Alternativne tarče za boj proti Alzheimerjevi bolezni: Osredotočite se na astrocite 1. del

Povzetek:

Razpoložljiva zdravljenja za bolnike z Alzheimerjevo boleznijo (AD) niso zdravilna. V zadnjih desetletjih so bila številna klinična preskušanja neuspešna. Zato morajo znanstveniki raziskati nove poti za boj proti tej bolezni.

Alzheimerjeva bolezen je nevrodegenerativna bolezen, ki je tesno povezana s spominom in se običajno pojavi pri starejših. Bolezen povzroči, da se bolnikovi možgani postopoma skrčijo in izgubijo številne pomembne nevrološke funkcije, vključno s spominom, mišljenjem, jezikom in nadzorom nad telesnimi gibi. Ko bolniki izgubijo veliko število živčnih celic, lahko ugotovijo, da začnejo imeti težave s spominom, kar je tudi eden najbolj očitnih in zaskrbljujočih simptomov za mnoge bolnike z Alzheimerjevo boleznijo.

Čeprav Alzheimerjeva bolezen povzroča postopen upad spomina, moramo biti pozorni na dejstvo, da Alzheimerjeva bolezen ni enaka izgubi spomina. Zgodnja diagnoza in zdravljenje lahko bistveno omilita bolezen in bolnikom omogočita relativno zdravo in srečno življenje. V primerjavi s klasičnim zdravljenjem ima zdravljenje z zdravili pomemben učinek pri lajšanju simptomov in odložitvi bolezni. Poleg tega se lahko za pomoč pacientom pri ohranjanju optimalnega telesnega in duševnega stanja uporabljajo tudi pomožna zdravljenja, kot sta fizikalna terapija in govorna terapija.

Poleg tega obstaja veliko ukrepov, ki jih lahko sprejmejo bolnikova družina in negovalci, da bolnikom pomagajo ohraniti normalno vsakdanje življenje. Na primer, oblikovanje rednega dnevnega načrta, upoštevanje redne prehrane, udeležba v družabnih dejavnostih itd., lahko bolnikom pomagajo upočasniti napredovanje bolezni ter ohraniti kognitivno in vedenjsko avtonomijo. Poleg tega lahko družba in podpora svojcev in prijateljev pozitivno vpliva tudi na bolnike, ki jih naredijo bolj optimistične.

Skratka, čeprav bo Alzheimerjeva bolezen prizadela bolnikov spomin, lahko aktivno zdravljenje in nega pomagata bolnikom ohraniti relativno zdravje in srečo. Verjamem, da lahko vsem bolnikom omogočimo boljše življenje, če nam celotna družba namenja pozornost in podporo. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche tradicionalno kitajsko zdravilo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche izhaja iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na več načinov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

V pričujočem pregledu na kratko povzemamo do sedaj znane patološke mehanizme AD, na podlagi katerih so bila oblikovana različna terapevtska orodja. Nato se osredotočimo na specifičen pristop, ki cilja na astrocite. Dejansko se te ne-nevronske možganske celice odzovejo na vsako žalitev, poškodbo ali bolezen možganov, vključno z AD.

Preučevanje astrocitov je zapleteno zaradi dejstva, da izvajajo množico homeostatskih funkcij, njihove spremembe, ki jih povzroči bolezen, pa so lahko specifične za kontekst, čas in bolezen. Vendar pa je to zapleteno, a vneto področje raziskav ustvarilo veliko količino podatkov, ki ciljajo na različne astrocitne funkcije z uporabo farmakoloških pristopov.

Tukaj pregledamo najnovejša literaturna dognanja, ki so bila objavljena v zadnjih petih letih, da bi spodbudili nove hipoteze in ideje za delo, pri čemer poudarjamo posebnost palmitoiletanolamida, da modulira astrocite glede na njihovo morfo-funkcionalno stanje, kar na koncu kaže na možno potencialno bolezen -spreminjanje terapevtskega pristopa za AD.

Ključne besede: Alzheimerjeva bolezen; astrociti; astroglioza; beta-amiloid; nevrovnetje; nevroprotekcija; reaktivna glioza; palmitoiletanolamid.

1. Uvod

Aducanumab, monoklonsko protitelo, usmerjeno proti agregirani obliki beta-amiloidnega peptida (A), je bil zadnji neuspešen poskus zdravljenja Alzheimerjeve bolezni (AD).

V začetku novembra 2020 so strokovnjaki Svetovalnega odbora za zdravila za periferni in centralni živčni sistem Urada za hrano in zdravila (Food and Drug Administration) izrazili nekaj pomislekov glede resnične učinkovitosti adukanumaba in tako ovirajo njegovo tržno trditev [1].

ADfield je imel velika pričakovanja glede kliničnih preskušanj adukanumaba, predvsem zato, ker je bilo to humano monoklonsko protitelo IgG1 zasnovano za selektivno vezavo agregatov A, vključno s topnimi oligomeri in netopnimi fibrili, ne pa tudi monomerov [2], kar kaže na možnost premagovanja prej neuspešnih pristopov drugih protiteles proti A. .

