Redoks učinki molekularnega vodika in njegova terapevtska učinkovitost pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni 2. del

6. Učinki molekularnega vodika na živalske in človeške modele nevrodegenerativnih bolezni

PD povzroči smrt dopaminergičnih nevronov v SNpc srednjih možganov in je druga najpogostejša ND za AD. PD povzročata dva mehanizma: čezmerno OS in nenormalen sistem ubikvitin-proteasom [17,76].

Sam dopamin je prooksidant in dopaminergične celice so namenjene izpostavljenosti visokim nivojem ROS. V nevronskem celičnem telesu nepravilen sistem ubikvitin-proteasom pogosto povzroči kopičenje netopnega -sinukleina, kar povzroči smrt nevronskih celic.

S stereotaktičnim injiciranjem kateholaminergičnega nevrotoksina 6-hidroksidopamina v desni striatum je raziskovalna skupina ustvarila podganji model hemiPD in pokazalo se je, da ima H2 pozitiven učinek [77].

Druga študija je pokazala podoben izrazit učinek HRW na model PD pri miših, ki ga povzroča MPTP [76]. Zanimivo je omeniti, da so bile ravni H2, uporabljene za miši MPTP, le 5 %, kar je druga najnižja v vseh prej objavljenih študijah na glodavcih ali ljudeh. AD je najpogostejša ND, za katero so značilni nepravilni -amiloid (A ) in tau kopičenje z velikimi agregati, znanimi kot senilni plaki in nevrofibrilarni pentlji [78]. Različne raziskave so pokazale učinke H2 na različnih živalskih modelih AD [17,33,46].

Ena raziskovalna skupina je poročala, da je dajanje HW preprečilo kognitivno okvaro in zaviralo OS [33]. Hkrati so opazili, da je HW obnovil nevralno proliferacijo dentatnega gyrusa po zadrževalnem stresu [33].

Li in sodelavci so razvili intracerebroventrikularni injekcijski podganji model A (1–42) AD [79]. S HStreatmentom so ugotovili, da so zmanjšane motnje učenja in spomina ter zmanjšan A povzročila nevronsko vnetje [79].

Kliknite spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov

HS je tudi zaviral lipidno peroksidacijo in vnetne posrednike, kot sta IL-6 in TNF- [79]. Poleg tega so Wang in sodelavci poročali, da so lahko zaščitni učinki HS posledica aktivacije poti c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) in jedrskega faktorja κB (NF-κB) [80]. Poleg tega je študija na modelu miši z demenco poročala, da je dajanje HW zmanjšalo OS in preprečilo upad spomina in kognicije, hkrati pa podaljšalo življenjsko dobo pri miših.

Rezultati kliničnega preskušanja so pokazali, da lahko H2 opazno izboljša kognicijo pri nosilcih genotipa apolipoproteina E4 [53]. Študije so pokazale povezavo apolipoproteina E s protivnetnimi, antiapoptotičnimi in antioksidativnimi učinki med možganskimi poškodbami [81]. V tabeli 1 so navedeni učinki H2 na bolezni, kot so PD, AD in druga možganska stanja.

7. Terapija z vodikom pri neonatalnih možganskih motnjah

Možganske motnje so ključni dejavniki pri razvoju avtizma, cerebralne paralize, duševne zaostalosti in raznih drugih okvar [99]. Perinatalna asfiksija je eden glavnih vzrokov neonatalne poškodbe možganov [99]. Vnetje in OS sta glavna vzroka hipoksije-ishemije nevronalapoptoze [100]. Cai in sodelavci so poročali o zmanjšanju apoptoze nevronov zaradi neonatalne hipoksije pri podganah z vdihavanjem plina H2- [101].

