Alternativne tarče za boj proti Alzheimerjevi bolezni: Osredotočite se na astrocite 2. del

2.3. Nerazvit proteinski odziv in okvarjena proteostaza

AD je nevrološka bolezen, za katero je značilna vseprisotna povezava napačno zvitih in agregiranih proteinov, katerih vloga v patogenezi in napredovanju bolezni še vedno ni jasna.

Živčni sistem je nadzorni center človeških možganov. Je kompleksen sistem, ki je odgovoren za delovanje vseh delov našega telesa. Ta sistem vključuje naše mišljenje, dejanja, čustva, spomin itd. Zdrav živčni sistem je nujen za ohranjanje normalnega delovanja telesa in izboljšanje spomina.

Veliko ljudi se sooča z nevrološkimi boleznimi, kot sta Alzheimerjeva ali Parkinsonova bolezen. Te bolezni lahko vplivajo na kakovost življenja ljudi, vendar to ne pomeni, da nimajo zdravega spomina. Obstaja veliko načinov za izboljšanje in krepitev spomina, tudi v primeru teh bolezni.

Prvič, zelo pomembno je vztrajati pri povečanju pogostosti in intenzivnosti možganske vadbe. To je mogoče doseči z različnimi kognitivnimi dejavnostmi, kot so branje knjig, reševanje ugank, učenje novega jezika ali igranje iger parkour. Študije so pokazale, da lahko te dejavnosti okrepijo koordinacijsko sposobnost možganov, izboljšajo koncentracijo in izboljšajo bistrost uma ter s tem izboljšajo spomin.

Drugič, zelo pomembna sta tudi dobra prehrana in spanje. Nekatera živila, kot so ribe in chia semena, so bogata z omega-3 maščobnimi kislinami, ki pomagajo krepiti zdravje možganov. Po drugi strani pa je spanje zelo pomembno za okrevanje možganov, saj spanje pomaga spodbujati prenos spomina in zadrževanje določenih informacij.

Nazadnje je ključnega pomena, da ohranite svoja čustva pozitivna. Dolgotrajen stres, zaskrbljenost, strah in druga čustva lahko vplivajo na spomin ljudi. Ravno nasprotno, z vadbo meditacije, joge ali drugih sprostitvenih metod lahko zmanjšamo napetost in tesnobo, kar lahko pomaga izboljšati spomin.

Na splošno nam nevrološke bolezni ne morejo preprečiti zdravega spomina. Z nizom pozitivnih ukrepov lahko izboljšamo delovanje naših možganov in spodbujamo zdrav živčni sistem ter s tem dosežemo boljše življenje in boljši spomin. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, Cistanche pa lahko bistveno izboljša spomin, ker ima Cistanche antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidativne in vnetne odzive v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, sposobnost učenja in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo pojav kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov

Vendar pa je smiselno domnevati, da pride do pomembne disfunkcije v homeostazi beljakovin (proteostaza). Proteostaza je zapletena, saj zahteva, da so beljakovine v specifični lokalizaciji, agregaciji, koncentraciji in konformaciji.

Domneva se, da številni dogodki, ki se pojavljajo pri AD, delujejo kot motnje proteostaze, vključno z NFT [86], nevrovnetjem [87], spremenjenim signaliziranjem kalcija [88], neravnovesjem mitohondrijske energije [89] in oksidativnim stresom [90].

Večina teh je bila povezana s stresom endoplazmikretikuluma (ER) [91]. ER je bistveni organel v evkariontih, odgovoren za sintezo in zvijanje vseh sekretornih in membranskih proteinov [92].

V fizioloških pogojih, ko se sintetizirajo nenormalni proteini, jih ER izvozi v citosol, kjer so usmerjeni v sistem ubikvitin-proteasom za razgradnjo [93].

Pri AD se množično kopičenje aberantnih napačno zvitih proteinov na ER vključi v nezvit proteinski odziv (UPR), zapleten stresni odziv signalnega sistema, ki uravnava zvijanje beljakovin in sproži apoptozo ali avtofagijo v nepopravljivo poškodovanih celicah [94]. Vse več dokazov kaže, da je ER odzivi na stres lahko vplivajo tudi na presnovne poti, ki ustvarjajo A , kar kaže na njegovo neposredno vlogo v etiologiji AD.

