signala na T2-uteženih slikah MRI (slika 3B) [15, 16]. Indeks označevanja Ki-67 je bil manjši od 5 odstotkov (slika 4F). Pooperativni serumski ravni GH in IGF{{20}} sta bili normalizirani (0,92 ng/mL oziroma 170 ng/mL), kar kaže na uspešno kirurško resekcijo adenoma hipofize, ki proizvaja GH. Tri mesece po operaciji sta se raven HbA1c in UPCR izrazito znižala (5,7 odstotka oziroma 1,09 g/GCR), vendar je bila eGFR nespremenjena (34 ml/min/1,73 m2) (slika 1).
Diskusija
Poročamo o zelo redkem primeru akromegalije, ki je spremljala diabetes mellitus in PKD. V tem primeru je bolnik pokazal razmeroma zgodnji razvoj albuminurije in hitro napredovanje očitne proteinurije in ledvične okvare, ki se je delno izboljšala s kirurško resekcijo adenoma hipofize, ki proizvaja GH. Kolikor vemo, je bilo prvo poročilo o primeru akromegalije, povezane z ADPKD, poročano leta 2002 [8]; Od takrat so poročali o štirih drugih primerih [9-12] in vse prizadete osebe so bile ženske (tabela 2). Ta primer kaže, da se ta kombinacija bolezni lahko pojavi tudi pri moških. Ruggenenti idr. na kratko omenil bolnika z ADPKD z adenomom hipofize, ki je bil 2 leti na neprekinjenem zdravljenju z analogom somatostatina oktreotidom za nadzor izločanja GH [9]. V vseh petih primerih niso na voljo podrobni podatki o delovanju ledvic in volumnu ledvic. V tem poročilu podrobno opisujemo dolgotrajne ledvične spremembe v primeru akromegalije, ki jo spremljata diabetes mellitus in PKD, ki poudarja potrebo po kliničnem spremljanju akromegalije in PKD v neobičajnih primerih sladkorne bolezni. Poleg tega ta primer nakazuje patološko razmerje med čezmernim GH inledvicabolezen, ne samo po neposrednih poteh, temveč tudi po posrednih poteh, kot je diabetična nefropatija.
Pozna diagnoza akromegalije ostaja klinično vprašanje [3]. V tem primeru je morda osnovna akromegalija vplivala na njegovo urejenost glikemije, saj so po operaciji opazili izboljšanje. Poleg tega lahko na zdravljenje odporna sladkorna bolezen, ki ni odvisna od insulina, v kliničnih okoljih vodi do nepreizkušenega suma na akromegalijo [3].
Nediagnosticirana akromegalija lahko posredno vpliva na okvaro ledvic prek poslabšanega statusa glikemičnega nadzora; Zdi se, da zvišanje HbA1c v tem primeru vpliva na bolnikove ravni UPCR. Vse več je dokazov, da ima os GH/IGF-1 pomembno vlogo pri zgodnjem razvojudiabetikledvicabolezen[17, 18]. Pravzaprav IGF-1 inducira proliferacijo mezangialnih celic kot tudi proizvodnjo mezangialnega matriksa [19] in zdi se, da ščiti mezangialne celice pred poškodbami DNK, ki jih povzroči hiperglikemija [20]. Zato je GH vpleten v glomerularno hipertrofijo prek IGF-1, čeprav so nekateri učinki GH na glomerularno sklerozo neodvisni od IGF-1 [21]. Poleg tega je bilo pred kratkim dokazano, da GH neposredno poveča ravni reaktivnih kisikovih vrst in inducira reorganizacijo aktinskega citoskeleta v glomerularnih podocitih preko funkcionalnih receptorjev GH, izraženih na teh celicah [22]. To lahko povzroči apoptozo in disfunkcijo glomerularnih podocitov [23, 24], zgodnji dogodek pri diabetični nefropatiji.