Nenormalno vedenje pri podganah se je izboljšalo 5 tednov po hipoksiji-ishemiji z dajanjem HS v študiji [102]. Plin H2 je zmanjšal poškodbe nevronov, ki jih povzročajo možganska skorja, hipokampus, bazalni gangliji in možgansko prezračevanje zaradi hipoksije-ishemije pri novorojenih prašičih [75]. Ena študija je pokazala, da je vdihavanje plina H2 podaljšalo obdobje po asfiksiji s 4 ur na 24 ur pri novorojenih prašičih, kar je poudarilo potencial prevajanja plina H2 [103]. Ugotovljeno je bilo, da je uporaba H2 pri novorojenčkih z ishemično poškodbo možganov zelo učinkovita pri prognostičnem izboljšanju.

Mano in sodelavci so poročali tudi o izboljšanju poškodbe hipokampusa, ki jo je povzročil IRI, z materinim dajanjem HRW s 4-hidroksinonenalom in8-OHdG 7. dan po rojstvu [25]. Poleg tega je druga študija poročala, da je H2 izboljšal poškodbo možganov ploda miši, ki jo je povzročila materina izpostavljenost LPS [70]. Dajanje H2 v različnih oblikah, kot je HRW, HS ali vdihavanje vodika, kaže protivnetne in antioksidativne učinke, kot so opazili v številnih študijah [33,79,80,84]. H2 lahko tudi spodbudi presnovo energije, da zmanjša poškodbe nevronov.

Na primer, lahko poveča izražanje FGF21 [104]. Te ugotovitve kažejo, da je prenatalno dajanje H2 morda učinkovit pristop za zdravljenje sindroma vnetnega odziva ploda [104]. Ena študija je pokazala, da izpostavljenost sevofluranu povzroča nenormalno socialno vedenje, podobno avtizmu, pri miših [105].

S tem so Yonamine in sodelavci poročali, da zdravljenje s plinom H2 odpravi povečano OS, ki ga povzroča sevofluran pri neonatalnih miših [106]. Poleg tega je sočasno dajanje H2 preprečilo nenormalno vedenje matere pozneje v odrasli dobi, ki je bilo posledica neonatalne izpostavljenosti sevofluranu, kar kaže na znaten potencial plina H2 pri zmanjševanju neželenih učinkov izpostavljenosti anestetikom [106,107].

8. Mehanizmi zdravljenja z vodikom pri nevrodegenerativnih boleznih

Razumevanje mehanizmov delovanja H2 pri ND je pomembno za popolno raziskovanje uporabe H2 v klinični terapiji. OS in vnetje v glavnem prispevata k patogenezi AD, PD in drugih nevrodegenerativnih motenj. AD je najpogostejša ND, ki povzroča demenco [10,17,78]. V večini primerov imajo bolniki z AD zmanjšano učenje in spomin, kognitivne okvare ter socialne in čustvene motnje [3,108].

Poškodbe mitohondrijev povzroča tudi protein tau, kar ima za posledico energijsko disfunkcijo, proizvodnjo ROS in na koncu poškodbe sinaptičnih lastnosti. Tau protein povzroča tudi poškodbe mitohondrijev, kar vodi do energetske disfunkcije, proizvodnje ROS in na koncu do poškodb sinaptičnih lastnosti. Prekomerna proizvodnja A v možganih povzroči disfunkcijo mitohondrijskih kompleksov, ki prispevajo k prekomerni proizvodnji ROS in izčrpanosti adenozin trifosfata (ATP) [80,108,109].

ATP je pomemben za aksonski transport in nevrotransmisijo ter prispeva k vzdrževanju delovanja ionskih kanalov in ionskega ravnovesja, tako znotraj kot zunaj, v celicah. Izčrpavanje ATP je torej razlog za poškodbe mitohondrijev. Poleg tega povečanje ROS povzroči premik polov mitohondrijske pore, ki povzroči pretok kalcijevih ionov v mitohondrije in tako poslabša poškodbe mitohondrijev [109]. ROS lahko vpliva tudi na delovanje membrane, kar vodi do peroksidacije lipidov, spodbuja apoptozo v celicah in zmanjšanje števila nevronov.