Na primer, dokazano je bilo, da signalni dogodki UPR zvišajo ravni BACE1, kar povzroči prekomerno proizvodnjo A in spodbuja transkripcijo gena PSEN [95].

2.4. Dopolnilo Cascade in Nevroinflammation

Vnetje je bilo prepoznano kot ključna sestavina patologije AD [96], ki verjetno prispeva celo k napredovanju bolezni [97,98]. Ugotovljeno je bilo, da je več transkripcijskih faktorjev, vključenih v vnetne odzive, vključenih v AD.

Na primer, družina transkripcijskih faktorjev CCAAT/enhancer-binding protein (c/EBP) je v možganih bolnikov z AD povišana v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami [99] in ugotovljeno je bilo, da spodbuja mikroglialni nevroinflamatorni odziv [100]. Drug primer je pot NF-kB, ki nadzoruje proizvodnjo citokinov in preživetje celic, kar je močno povezano z ADnevronflamacijo [101].

Tako klasično kot alternativno pot komplementa inducirajo in vitro fibrila A [102] in NFT [103]. Senilni plaki se kolokalizirajo z mikroglijo in mnogimi proteini kaskade komplementa v živalskih modelih bolezni in AD pri ljudeh [62,104–106]. Poleg tega možgani pri človeški AD kažejo znake aktivacije komplementa na istih območjih, ki predstavljajo senilne plake in NFT [107].

Faktorji komplementa so povišani med napredovanjem AD, verjetno kot splošna reakcija na nenormalno odlaganje beljakovin in druge možganske poškodbe, ki se pojavijo v možganih AD [108–110].

To ni presenetljivo, saj je kaskada komplementa temeljni efektor prirojenega imunskega sistema, ki daje prednost hitremu očiščenju patogenov, apoptotičnih celic in njihovih ostankov, pa tudi obsegu in prekinitvi vnetnega imunskega odziva [111]. Nekatere komponente kaskade komplementa igrajo ključno vlogo pri obrezovanju sinapse.

Ta proces je aktiven in temeljni med razvojem živčnega sistema. Vendar pa je le redko viden v odraslih možganih, ko se domneva, da je njegov pojav škodljiv, kot v možganih AD. Dejansko so poročali o prekomernem obrezovanju sinaps, posredovanem s komplementom, pri AD in živalskih modelih staranja [112–114].

Ne glede na to nekateri dokazi pri ljudeh kažejo neskladje med koncentracijo proteinov komplementa v krvi in ​​cerebrospinalni tekočini (CSF) [110], kar poudarja heterogenost patologije, kar otežuje pot do uporabe proteinov komplementa kot diagnostičnih biomarkerjev. Vendar pa so lahko komponente komplementa tudi potencialne nove terapevtske tarče [111,115].

V predkliničnih modelih nevrodegenerativnih motenj je imelo zaviranje specifičnih proteinov komplementa ugodne učinke [116,117]. Na žalost krvno-možganska pregrada (BBB) ​​ni dostopna trenutnim terapevtikom, usmerjenim na komplement, zaradi česar je načrtovanje zdravil zahtevno [117]. Poleg tega molekularni mehanizmi, na katerih temelji vnetni proces, opažen pri AD, še niso popolnoma razjasnjeni.

To bi lahko pojasnilo neuspeh kliničnih preskušanj, ki so bila tako izvedena z uporabo običajnih protivnetnih zdravil [118–122]. Nevrovnetje je kompleksen obrambni proces, ki je ključen za ohranjanje možganske homeostaze in postane v določenih okoliščinah škodljiv, kar pa ni popolnoma razumljeno.

Zdaj je sprejeto, da vsak možganski inzult sproži aktivacijo glialnih celic v obrambnem, konzervativnem procesu, katerega cilj je obnoviti izgubljeno homeostazo. Tako morfološke kot funkcionalne spremembe predvsem, a ne izključno, mikroglije in astrocitov se pojavijo skupaj s provnetnim okoljem [19]. ].

