Redoks učinki molekularnega vodika in njegova terapevtska učinkovitost pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni 1. del

Povzetek:

Oksidativni stres (OS) in nevroinflamatorni stres vplivata na številne nevrološke motnje. Kljub kliničnemu pomenu oksidativne poškodbe pri nevroloških motnjah še vedno ni na voljo učinkovitih in varnih metod zdravljenja nevrobolezni. S tem so nedavno poročali o molekularnem vodiku (H2) kot antioksidantu in protivnetnem sredstvu za zdravljenje več bolezni, povezanih z oksidativnim stresom.

Oksidativni stres je tema, ki je v zadnjih letih pritegnila veliko pozornosti in je bila široko raziskana na področju biologije in medicine. Oksidativni stres se nanaša na proces nenormalnih sprememb v notranjem in zunanjem okolju celic zaradi prisotnosti velikih količin prostih radikalov ali peroksidov. S spremembami v človekovem življenjskem slogu in vse večjo onesnaženostjo okolja se povečuje vpliv oksidativnega stresa.

Na srečo pa raziskave kažejo, da oksidativni stres ni povsem negativen. Zmeren oksidativni stres spodbuja normalno delovanje celic in telesa ter je povezan z izboljšanim spominom. Številne študije so pokazale, da so posamezniki, ki so dolgo časa izpostavljeni visokemu oksidativnemu stresu, kot so starejši in bolniki z nekaterimi boleznimi, res ogroženi zaradi upada spomina. Za zdrave ljudi pa je zmeren oksidativni stres koristen za izboljšanje spomina in učnih sposobnosti.

Oksidativni stres lahko vpliva na delovanje nevronov v možganih na različne načine. Prvič, oksidativni stres spodbuja povezave med nevroni, spodbuja prenos informacij in kognitivne sposobnosti. Drugič, zmeren oksidativni stres lahko poveča število nevralnih izvornih celic v možganih in tako spodbuja obstojnost spomina in učenja. Poleg tega lahko oksidativni stres poveča tudi raven nekaterih nevrotransmiterjev v možganih, kot sta dopamin in norepinefrin, ki sta tesno povezana z učenjem in spominom.

Če povzamemo, zmeren oksidativni stres je koristen za spomin in učne sposobnosti. Čeprav lahko oksidativni stres povzroči nekatere negativne učinke, moramo biti pozorni na pozitivne učinke zmernega oksidativnega stresa in jih razumeti. V življenju lahko raven oksidativnega stresa učinkovito nadzorujemo z bolj zdravim življenjskim slogom, prehrano in gibanjem ter s tem bolje zaščitimo in izboljšamo svoj spomin in učne sposobnosti. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

V kliničnih preskušanjih na živalih in ljudeh so poti za dajanje H2 v glavnem razvrščene v tri vrste: vdihavanje plina H2, raztapljanje H2 v vodi in vbrizgavanje raztopljene fiziološke raztopine H2-H2-. Ta pregled raziskuje pomemben napredek pri raziskave o uporabi H2 pri nevrodegenerativnih boleznih (ND), vključno z Alzheimerjevo boleznijo, Parkinsonovo boleznijo, neonatalnimi motnjami možganov in drugimi boleznimi (ishemija mrežnice in travmatska poškodba možganov).

Čeprav večina nevroloških težav trenutno ni ozdravljivih, so te študije pokazale terapevtski potencial za preprečevanje, zdravljenje in ublažitev dajanja H2. Obravnavanih bo tudi več možnih H2--efektorjev, vključno s celičnimi signalnimi molekulami in hormoni, ki preprečujejo OS in vnetje. Vendar je potrebnih več kliničnih in drugih sorodnih študij za oceno neposredne ciljne molekule H2.

Ključne besede: molekularni vodik; vnetje; nevroprotekcija; nevrološke motnje; oksidativni stres; antioksidant.

1. Uvod

Nevrodegenerativne bolezni (ND) so skupine različnih motenj staranja, ki na splošno vodijo v postopno odmiranje in povečanje nevronskih celic, kar pri prizadetih osebah vodi do ogrožene motorične in spominske funkcije [1].

Natančen mehanizem za patogenezo NB ostaja večinoma nedefiniran; vendar novi dokazi kažejo, da ima oksidativni stres (OS) pomembno vlogo v patogenezi številnih z možgani povezanih motenj, vključno z Alzheimerjevo boleznijo (AD), Parkinsonovo boleznijo (PD), cerebralno ishemijo in drugimi možganskimi poškodbami [2–4].