Zanimivo je, da je bil relativno zgodnji razvoj albuminurije ugotovljen po bolnikovi diagnozi diabetesa mellitusa v tem primeru. Poleg tega se je pojavila vztrajna proteinurija tudi pri sprejemljivem glikemičnem nadzoru. Po kliničnem spremljanju ob predpostavki diabetične nefropatije je bilo ugotovljeno, da je PKD še en vzrok za njegovo proteinurijo in ledvično okvaro na podlagi ultrazvoka trebuha in izvidov MRI. Čeprav v našem primeru manjka podjetjedružinazgodovina PKD, njegov oče je umrl zaradi rupture anevrizme aorte; prejšnja študija je pokazala, da družinske anamneze ni bilo pri 20 do 40 odstotkih bolnikov z ADPKD, pri katerih je bila diagnoza ADPKD ugotovljena na podlagi slikovnih študij [6]. V tem kontekstu so testi slikanja ledvic, kot so ultrazvok, MRI in CT, upravičeni v primerih sladkorne bolezni, ki se kažejo z zgodnjim razvojem albuminurije in nepričakovanim napredovanjem v proteinurijo in ledvično disfunkcijo, da se zagotovi takojšnja diagnoza PKD.
Ugotovljeno je bilo, da je lahko dolgotrajna izpostavljenost hipersekreciji GH in IGF-1 povezana z morfološkimi spremembami v ledvicah in patogenezo PKD [25]. Pri miših, transgenih za človeški GH, so opazili hude ledvične spremembe, vključno z masivno cistično dilatacijo tubulov [26]. V ledvicah mišjega modela PKD je bila ekspresija mRNA IGF-1 povečana z napredovanjem cističnih lezij [27]. Podobno so ravni ledvičnega IGF-1 pozitivno korelirale z napredovanjem bolezni pri podganjem modelu PKD, medtem ko je z dieto povzročeno znižanje ravni ledvičnega IGF-1 povzročilo zmanjšanje velikosti ledvic in cist [28] . Poleg tega je bilo pomanjkanje policistina-1 v cističnih celičnih linijah PKD1 povezano s povečano občutljivostjo na IGF-1 kot tudi permisivnim učinkom cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) na celično rast [29]. Druga študija je pokazala, da je bil pretvornik signala GH in aktivator osi transkripcije (STAT) nenormalno aktiviran pri miših s pomanjkanjem PKD1-, kar je povzročilo povečano proliferacijo [30]. Glede na dejstvo, da je bilo ugotovljeno, da je aktivirani STAT3 močno izražen v tubularnih epitelijskih celicah izledvicebolnikov s preprostimi ledvičnimi cistami [31] je bila predlagana možna posledica aktivacije STAT3 z GH pri razvoju ledvične ciste [32]. Ti dokazi kažejo, da bi GH in IGF-1 lahko imela patogeno vlogo pri PKD.
V tem kontekstu je treba razpravljati o TKV v tem primeru, ki je bil izmerjen s stereologijo z uporabo abdominalne MRI ali CT. Na podlagi modela longitudinalne regresije z mešanim učinkom, ki so ga opisali Irazabal et al. [33] je bil naš pacient razvrščen v razred 1B [njegova višina prilagojena TKV (HtTKV) pri 50 letih: 576,5 ml/m], v katerem je ocenjena stopnja rasti HtTKV 1,5 do 3 odstotke na leto. V nasprotju s tem je bil njegov HtTKV ob sprejemu 631,0 ml/m2, stopnja rasti pa je v enem letu dosegla 9 odstotkov. Čeprav bi bilo pooperativno spremljanje TKV koristno za potrditev vpletenosti akromegalije v napredovanje PKD, pooperativnoledvicaslikovnih testov ni bilo mogoče pridobiti zaradi pacientovega prenehanja rednih obiskov. Glede na potencialno hitro povečanje HtTKV so zaželene nadaljnje raziskave o povezavi akromegalije z napredovanjem PKD, čeprav je njun skupni pojav klinično zelo redek.
Na koncu je treba omeniti še možno uporabo tolvaptana v tem primeru. Tolvaptan je antagonist receptorjev vazopresina V2, ki je bil leta 2014 odobren za ADPKD na Japonskem. Ker so prejšnje študije pokazale, da je tolvaptan zmanjšal letno stopnjo rasti TKV in upočasnil letno stopnjo upadanja eGFR pri bolnikih z ADPKD v kasnejši fazi [34, 35], se lahko v takšnih primerih šteje za prihodnjo možnost zdravljenja.