Mikrogliacelice, ki so imunski nadzorniki osrednjega živčnega sistema (CNS), so prve celice, ki se odzovejo z močnim vnetnim odzivom, kar posledično vodi do aktivacije drugih tipov glialnih celic, vključno z astrociti [123,124].

Če so dražljaji, ki aktivirajo glialne celice, zelo intenzivni in/ali dolgotrajni in/ali niso izravnani s prekinitvenim signalom, se lahko vzpostavi reaktivna glioza in normalno delovanje možganov se lahko spremeni, kar vodi celo do smrti nevronov [125]. Vendar pa natančen čas in mehanizmi, ki spremenijo nevrovnetje iz fiziološkega v patološki proces, še niso raziskani [126,127].

Zato bi razjasnitev osnovnih molekularnih in celičnih mehanizmov lahko znanstvenikom omogočila razvoj in preizkušanje novih in upajmo, da učinkovitih farmakoloških zdravljenj. Na primer, nedavna študija je identificirala negativni regulator transkripcijskega faktorja c/EBPb, ki je odgovoren za nevroinflamacijo, posredovano z mikroglijo, kar bi lahko predstavljalo novo terapevtsko tarčo AD [100].

Opozoriti je treba, da c/EBPb izražajo tudi astrociti. Zato bi morale dodatne študije obravnavati možnosti ciljanja na različne tipe celic, vključenih v nevroinflamatorni proces.

2.5. Nevroenergetska hipoteza

Glukoza je glavno energijsko gorivo možganov, ki prečka BBB preko GLUT1, membransko vezanega transporterja glukoze. Tako staranje kot AD sta povezana z zmanjšanjem GLUT1 [128,129].

Poleg tega transgeni mišji modeli kažejo korelacijo med zmanjšano gostoto GLUT1 in kopičenjem peptida A [129,130]. Pri starejših ljudeh je bila ugotovljena povezava med hipometabolizmom glukoze in genotipom apoE [131]. Glavno signaliziranje, ki posreduje privzem glukoze v celice, je interakcija hormona trebušne slinavke insulina z njegovim receptorjem.

Dementni bolniki z AD kažejo visoko raven plazemskega inzulina, medtem ko so nizke ravni inzulina v CSF in možganskih insulinskih receptorjev. V nasprotju s tem so insulinsko rezistenco povezovali z demenco in bolniki s sladkorno boleznijo tipa -2imajo veliko večje tveganje za razvoj AD [132]. Dejansko glukoza deluje kot ojačevalec spomina, saj je nevronska aktivnost tesno povezana z uporabo glukoze [133].

Z uporabo miši 5xFAD kot modela AD so Andersen et al. je pokazalo, da na nevronsko sintezo GABA v možganih neposredno vpliva hipometabolizem glukoze v astrocitih [134]. V normalnih pogojih astrociti proizvajajo ATP in laktat, ki se sproščata za hranjenje sosednjih nevronov, v procesu, znanem kot astrocitno-nevron laktatni shuttle, ki energijsko podpira nevrone glede na njihove visoke energetske potrebe, kot je proženje akcijskega potenciala [135–137]. .

Ta shuttle je potreben za dolgoročno potenciranje [135]. Berchtold et al. so poročali, da je bilo veliko genov, vključenih v mitohondrijsko bioenergetiko, reguliranih navzgor pri starejših posameznikih z blago kognitivno okvaro (MCI) v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki se ujemajo s starostjo, vendar so bili regulirani pri bolnikih s polnim AD [138]. Vsi ti dokazi so prispevali k tako imenovani nevroenergetski hipotezi, ki trdi, da lahko kronično napredujoče stradanje možganskih celic povzroči stres zaradi pomanjkanja energije.

To zmanjša proženje nevronov in povzroči premik s poti, povezanih s fiziološkim metabolizmom APP, na patološke, povezane s produkcijo A/tau [139], kar na koncu vodi do AD.

3. Astrociti kot tarče za zdravljenje AD

Na začetku je zanimanje za glialne celice pri AD izhajalo predvsem iz vloge, ki so jo celice mikroglije imele pri imunskem odzivu [140]. Kasneje je postalo jasno, da so vse vrste glialnih celic verjetno vključene v etiologijo in napredovanje bolezni, kot akterji v kontekstu imunskega odziva in ključnih regulacijskih elementov, vključenih v molekularne in celične procese, spremenjene pri AD [141].