Skratka, znano je, da patogeni mehanični sistemi AD vključujejo motnjo holinergične funkcije, amiloidno kaskado, OS, vnetje, ekscitotoksičnost in pomanjkanje steroidnih hormonov [110]. Pri ND so provnetni citokini, kot so NF-κB, IL{{ pri protivnetne učinke H2 [15,26,43]. Pokazalo se je, da zmanjšanje jedrske vezavne domene z levcinom bogato ponovitvijo in proteinom, ki vsebuje pirinsko domeno-3(NLRP3) v modelih ADtransgene miši, zavira okvaro spomina in odlaganje A [111].

Študija Rena in sodelavcev je pokazala, da H2 zavira vnetno aktivacijo NLRP3 v možganih AD [112]. Poleg tega so Lin in sodelavci poročali, da lahko HRW poveča AMP-aktivirano protein kinazo (AMPK). Sirt1-Poti FoxO3a lahko igrajo vlogo pri antioksidativnem stresu, zmanjšajo poškodbe mitohondrijev, delujejo kot nevroprotektivno sredstvo in nevtralizirajo ROS, ki jih povzroča AD [113].

Sirt1 lahko sproži tudi avtofagijo, ki igra nevronsko vlogo pri številnih ND [114]. Avtofagija je bistven proces za ohranjanje celične homeostaze in s spodbujanjem avtofagije pri AD [114] lahko H2 tudi zaščiti celice. Phospho-p38 in JNK sodelujeta pri nadzoru preživetja celic kot člana mitogen-aktivirane proteinske kinaze (MAPK) [15,80]. Henderson in sodelavci so poročali o izboljšani Baxovi fosforilaciji možganov AD in mitohondrijske translokacije, ki jo povzročata OS in p38K [115].

Rezultati na mnogih živalskih modelih so pokazali, da lahko voda H2 ustavi aktivacijo fosfo-p38 in JNK [15,80,116]. Zanimivo je, da so Hou in sodelavci poročali, da HRW izboljša kognitivno funkcijo pri mišjih AD z zmanjšanjem ravni estrogena v možganih, ER in iz možganov pridobljenih izražanje nevrotrofičnega faktorja (BDNF), vendar ne pri samcih in brez vpliva na zdravljenje s prekurzorjem amiloida in očistek A [117]. Poleg tega sta bila vnetje in OS bolj izrazita pri mišjih AD kot pri samcih.

To nakazuje, da je vodik lahko vključen tudi v patogenezo AD, tako da vpliva na signalno pot estrogena ER -BDNF [117]. MAPK in signalna pot protein kinaze C lahko zavirata AD in poškodbe nevronov [70]. Mislili so tudi, da sta BDNF in prejemnik tirozin kinaze B zasnovana za uravnavanje izražanja nevronsko povezanih genov.

Nazadnje, zdravljenje s H2 izboljša sinaptično plastičnost, učenje in sposobnost pomnjenja [70]. Poleg tega je bila signalna pot estrogena ER-BDNF povezana z antioksidativnimi in protivnetnimi učinki pri AD [118]. Pri preprečevanju patološkega AD aktivacija signalizacije ER vključuje tudi odstranjevanje ROS [118]. Zato glavni mehanizmi delovanja H2 vključujejo protivnetne, antioksidativne in antiapoptotične lastnosti, regulacijo avtofagije in hormonsko signalno pot [15].

9. Študije, povezane z vodikovo terapijo pri nevrodegenerativnih boleznih

Številne študije so preučevale potencialno uporabo zdravljenja s H2 pri različnih NB. Poleg tega so opazili, da HW poveča malondialdehid in 4-hidroksi-2-nominalno ter markerje OS, obogatene s kronično omejitvijo. Poleg tega je HW opazil povečanje označevalcev malondialdehida in 4-hidroksi-2-nonenala ter OS, obogatenih s kronično omejitvijo.