Naše celice morajo vzdrževati zmerne ravni reaktivnih kisikovih vrst (ROS) za izvajanje normalnih bioloških funkcij. Vendar pa je huda proizvodnja ROS odgovorna za vzrok oksidativne poškodbe, ki lahko povzroči apoptozo [5]. Zdi se, da je ta prekomerna proizvodnja ROS možen vzrok za strukturne in funkcionalne modifikacije celičnih biomolekul, vključno z beljakovinami, deoksiribonukleinsko kislino (DNK) in lipidi, in tako sčasoma omejuje delovanje in preživetje nevronov in je pogosto opažena v možganih bolnikov z nevrodegenerativnimi stanji [ 3,4].

Centralni živčni sistem (CNS) uporablja velike količine kisika za izvajanje fizioloških procesov, kar ima za posledico nastajanje velikih količin prostih radikalov [5]. Endogeni antioksidativni sistemi, kot so tisti, ki vključujejo superoksid dismutazo (SOD), katalazo (CAT), glutationperoksidazo (GPx) in glutation, igrajo pomembno vlogo pri reševanju možganskih celic pred OS in ohranjajo pravilno redoks ravnovesje v možganskem tkivu, tako da spodbujanje antioksidativnih obrambnih mehanizmov za protiutež ROS.

Ti encimski antioksidanti so antioksidanti, ki prekinjajo verigo in lahko odstranijo radikalne vrste [6]. SOD, ki vsebuje mangan, zmanjša anion superoksidnega radikala, ki nastane med transportno verigo elektronov v njihitohondrijskem matriksu, medtem ko imata CAT in/ali GPx ključno vlogo pri razgradnji vodikovega peroksida na vodo in kisik [6,7].

Različne študije so poročale o zmanjšanih ravneh aktivnosti antioksidativnih encimov, kot sta CAT in SOD, pri nevroloških boleznih, vključno s PB [8,9]. Zanimivo je, da je ena študija pokazala, da okvara aktivnosti SOD vodi do možne patogeneze, povezane z OS pri PD in AD [10]. Poleg tega so raziskave pokazale, da zadržanost aktivnosti CAT povzroči povečano citotoksičnost in povečano ROS, kar predstavlja bistveno vlogo CAT pri vzdrževanju oksidativnega ravnovesja [11].

Nastajajoči dokazi poudarjajo in potrjujejo vlogo OS v patogenezi NB [2–4]. Posledično se zadnja leta raziskovalci zanimajo za oceno vloge antioksidantov pri preprečevanju in lajšanju teh bolezni. Splošno sprejeto dejstvo je, da imajo naravni antioksidanti in antioksidativni encimi ključno vlogo pri zmanjševanju celičnih ROS [12].

V zadnjem času je molekularni vodik (H2) pritegnil veliko pozornosti na medicinskem področju kot nefunkcionalni plin, ki je varen in učinkovit ter oslabi OS tako, da deluje kot lovilec radikalov za hidroksilni radikal (•OH) in peroksinitrit (ONOO-) [13].

Različne študije so poudarile koristne učinke H2 pri zmanjševanju patofiziologije različnih bolezni z zmanjšanjem OS [13,14]. Obstajajo številni priročni in učinkoviti načini za dajanje H2, kot so inhalacija, peroralni vnos vode, bogate z vodikom (HRW), injiciranje fiziološke raztopine, bogate z vodikom (HS), in neposredna vključitev (kopel, kapljice za oči in drugo) [14,15]. ].

Poročali so, da je H2 terapevtski plin v podganjem modelu ishemično-reperfuzijske (IR) možganske poškodbe in da ima preventivni učinek na IR poškodbe optičnih živcev v modelu možganske bele snovi [16]. Poleg tega so zaščitni učinek H2 v pitni vodi z antioksidativnimi učinki dopaminergičnih nevronov v substantia nigra pars compacta (SNpc) proučevali na živalskem modelu [17].

Nadalje, zanimivo, druga študija je pokazala, da pitje H2-raztopljene vode (HW) in občasna izpostavljenost H2 preprečujeta nevrotoksičnost PD [18]. Klinično preskušanje, ki so ga izvedli Nagatani in njegovi sodelavci, je pokazalo, da je bilo ugotovljeno, da je intravensko dajanje HRW varno za bolnike z akutnim možganskim infarktom, vključno s tistimi, zdravljenimi z attissue aktivatorjem plazminogena [19].