Dejansko so bile transkriptomske spremembe, specifične za tip celice, v človeških možganih AD povezane z različnimi molekularnimi potmi [142]. Glialne celice so heterogena celična populacija, ki izvaja množico različnih dejanj, potrebnih za pravilno delovanje možganov [143]. Glialne celice običajno delimo na mikroglijo in mikroglijo.

Slednji imajo nevralni izvor in vključujejo astrocite, oligodendrocite in glijo NG-2, znane tudi kot sinantociti [144]. Mikroglija je glavna imunokompetentna celica živčnega sistema z nenevralnim izvorom. Ker so makrofagi, opravljajo predvsem obrambne funkcije [145]. Te celice redno skenirajo okoliško okolje s svojimi procesi ter prilagajajo svojo morfologijo in funkcije glede na to, kar zaznavajo.

Po aktivaciji ima mikroglija kemotaktične in fagocitne lastnosti, se premika, kjer je potrebno, in čisti odpadne produkte, celične ostanke in patogene [146]. Poleg teh ključnih obrambnih funkcij ima mikroglija še veliko drugih ključnih dejanj, povezanih s tvorbo, obrezovanjem in delovanjem sinapse [147–149].

Celice mikroglije kažejo različna aktivacijska stanja in profile ekspresije tako v človeških možganih AD kot v mišjih modelih AD [150]. Analiza poti transkriptomskih eksperimentov z enim jedrom je pokazala, da so bili mikroglialni geni, ki so večinoma povezani z imunskim odzivom, različno izraženi med človeškimi AD možgani in kontrolnimi osebami [142].

Poleg tega je bila mutacija v TREM2, celični površinski beljakovini, ki se selektivno in močno izraža z mikroglijo v možganih, povezana s trikrat večjim tveganjem za razvoj AD [151]. Oligodendrociti izvirajo iz prekurzorskih celic (OPC), ki so večinoma lokalizirane v ventrikularnih conah. možganov, iz katerih se med razvojem selijo, skozi katere postanejo zreli oligodendrociti.

Ta proces se začne v tretjem trimesečju nosečnosti in se nadaljuje vse življenje [152]. Glavna funkcija oligodendrocitov je ustvarjanje njihove mielinske ovojnice, ki je ključnega pomena za učinkovit nevronski prenos akcijskih potencialov [153].

Pod mielinsko ovojnico, v internodalnem osebnem prostoru, oligodendrociti vzpostavijo neposredne povezave z aksoni preko mielinskih kanalov, bogatih s citoplazmo, v katerih pride do dvosmernega gibanja makromolekul med obema celicama [152,154,155].

Motnje v nastajanju in delovanju mielina vplivajo na več nevrorazvojnih in nevropsihiatričnih motenj [156–160], zorenje OPC v oligodendrocite pa pospeši izguba mielina zaradi poškodb, staranja ali bolezni, vključno z AD [157]. Astrociti vzdržujejo homeostazo CŽS. na molekularni, celični, organski in sistemski ravni organizacije [161].

Identificiranih je bilo več morfološko različnih podtipov astrocitov, ki verjetno ustrezajo specifičnim funkcijam [162]. Dejansko so prisotni tako v beli kot v sivi snovi.

Astrociti so ključne komponente BBB, ki uravnavajo komunikacijo med CNS in periferijo [163]. Nadzirajo mikrookolje centralnega živčevja na več načinov, vključno s pufriranjem zunajceličnih ionov in pH, uravnavanjem pretoka krvi s sproščanjem vazoaktivnih molekul in čiščenjem reaktivnih kisikovih vrst (ROS) [164].

Astrociti so sestavni deli tako imenovanega gliokrinega sistema, ki sproščajo okoli 200 molekul, predvsem nevrotrofičnih dejavnikov, in energijskih substratov, ki so temeljni za vzdrževanje homeostatskih funkcij CNS [165].