Istočasno se je po zadrževanju stresa obnovilo zmanjšanje števila proliferirajočih celic v zobatem girusu [33]. Nevrogeneza se še naprej spreminja v hipokampusu odraslih, ki je pomemben pri učenju, spominu in plastičnosti. Redukcija hipokampalne nevrogeneze lahko povzroči kognitivne okvare in patološke agregacije, ki so značilne za AD [119].

V enem poročilu je navedeno, da lahko HW zmanjša motnje spomina in učenja ter vnetje A in bistveno izboljša dolgotrajno potenciranje spomina (LTP) in sinaptično plastičnost, kar vpliva na učenje in spomin [79]. Poleg tega je druga študija pokazala, da je lahko povzročena zaščita HS z zaviranjem aktivacije JNK in NF-κB [80]. Podobno je ena študija pokazala, da bi se s starostjo povezana okvara učne sposobnosti in spomina pri sevih miši, nagnjenih k staranju, lahko izboljšala pri 30--dnevnem uživanju HW [120].

Številne študije so pokazale, da ima apolipoprotein E protivnetne, antioksidativne in antiapoptotične učinke med možgansko poškodbo [53,81]. Vendar pa naj bi imel apolipoprotein E4 aktivno vlogo v patološkem procesu AD za spodbujanje oksidacije, fosforilacije in proizvodnje A [121]. Tabela 2 navaja različne eksperimentalne študije, povezane z ND. Vendar pa po vsem svetu še vedno potekajo številne študije in klinična preskušanja.

10. Druge nevrološke motnje

Številne študije so pokazale visoko pojavnost motenj CNS, vključno z retinalishemijo [82,88,121]. Lokalne HS kapljice za oko so redno dajali med obdobji ishemije in ugotovljeno je bilo, da kapljice zavirajo povečanje•OH. Poleg tega HS zmanjša število apoptotičnih in oksidativnih celic z retinalnim stresom in prepreči redčenje mrežnice s povezano aktivacijo Mullerjeve glije, astrocitov in mikroglije [122].

Poleg tega so poročali, da se je H2 zaščitil pred antimicinom A in sevom, ki povzroča cisplatin, v kulturah slušnih tkiv, kar kaže, da je H2 preprečil uničenje lasnih celic, delno z zmanjšanjem proizvodnje ROS [123–125]. Ko je uho izpostavljeno glasnim zvokom, prekomerna stimulacija dlačnih celic povzroči razvoj ROS, kar povzroči celično smrt [90,123]. Nedavno je bilo dokazano, da intraperitonealna injekcija HS ščiti morske prašičke pred izgubo sluha zaradi hrupa [125]. Poleg tega v državah v razvoju TBI in poškodbe hrbtenjače povzročijo večino smrti in invalidnosti. Ocenjuje se, da je 200–600 poškodb na 100000 ljudi v različnih regijah poškodb osrednjega živčevja [126].

Ji in sodelavci so poročali, da je dajanje H2 zaščitilo živalski model TBI pred smrtjo nevronskih celic [127]. Vdihavanje plina H2 preprečuje rast oksidativnih produktov in izboljša encimsko aktivnost endogenih antioksidantov (SOD in CAT) v možganskem tkivu, kar ima za posledico podganji model TBI [127]. Poleg tega so Dohi in njegovi sodelavci poročali, da je uporaba HRW zavirala edem TBI in popolnoma blokirala izražanje patološkega tau pri miših [128]. Poleg tega so bila zdravljenja s H2 uporabljena tudi za preprečevanje sepse in vnetja LPS v možganih ter za zaščito ogljikovega monoksiderodentov pred toksičnostjo [52,129].

11. Terapevtska učinkovitost molekule H2

H2 ima obsežne in številne učinke na ND, vključno s PD. Poleg tega zaradi njegove ugodne učinkovitosti do danes niso poročali o škodljivih učinkih. Možgani lahko dobijo zaznavne količine H2 z vdihavanjem plina H2 kot tudi z vbrizgavanjem HS [28]. Po drugi strani pa je koncentracija H2 prenizka, da bi jo lahko zaznali z običajnim senzorjem vodika po dajanju HRW.