Na koncu poročamo o primeru akromegalije, ki ga spremljata diabetes mellitus in PKD. Hitro poslabšanje proteinurije in ledvične funkcije kaže na pogoste vidike prekomernega izločanja GH kot pospeševalnega dejavnika diabetične nefropatije in PKD. Čeprav je sočasna akromegalija in PKD klinično redka, je pri bolnikih z nenavadno sladkorno boleznijo ali nepričakovanim poslabšanjem proteinurije inledvičnadisfunkcija.
Reference
1 Melmed S (2006) Medicinski napredek: akromegalija. N Engl J Med 355: 2558–2573.
2. Melmed S (2009) Patogeneza in zdravljenje akromegalije. J Clin Invest 119: 3189–3202.
3. Gadelha MR, Kasuki L, Lim DST, Fleseriu M (2019) Sistemski zapleti akromegalije in vpliv trenutnega okolja zdravljenja: posodobitev. Endocr Rev 40: 268–332.
4. Wilson PD (2004) Policistične bolezni ledvic. N Engl J Med 350: 151–162.
5. Horie S, Mochizuki T, Muto S, Hanaoka K, Fukushima Y, et al. (2016) Na dokazih temelječe klinične smernice za policistično ledvično bolezen 2014. Clin Exp Nephrol 20: 493–509.
6. Pei Y (2006) Diagnostični pristop pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic. Clin J Am Soc Nephrol 1: 1108–1114.
7. Tokiwa S, Muto S, China T, Horie S (2011) Razmerje med volumnom ledvic in delovanjem ledvic pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic. Clin Exp Nephrol 15: 539–545.
8. Fajfr R, Müller B, Diem P (2002) Hipofizni incidentalom pri bolniku z avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic. Praxis (Bern 1994) 91: 1123–1126 (v nemščini).
9. Ruggenenti P, Remuzzi A, Ondei P, Fasolini G, Antiga L, et al. (2005) Varnost in učinkovitost zdravljenja z dolgodelujočim somatostatinom pri avtosomno prevladujoči policistični bolezni ledvic. Kidney Int 68: 206–216.
10. Kannabiran M, Singh V, Grewal S (2006) Akromegalija, ki se kaže kot psihotična motnja v družini z družinsko avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic. Ger J Psychiatry 9: 136–138.
11. Syro LV, Sundsbak JL, Scheithauer BW, Toledo RA, Camargo M, et al. (2012) Somatotropni adenom hipofize z akromegalijo in avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic: polimorfizem SSTR5 in mutacija PKD1. Hipofiza 15: 342–349.
12. Mangaraj S, Patro D, Choudhury AK, Baliarsinha AK (2019) Redek primer akromegalije in avtosomno dominantne policistične bolezni ledvic: poročilo o primeru in kratek pregled literature. AACE Clin Case Rep 5: e302–e306.
13. Študijska skupina za hipotalamo-hipofizno disfunkcijo Ministrstva za zdravje, delo in socialno varstvo (2019) Diagnostika in zdravljenje hipotalamo-hipofizne disfunkcije. Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi 95 Suppl: 1–60 (v japonščini).
14. Nishio S, Fujiwara S, Morioka T, Fukui M (1995) Rathkejeve razcepljene ciste v adenomu hipofize, ki proizvaja rastni hormon. Br J Neurosurg 9: 51–55.
15. Heck A, Emblem KE, Casar-Borota O, Bollerslev J, Ringstad G (2016) Kvantitativne analize T2-utežene MRI kot potencialnega markerja za odziv na analoge somatostatina pri na novo diagnosticirani akromegaliji. Endokrine 52: 333–343.
16. Akirov A, Asa SL, Amer L, Shimon I, Ezzat S (2019) Kliničnopatološki spekter akromegalije. J Clin Med 8: 1962.
17. Flyvbjerg A (2000) Domnevna patofiziološka vloga rastnih faktorjev in citokinov pri eksperimentalni diabetični bolezni ledvic. Diabetologia 43: 1205–1223.
18. Vasylyeva TL, Ferry RJ Jr (2007) Nove vloge osi IGF-IGFBP v etiopatofiziologiji diabetične nefropatije. Diabetes Res Clin Pract 76: 177–186.