Poleg tega je študija pokazala, da je vdihavanje plina H2, prikritega s poškodbo možganov, povzročeno z okluzijo srednjih možganov pri podganah, izboljšalo kognitivne rezultate in zmanjšalo možgansko poškodbo pri bolnikih z akutnim možganskim infarktom [20].

V različnih kliničnih in predkliničnih študijah blagih kognitivnih motenj so ugotovili, da ima H2 zdravilne in ergogene učinke [21, 22]. Večina možganskih poškodb v našem živčnem sistemu se odzove na nevrovnetje, ki se odlikuje po fenotipskih spremembah mikroglije in astrocitov ter čezmerni proizvodnji prostih radikalov, citokinov in nevrotrofinov.

Dokazi kažejo, da igra regulacija redoks statusa mikroglije bistveno vlogo pri moduliranju nevroinflamatornega odziva [23]. Študije so pokazale, da redno uživanje HW zmanjša intenzivnost akutnih vedenjskih izidov in spodbuja okrevanje po nevrovnetju [24]. H2 lahko zmanjša aktivacijo vnetnih citokinov, mikroglije in 8-hidroksi-2-deoksigvanozina (8-OHdG), da zmanjša oksidativno škodo in nevrovnetje v možganih ploda na živalskih modelih [24,25] .

Poleg tega je študija pokazala, da ima HW zaščitni učinek proti neonatalni hipoksično-ishemični encefalopatiji z znižanjem ravni serumske nevron-specifične enolaze, interlevkina -6 (IL-6) in faktorja tumorske nekroze (TNF- ) [26]. Zato ta pregledni članek poudarja vpletenost OS v ND in učinek H2 pri zdravljenju teh bolezni.

2. Značilnosti molekularnega vodika

H2 deluje kot zmeren, a učinkovit antioksidant [13,27]. Vodik je najpogostejši element na svetu, saj predstavlja približno 75 % svetovne mase. Vodik je prisoten v vodi ter organskih in anorganskih spojinah. Plin H2 je dvoatomni plin brez barve in vonja, ki zahteva veliko goriva. V Zemljini atmosferi je manj kot 1 ppm vodikovega plina [28].

H2 ne reagira z večino spojin, vključno s plinastim kisikom, pri sobni temperaturi. Plin H2 je vnetljiv samo pri temperaturah nad 537 ◦C. H2 (4–75 %, v/v) je eksploziven zaradi hitre verižne reakcije oksidacije. H2 se lahko raztopi v vodi pod atmosferskim tlakom do 0.8 mM (1,6 ppm, w/v) [28]. V zadnjih letih so različne študije v zvezi s H2 pritegnile pozornost raziskovalcev po vsem svetu zaradi njegovega zaščitnega in terapevtskega učinka. učinki [14,15]. Poleg tega ima vodik v smislu strupenosti pomembnejšo prednost pred drugimi plini, ki se uporabljajo v medicinske namene; vodik ostane netoksičen do visokih koncentracij in se uporablja celo pri potapljanju [29,30].

Študije so pokazale, da učinki vdihavanja vodika niso očitni in ne vplivajo na krvni tlak ali druge parametre, kot sta pH in temperatura. Tako ima v primerjavi z vodikom manj stranskih učinkov kot drugi antioksidanti, saj le zmanjša •OH [13,31].

3. Poti dajanja vodika

H2 se lahko daje ali vnaša v telo po različnih poteh. Te poti lahko razdelimo na tri vrste: vdihavanje plina H2, pitje HW in vbrizgavanje HS. Vdihavanje plina H2 je najpreprostejša in najpogosteje uporabljena metoda od prvih poročil o uporabi H2 [13]. Vdihani H2 difundira v pljučne alveole in se prenaša po vsem telesu.

Ta postopek pa je lahko neprijeten in celo nevaren, saj je plin H2 eksploziven pri koncentracijah nad 4 % v zraku [27]. Zato se koncentracija mešanega plina H2 običajno vzdržuje med 1 % in 4 %. Vdihavanje plina H2 izboljša akutna stanja, kot so ishemično-reperfuzijska poškodba (IRI) in številne poškodbe presadkov organov. HRW je varnejši in udobnejši od vdihavanja plina H2.