Na žalost cilji niso bili nikoli doseženi, čeprav so bili dobro dokazani na predklinični ravni in v zgodnjih fazah kliničnega preskušanja. Ta dogodek ponovno razkriva omejitve osnovnih in medicinskih raziskav, ki so zaskrbljeno osredotočene na preprečevanje A pri AD [3].

AD je najpogostejša oblika demence pri starejših, ki prizadene približno 47 milijonov ljudi po vsem svetu [4]. Večina primerov AD je sporadičnih in prizadene ljudi, starejše od 65 let, največji dejavnik tveganja pa je staranje [5].

Ker se pričakovana življenjska doba podaljšuje, je razumno predvideti, da bo število bolnikov z AD v naslednjih desetletjih naraščalo. Vendar pa so poleg starosti ugotovljeni tudi drugi dejavniki tveganja.

Vse več epidemioloških podatkov podpira obstoj povezave med presnovnimi motnjami in AD [6–10], predlagana pa je bila tudi povezava med poškodbo glave in prihodnjim tveganjem za demenco. Tveganje za razvoj AD ali vaskularne demence je povečano pri številnih patoloških stanjih srca in krvnih žil, vključno s srčnim popuščanjem, sladkorno boleznijo, možgansko kapjo, visokim krvnim tlakom in visokimi ravnmi holesterola [11].

Družinska anamneza in dednost sta najpomembnejša dejavnika tveganja za genetsko obliko te bolezni, ki prizadene približno 1% posameznikov z AD in se simptomi pojavijo že pri 35 letih [12].

V nasprotju z dednostjo in staranjem, ki sta nespremenljiva dejavnika, je mogoče druge dejavnike tveganja nadzorovati s splošnim izboljšanjem življenjskega sloga in učinkovitim obvladovanjem nezdravih stanj. Dejansko zdravo staranje, ki vključuje telesno in duševno vadbo, uravnoteženo prehrano, ohranjanje družbene aktivnosti in izogibanje kajenju, ohranja dobro počutje telesa in možganov ter zmanjšuje tveganje za razvoj demence [13–15].

Na molekularni ravni sta ADbrain značilna prisotnost dveh posebnih znakov: (I) senilni plaki, ki nastanejo z odlaganjem peptidov A v zunajceličnem prostoru, in (II) nevrofibrilarni pentlji (NFT) zaradi hiperfosforilacije mikrotubulov- povezanih proteinov tau.

Vse več dokazov pa kaže, da senileplaki in NFT sami niso odgovorni za kognitivne motnje, opažene pri AD [16]. Nevrovnetje in nenormalni odzivi astrocitov in mikroglije imajo ključno vlogo pri patogenezi in napredovanju AD, kar poudarja kompleksnost te patologije [17–19].

AD je mogoče obravnavati kot kontinuum, ki traja desetletja [20], z možganskimi spremembami, ki se začnejo 10–20 let pred kliničnimi manifestacijami in se spreminjajo med napredovanjem bolezni [21].

Razvrščene so bile različne klinične stopnje, kot so asimptomatska predklinična, prodromalna, blaga, zmerna in huda AD [22, 23], imenovane tudi stopnje 1 do 6 [24, 25].

Za vsako stopnjo so značilne posebne molekularne spremembe, ki bi lahko predstavljale možne tarče za različne terapevtske pristope [26–28]. AD je nevrodegenerativna bolezen, ki vpliva na spomin in kognicijo. Poleg napredujočega poslabšanja duševnih sposobnosti se običajno pojavijo drugi izčrpavajoči nekomnitivni simptomi, vključno z motnjami spanja, izgubo apetita in nevropsihiatričnimi stanji, vključno z depresijo in/ali apatijo [29, 30].

V zadnjih fazah se simptomi toliko poslabšajo, da ovirajo vsakodnevne dejavnosti, tako da ljudje z AD potrebujejo stalno nego. Posledično je gospodarsko breme AD impresivno, predvsem zato, ker trenutno odobrena zdravila niso zdravilna.

Kljub desetletjem intenzivnih raziskav ni na voljo nobenega zdravljenja, ki bi zaustavilo, upočasnilo ali pozdravilo AD, in terapija še vedno temelji na zaviralcih holinesteraze (donepezil, rivastigmin in galantamin) in antagonistu N-metil-D-aspartata (NMDA) memantinu.

Vsako od teh zdravil nekoliko pomaga pri obvladovanju vedenjskih simptomov, ohranjanju duševnih sposobnosti in upočasnjuje napredovanje bolezni. Vendar pa so njihovi učinki reverzibilni in se sčasoma zmanjšajo zaradi nadaljnjega napredovanja bolezni [31, 32]. Dokončno in potrjeno diagnozo AD je mogoče postaviti samo s postmortalno identifikacijo histopatoloških znakov.

Kadarkoli sumimo, da ima bolnik AD, je že v blagi ali zmerni fazi patologije in je že prišlo do znatne ireverzibilne nevronske disfunkcije in izgube. Dandanes se kliniki strinjajo, da bi lahko poseg v najzgodnejši fazi bolezni vodil do boljšega izida [22,33].