19. Feld SM, Hirschberg R, Artishevsky A, Nast C, Adler SG (1995) Inzulinu podoben rastni faktor I inducira mezangialno proliferacijo in poveča mRNA in izločanje kolagena. Kidney Int 48: 45–51.
20. Yang S, Chintapalli J, Sodagum L, Baskin S, Malhotra A, et al. (2005) Aktivirani IGF-1R zavira s hiperglikemijo povzročeno poškodbo DNK in spodbuja popravljanje DNK s homologno rekombinacijo. Am J Physiol Renal Physiol 289: F1144–F1152.
21. Baud L, Fouqueray B, Bellocq A, Doublier S, Dumoulin A (1999) Rastni hormon in somatostatin pri glomerularni poškodbi. J Nephrol 12: 18–23.
22. Reddy GR, Pushpanathan MJ, Ransom RF, Holzman LB, Brosius FC, et al. (2007) Identifikacija glomerulnega podocita kot tarče za delovanje rastnega hormona. Endokrinologija 148: 2045–2055.
23. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S, Nelson RG, Myers BD, et al. (1997) Izguba podocitov in progresivna glomerularna poškodba pri sladkorni bolezni tipa II. J Clin Invest 99: 342–348.
24. Kumar PA, Kotlyarevska K, Dejkhmaron P, Reddy GR, Lu C, et al. (2010) Od rastnega hormona (GH) odvisna ekspresija naravnega protismiselnega transkripta inducira homeobox 2 (ZEB2), ki se veže na E-box cinkovega prsta, v glomerularnem podocitu: novo delovanje GH s posledicami za patogenezo diabetične nefropatije. J Biol Chem 285: 31148–31156.
25. Kamenický P, Mazziotti G, Lombès M, Giustina A, Chanson P, et al. (2014) Rastni hormon, insulinu podoben rastni faktor-1 in ledvice: patofiziološke in klinične posledice. Endocr Rev 35: 234–281.
26. Wanke R, Hermanns W, Folger S, Wolf E, Brem G (1991) Pospešena rast in visceralne lezije pri transgenih miših, ki izražajo tuje gene iz družine rastnega hormona: pregled. Pediatr Nephrol 5: 513–521.
27. Nakamura T, Ebihara I, Nagaoka I, Tomino Y, Nagao S, et al. (1993) Ekspresija gena rastnega faktorja v ledvicah policistične ledvične bolezni miši. J Am Soc Nephrol 3: 1378–1386.
28. Aukema HM, Housini I (2001) Učinki prehranskih sojinih beljakovin na bolezen in IGF-I pri samcih in samicah Han: podgane SPRD-Cy. Kidney Int 59: 52–61.
29. Parker E, Newby LJ, Sharpe CC, Rossetti S, Streets AJ, et al. (2007) Hiperproliferacijo cističnih celic PKD1 povzroči aktivacija inzulinu podobnega rastnega faktorja-1 signalnega sistema Ras/Raf. Kidney Int 72: 157–165.
30. Fragiadaki M, Lannoy M, Themanns M, Maurer B, Leonhard WN, et al. (2017) STAT5 poganja nenormalno proliferacijo pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic. Kidney Int 91: 575–586.
31. Liu M, Xu YF, Feng Y, Zhai W, Che JP, et al. (2013) Aktivacija androgen-STAT3 lahko prispeva k razlikam med spoloma pri človeških preprosto ledvičnih cistah. Int J Clin Exp Pathol 6: 686–694.
32. Yamamoto M, Matsumoto R, Fukuoka H, Iguchi G, Takahashi M, et al. (2016) Prevalenca preprostih ledvičnih cist pri akromegaliji. Intern Med 55: 1685–1690.
33. Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Osborn SL, Harmon AJ, et al. (2015) Slikovna klasifikacija avtosomno dominantne policistične bolezni ledvic: preprost model za izbiro bolnikov za klinična preskušanja. J Am Soc Nephrol 26: 160–172.
34. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Perrone RD, et al. (2017) Tolvaptan pri kasnejši avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic. N Engl J Med 377: 1930–1942.
35. Oguro M, Kogure Y, Hoshino J, Ubara Y, Mizuno H, et al. (2018) Tolvaptan pri japonskih bolnikih s poznejšo avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic. J Nephrol 31: 961–966.