Poročali so, da HW ad libitum preprečuje arteriosklerozo pri miših z izločenim apolipoproteinom E, modelom za aterosklerozo, ki se razvije spontano [32]. Uživanje H2 preprečuje s stresom povzročene okvare pri učnih nalogah, ki so odvisne od hipokampusa, med kronično fizično omejitvijo pri miših [33].

Nedavno sta vdihavanje H2 in uživanje HW pokazala različne prilagoditve izražanja signala in genov pri miših [34]. Čeprav je postopek invaziven, je bila nevroprotektivna učinkovitost v možganih po intraperitonealni injekciji HS z IRI podobna kot pri vdihavanju plina H2 [35]. V človeških prebavilih H2 proizvajajo črevesne bakterije in ima ključno vlogo v presnovnih poteh.

Deluje kot izrazit antioksidant in preprečuje srčno-žilne motnje [15]. Ena od študij je pokazala, da imajo črevesne bakterije vlogo pri napredovanju nevroloških motenj. V zvezi s tem je bilo ugotovljeno, da imajo bolniki z različnimi motnjami osrednjega živčevja povečano črevesno prepustnost, ki ustvarja prehod škodljivih metabolitov iz črevesja v kri, kar močno vpliva na osrednje živčevje [36].

Študija je pokazala, da peroralna uporaba HW vodi do zaščitnih učinkov pri podganjih in mišjih modelih PD [17]. Te ugotovitve kažejo potencialno uporabo HRW za obrambo pred ND, kot tudi možnost uporabe HRW za zdravljenje akutnih možganskih motenj, kot je prikazano na sliki 1. Jedrski faktor eritroidni 2-povezan faktor 2 (Nrf2) ima ključno vlogo vloga pri zaščiti celic pred različnimi stresorji in njegova disfunkcija je povezana z zmanjšano toleranco za OS [37]. Nrf2 je pomemben obrambni mehanizem možganov pred toksini v glialnih in nevronskih celicah [38,39].

Pot Nrf2 cilja na različne gene, na primer heme oksigenazo-1 (HO-1), glutation S-transferazo, SOD, CAT, NAD(P)Hdehidrogenazo(kinon)1 in druge, ter tako ščiti nevrone CNS proti OS [40,41]. Nrf2 in različni antioksidativni encimi lahko tudi povečajo izražanje protivnetnih mediatorjev, encimov faze I in II, ki presnavljajo zdravila, in mitohondrijskih poti [42,43].

Nedavne raziskave so pokazale, da ima Nrf2 obrambno delovanje proti nevrotoksinom, kot sta 6-hidroksidopamin in 1-metil-4-fenil-1, 2, 3,6-tetrahidropiridin ( MPTP), v obeh, in vitro in in vivo modelih PD [44, 45]. V zvezi s tem je peroralna uporaba HRW pokazala nevroprotektivni učinek proti travmatski možganski poškodbi (TBI) z aktiviranjem signalne poti Nrf2.

Poleg tega so poročali o podobnih ugotovitvah pri različnih ND, kot so PD, AD, IR in hemoragična možganska kap, učinke pa pripisujejo antioksidativnim lastnostim HRW [46–48].

4. H2 deluje kot antioksidant

Hz je zelo reaktiven, denaturira beljakovine in spodbuja razgradnjo DNA. Lahko selektivno zmanjša OH in ONOO-, kar povzroči široko reakcijo z beljakovinami, lipidi in nukleinskimi kislinami [49]. Na podlagi živalskih modelov in kliničnih opazovanj je kopica dokazov pokazala, da se H lahko učinkovito uporablja za zaščito pred boleznimi, povezanimi z oksidativno škodo [50].

Zmanjšuje količino citotoksičnih ROS (®OH), ki uspešno brani celice [50]. Druge študije so pokazale podobne zaščitne učinke proti lRl v organih, kot so jetra, srce in črevesje [51]. V modelih akutne možganske kapi pri podganah 1% do 4% H vdihavanje ublaži dimenzije infarkta [52]. H, vdihavanje prepreči kritično oksidativno škodo v 1 do 3 % primerov [53].

Vnos HRW zmanjša motnje učenja in spomina pri miših z zmanjšanjem oksidativne škode. Dihanje plina na nizki ravni (l, 3 v/100 v) naj bi zmanjšalo OS, izjemno s hipoksijo povzročeno dislipidemijo, hipertrofijo kardiomiocitov in perivaskularno fibrozo v levem prekatu pri miših C57BL/6 [54Poleg tega zaužitje HRW sproži Nrf2/ pot antioksidativne zaščite in izražanje antioksidantnega gena za pospešitev zmanjšanja okvare ustne sluznice pri podganah [55].