Zanimivo je, da je HRW pokazal boljše rezultate kot plin H2 v živalskem modelu PD [18]. Matsumoto in sodelavci so poročali, da je HRW povečal izražanje želodca in izločanje grelina pri mišjih modelih [130]. Zanimivo je, da sta nevrološki učinek HRW izničila receptor sekretagoga rastnega hormona (GHSR) (antagonist receptorja grelina) in antagonist izločanja grelina [130]. Ugotovljeno je bilo, da grelin spodbuja sproščanje rastnih hormonov in vnos hrane, GHSR pa se manifestirajo v dopaminergičnih nevronih substancije nigre.

Grelin deluje nevroprotektivno pri PD, saj zavira nevrovnetje, povezano z mikroglijo [131]. Na podlagi teh rezultatov se pričakuje, da bodo višje ravni H2 v HRW neposredno vplivale na želodčne celice, ki proizvajajo grelin, in uravnavale znotrajcelično signalno izločanje grelina [130]. ​​Poleg tega je ena od študij pokazala, da so HO-1 in njegovi encimski produkti povezani z ishemično poškodbo možganov. Vendar je podobna študija pokazala, da inhalacija plina H2 ne izboljša pljučne hiperoksije pri Nrf2-knockout miših, Kawamura in sodelavci pa so poročali, da vdihavanje med hiperoksijo poveča oksigenacijo krvi, zmanjša vnetje in inducira izražanje HO{{ 7}} v pljučih [132].

HO-1 deluje pri proizvodnji ogljikovega monoksida, prostih ionov in biliverdina v encimatičnem hemu in se spremlja v transkripciji prek Nrf2. Zato je HO-1 vključena v obrambo celic pred OS in domnevajo, da bi lahko bila HO-1 nevroprotektivna terapevtska tarča. Mutacije HO-1 so bile povezane z velikim tveganjem za sprožitev izražanja HO-1 [53,55,132].

Poleg tega so Iuchi in sodelavci pokazali, da H2 tudi pri nižjih ravneh (približno 1 % v/v) modulira signale Ca2+ in uravnava izražanje genov s spreminjanjem proizvodnje oksidiranih fosfolipidov [133]. Ker je H2 najmanjša in nepolarna molekula, je malo verjetno, da se nekateri proteinski mediatorji vežejo. Potrebne so nadaljnje raziskave za identifikacijo neposredne ciljne molekule H2. H2 uravnava celični odziv na OS, vnetje in apoptozo [27].

Ljudje so neškodljivi, če so izpostavljeni vodiku. Tveganje eksplozije pri koncentracijah nad 4 % je omejevalni dejavnik pri uporabi študij plina H2. Razvijajo se varnejše tehnologije shranjevanja, zlasti hidridov [27,134]. Tveganje eksplozije je mogoče odpraviti tudi z raztapljanjem H2 v vodi ali fiziološki raztopini, oralno ali intravensko [134].

12. Nove prednosti molekule H2

Do danes ni dovolj informacij o farmakodinamiki in toksičnosti H2. Terapevtski učinek H2 je v medicini že priznan. Vendar pa je treba pred priznanjem za neškodljiv in učinkovit sanacijski plin rešiti številna vprašanja [27,135]. Kot dragoceno sredstvo za zdravljenje v klinični medicini ima H2 številne možne koristi. Njegove fizikalne značilnosti in nizka molekulska masa omogočajo njegovo hitro disperzijo v citosol, druge ciljne celice in podcelične predelke skozi plazemsko membrano [14,15,27].