Astrociti imajo primarno vlogo pri sinaptičnem prenosu in obdelavi informacij z nevronskimi vezji. Dokazana je bila zmožnost enega samega astrocita, da je v stiku z več nevroni in modulira sinaptični prenos z uravnavanjem ravni nevrotransmiterjev v sinaptični reži [162,163]. Sinantociti, prvotno razvrščeni kot OPC, so zvezdaste celice z velikimi procesnimi arborizacijami, ki specifično izražajo novo vrsta hondroitin sulfat proteoglikana [166].

Najdemo jih v beli in sivi snovi ter medsebojno delujejo z drugimi tipi celic glije in nevroni. Sinantociti razširijo procese vzdolž mielinskih ovojnic, da pridejo tudi v stik z paranodami in Ranvierjevimi vozlišči. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da sodelujejo pri sinaptični zibelki, vendar njihova specifična funkcija v sinapsah še ni bila pojasnjena [167,168].

Glede na bistvene in pleiotropne funkcije, ki jih poganjajo glialne celice, je zanimanje za vpletenost teh celic v patofiziologijo več nevroloških in nevropsihiatričnih motenj v zadnjih nekaj letih eksponentno naraslo [169].

Poleg tega lahko različni tipi glialnih celic komunicirajo in vplivajo na fenotip in funkcije drug drugega. Vendar pa se mehanizmi in posledice teh navzkrižnih pogovorov šele začenjajo pojasnjevati [124,170,171]. V nadaljevanju se osredotočamo na dokaze, ki podpirajo vlogo oslabljenega delovanja edastrocitov pri AD, in morebitne terapevtske koristi, ki bi jih lahko imeli pristopi, namenjeni njihovi obnovi.

Vlogo astrocitov pri AD je težko razvozlati predvsem iz dveh razlogov: prvič, astrociti izvajajo ogromno različnih funkcij v CNS, ki jih ni enostavno ločiti, in drugič, astrociti se odzovejo na vsako motnjo homeostaze CNS, ki jo povzroči bodisi poškodbe ali bolezni, z različnimi spremembami na strukturni, transkripcijski in funkcionalni ravni.

Poleg tega so spremembe specifične za lokalizacijo astrocitov in prizadetost CŽS ter celo za različne stopnje bolezni [125,172–174]. Kar zadeva AD, dokazi, ki so doslej na voljo, kažejo na prisotnost glialne reaktivnosti in atrofije v začetnih fazah AD [97]. Poleg tega astrociti blizu amiloidnih plakov kažejo večje transkripcijske spremembe kot tisti daleč od plakov [175].

Da bi sliko zapletli, so nedavne študije na ljudeh pokazale, da posmrtni AD možgani vsebujejo zmanjšan delež nevroprotektivnih astrocitov, ki so povezani z recikliranjem glutamata in sinaptičnim signaliziranjem, v primerjavi s kontrolami [142].

Poleg tega se vse bolj uveljavlja mnenje, da so astrociti arestenični v zadnjih fazah AD. Ne glede na to tako reaktivni kot astenikastrociti delujejo neredno in tako različno prispevajo k poslabšanju bolezni z okvaro nevronov in smrtjo [176].

Zato se poveča težava pri razvoju farmakološkega pristopa, ki cilja na astrocite, saj bi lahko bilo zdravilo, usmerjeno na hipertrofične astrocite v specifični fazi AD, škodljivo v drugi fazi, v kateri so astrociti atrofični, in obratno.

Poleg tega bi lahko moduliranje astrocitov vplivalo na delovanje drugih vrst glialnih celic, poleg nevronov [177,178], in spremenilo normalno komunikacijo med možganskimi celicami. Drug pomemben izziv, ki ga je treba premagati pri načrtovanju terapije, usmerjene v možgane, je nujnost, da prečkajo BBB. Poročali so, da samo 5 % od približno 7000 zdravil, pregledanih v podatkovni zbirki Comprehensive MedicalChemistry, vstopi v CNS mimo BBB [179,180].

Vse več je poročil, ki obravnavajo vlogo astrocitov pri AD, in predlaganih je bilo več pristopov, ki ciljajo na astrocite (slika 1). V naslednjih razdelkih je pregled tako in vitro kot in vivo dokazov, ki so bili objavljeni v zadnjih petih letih in so bili farmakološko usmerjeni na astrocite v modelih AD (tabela 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com