Podobno so ugotovitve druge študije pokazale, da ima HRW ugoden učinek na akutne kožne rane pri podganah, ki jih povzroča sevanje [56]. Trenutno se proučuje več nadomestnih poti kot glavnih komponent lastnosti Hz za zmanjševanje energije, vključno z (1) z grelinom povezano regulacijo receptorja za grelin (GHS-R1); (2) z grelinom povezana motivacija transporterja glukoze 1; (3) stimulacija transporterja glukoze 4, ki ni povezana z grelinom; in (4) izboljšano izražanje fibroblastnega rastnega faktorja 21 (FGF21), ki ni povezano z grelinom, regulatorja stroškov energije [57,58].

HRW je pokazal nevroprotektivne lastnosti v modelu PD pri mišjih MTTP [45,59,60]. Lin in sodelavci so poročali, da HRW zmanjša OS pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B in presnovnim sindromom [61]. Študije so pokazale, da je H2 morda koristil z aktiviranjem signalne poti Nrf2, s čimer se izboljša antioksidativna aktivnost in zmanjša OS, apoptoza in vnetje [46,62]. ].

H2 poveča antioksidativno aktivnost encimov pri sevanju in TBI s pomočjo regulacije Nrf2 [63]. Osnovni protivnetni mehanizem H2 lahko uporabijo celo makrofagi prek signalne poti Nrf2 [64]. Nrf2 je transkripcijski faktor, ki združuje antioksidativne odzivne elemente za nadzor izražanja antioksidantov, zaščito telesa pred poškodbami in vnetji pred oksidativno škodo [65].

5. Protivnetni učinki H2 pri različnih modelih nevrodegenerativnih bolezni

Številne študije so poročale o protivnetnem delovanju H2 [63,64,66]. Terapevtsko širjenje, visoka prodornost in odsotnost jasnih stranskih učinkov so nekatere od njegovih prednosti. H2 lovi radikale ROS in je izjemno učinkovit pri zmanjševanju vnetja v številnih tkivih in organih, vključno s srcem, možgani in pljuči, ter je priznan kot branilec pred oksidativnimi poškodbami [67,68].

HRW je bil obsežno raziskan zaradi njegove sposobnosti zaviranja vnetnih reakcij in lajšanja apoptoze nevronov [18, 69]. Mikroglija verjetno povzroča nevrovnetje v možganih. Aktivirana mikroglija in ROS proizvajata provnetne citokine. Ena od študij je pokazala, da ima H2 obetaven učinek na preprečevanje in vnetje, povezano s perinatalno poškodbo možganov v modelih in vitro in in vivo [70].

Poleg tega je ista študija poročala, da HW preprečuje z lipopolisaharidom (LPS) inducirano proizvodnjo ROS z mikroglijo in zmanjša nevrotoksičnost, ki jo povzroča LPS [70]. Številne študije so pokazale, da lahko HS ublaži črevesne okužbe, kot so poškodbe črevesnih IR, ulcerozni kolitis in vnetje debelega črevesa [71, 72].

Poleg tega je HRW pokazal preventivni učinek proti tvorbi superoksidnih ionov pri miših z izločenimi SMP30/GNL z vitaminom C med pogoji hipoksije-reksigenacije [73]. Poleg tega je ena od študij poročala, da ima dodatek H2 raztopinam za hemodializo protivnetno in antihipertenzivno delovanje pri bolnikih na hemodializi, kar kaže, da je to terapevtska možnost za bolnike z uremijo [74]. V drugi študiji je bila vloga zmanjšanja mišic športnikov povečana z uporabo H2 v primeru intenzivne telesne vadbe [21].

Domoki in njegovi sodelavci so poročali, da je 2,1-odstotno prezračevanje zraka, povečano z vodikom, bistveno ohranilo cerebrovaskularno reaktivnost na hiperkapnijo in zmanjšalo poškodbe nevronov, ki jih povzroča ponovna ventilacija pri asfiksiji, v modelu novorojenega prašiča s perinatalno asfiksijo [75]. Poleg tega je HRW preprečil endoplazmatski stres in povečal HO{ {5}} izraz [64]. HRW tudi izboljša kognitivno okvaro pri miših s pospešenim staranjem [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com