Dostava H2 ne vpliva na fiziološke parametre, vključno z nasičenostjo kisika, temperaturo, pH in krvnim tlakom [27, 31]. V biomedicinskih znanostih se zdi, da je rezultat H2 podoben drugim vrstam družin terapevtskih plinov, kot so dušikov oksid, vodikov sulfid , in ogljikov monoksid. H2 je bil šele pred 10 leti resno obravnavan kot nereaktiven plin; znanstveniki zdaj vidijo H2 kot zdravilno sredstvo in prednostno zdravljenje [136]. Čeprav obstoječe informacije o H2 ostajajo nezadostne, so obetavne značilnosti terapije s H2, kot so bile ugotovljene z nekaterimi pilotnimi študijami, motivacija za prihodnje raziskave; spoštovanje dejavnosti H2 bi nas lahko vodilo k novim oblikam H2 terapije za številna stanja in človeške bolezni.

13. Sklepne opombe

Čeprav je več NB trenutno neozdravljivih, številne študije kažejo na terapevtski potencial dajanja H2 za preprečevanje, zdravljenje in ublažitev teh motenj. Čeprav nekatere ND trenutno niso ozdravljive, več študij kaže na terapevtsko delovanje. Potencial dajanja H2 za preprečevanje, zdravljenje in lajšanje določenih motenj. Do danes ni bilo prikazanih nobenih poročil o neželenih učinkih H2. H2 je sorazmerno enostaven za uporabo, poceni in učinkovit v vsakodnevni zdravstveni praksi. Kljub temu je treba optimalni način in odmerek dajanja H2 za vsako bolezen še določiti. Ta pregled povzema trenutne dokaze o preventivnih in terapevtskih vlogah H2 v različnih živalskih modelih in človeških patologijah NB, vnetij in apoptoze, povezanih z OS. Potrebnih je več študij za razširitev osnovnih konceptov in razumevanja H2 za njegovo optimalno klinično uporabo.

Avtorski prispevki: Konceptualizacija, KJL; pisanje-priprava izvirnega osnutka, MHR; pisanje-pregled in urejanje, JB in AF; pripravili tabele in slike, RA, SS, SHG in T.TT; vizualizacija, CHK; nadzor, KJL Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta raziskava ni prejela zunanjega financiranja.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: podatki, predstavljeni v tej študiji, so na voljo v članku (tabele in slike).

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Tarozzi, A. Oksidativni stres pri nevrodegenerativnih boleznih: od predkliničnih študij do kliničnih aplikacij. J. Clin. Med. 2020,9, 1223. [CrossRef] [PubMed]2. Hannan, MA; Dash, R.; Sohag, AAM; Haque, M.; Moon, IS Nevrološka zaščita pred oksidativnim stresom: fitokemikalije, ki ciljajo na signalizacijo TrkB in antioksidativni sistem Nrf2-ARE. Spredaj. Mol. Neurosci. 2020, 13, 116. [CrossRef]

3. Singh, E.; Devasahayam, G. Nevrodegeneracija z oksidativnim stresom: pregled bodoče uporabe majhnih molekul za nevroprotekcijo. Mol. Biol. Rep. 2020, 1–8. [CrossRef]

4. Yeung, AW; Tzvetkov, NT; Georgieva, MG; Ognjanov, IV; Kordoš, K.; Jó´zwik, A.; Kühl, T.; Perry, G.; Petralia, MC; Mazzon, E.; et al. Reaktivne kisikove vrste in njihov vpliv na nevrodegenerativne bolezni: analiza krajine literature. Antioksid. Redox signal. 2021, 34, 402–420. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS delujejo pri redoks signalizaciji in oksidativnem stresu. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [CrossRef]

6. Lee, KH; Cha, M.; Lee, BH Nevroprotektivni učinek antioksidantov v možganih. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7152. [CrossRef][PubMed]

7. Guan, Y.; Hickey, MJ; Borgstahl, GE; Hallewell, RA; Lepock, JR; O'Connor, D.; Hsieh, Y.; Nick, HS; Silverman, DN; Tainer, JA. Kristalna struktura Y34F mutirane človeške mitohondrijske manganove superoksid dismutaze in funkcionalna vloga tirozina 34. Biochemistry 1998, 37, 4722–4730. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com