Da bi to naredili, bo treba identificirati biološke označevalce, ki omogočajo diagnozo v asimptomatski (ali kvečjemu prodromalni) fazi bolezni za prepoznavanje asimptomatskih ogroženih posameznikov in jih napotiti k uporabi zdravil, ki spreminjajo bolezen.

Ta pristop bi lahko bil zahrbten in težko dosegljiv, saj spada na področje preventivne oskrbe. Kljub temu, da bi lahko predklinična stopnja AD predstavljala časovno okno, v katerem bi bilo mogoče zmanjšati pojavnost in napredovanje bolezni [34], je zaenkrat na voljo le malo predkliničnih podatkov o tej stopnji patologije [35].

Za razvoj preventivnih terapevtskih pristopov za AD v prihodnjih letih je treba razjasniti ključne nevrobiološke mehanizme AD. V tem pregledu razpravljamo o najnovejših ugotovitvah o starih in novih mehanizmih, vpletenih v AD, s posebnim poudarkom na vlogi, ki jo imajo z glialnimi celicami. Možganske homeostatske funkcije, ki jih izvaja glia, bi lahko predstavljale novo perspektivo pri zdravljenju AD, ki ponuja nove strategije za zdravljenje te bolezni.

2. Stari in novi patofiziološki mehanizmi pri AD

2.1. Hipoteza amiloidne kaskade

Korelacija med odlaganjem A in demenco je bila v zadnjih desetletjih obsežno raziskana, amiloidogena pot pa je bila obsežno raziskana kot tarča za razvoj zdravil [36]. Alois Alzheimer je sam opisal prisotnost plakov med histološkim pregledom možganov svojega pacienta, imenovanega Augustine [37,38].

Kasneje so ugotovili, da so takšni plaki beljakovinski depoziti, predvsem peptidi A [39, 40]. V možganih AD so našli več oblik peptidov A [41, 42]. Longitudinalne študije PET so pokazale, da se beljakovine začnejo odlagati približno dve desetletji pred pojavom prvih simptomov [43]; tako je nastajanje zobnih oblog počasen in dolgotrajen proces.

Plaki se obsežno kopičijo po celotni skorji, pri čemer sta najbolj prizadeta zatilnica in temporalni lobus [44]. Peptidi A nastanejo s cepitvijo transmembranskega amiloidnega prekurzorskega proteina tipa I (APP), proteina, ki se izraža vseprisotno, katerega biološke funkcije ostajajo nejasne [45, 46]. APP je še posebej veliko v možganih in dokazi kažejo, da ima trofične lastnosti [47].

Ima vlogo pri razvoju možganov s spodbujanjem proliferacije nevralnih matičnih celic (NSC), diferenciacije celic in zorenja nevronov [46, 48]. Zdi se, da je APP potreben za sinaptogenezo, preoblikovanje sinaps in izraščanje nevritov [49, 50], kot tudi za izraščanje aksonov po poškodbi v možganih odraslih [51].

Predpostavljena je bila nevrodegenerativna vloga za brainAPP, čeprav molekularni mehanizmi še niso pojasnjeni. Proizvodnja APP se poveča v nekaterih fizioloških stanjih, na primer med nevronalmaturacijo in diferenciacijo, ter v nekaterih patoloških, vključno z AD, možgansko travmo in Downov sindrom [52].

Da bi sliko zakomplicirali, bi lahko alternativno transkripcijsko spajanje ustvarilo 8 do 11 različnih izooblik APP [53]. Encimska obdelava APP daje različne peptide z različnimi funkcijami prek treh različnih proteolitičnih poti, med katerimi se zdi, da je le ena amiloidogena.

Ta proces sprosti predvsem dva monomera A : približno 90 % je A 40, ki velja za netoksičnega, ker se ne samoagregira veliko, preostali del pa je v glavnem sestavljen iz daljših A peptidov [54].

Ker sta bolj hidrofobna in nagnjena h agregaciji kot krajši izoobliki, lahko A 42 in A 43 tvorita oligomere in fibrile; zato veljata za nevrotoksične izooblike [36, 55]. Poleg A 42 in A 43 nekatera poročila menijo, da je v patofiziologijo AD vpletena tudi znotrajcelična domena amiloidnega prekurzorskega proteina [52, 56, 57].

Menijo, da neamiloidogena pot ne ustvarja toksičnega A in nedavno je bila opisana tretja proteolitska pot, ki vključuje η-sekretazo, ki prereže zunajcelično domeno APP in sprosti topno ektodomeno.

Biološke funkcije vseh peptidov, pridobljenih po tej na novo opisani poti, še niso razkrite. Čeprav je večina raziskovalnih študij preučevala nevrotoksičnost peptidov A, imajo tudi biološke funkcije.

Niso izraženi v izobilju, niti v ADbrains [58], in izvajajo trofična dejanja, vključno s specifikacijo celične usode in proliferacijo. Eksogena uporaba topnih in fibrilarnih peptidov A (vendar ne oligomernih oblik) spodbuja proliferacijo človeških embrionalnih matičnih celic (ESC) [59]. Oligomerni peptidi A zmanjšajo proliferativni potencial človeških NSC in spodbujajo njihovo diferenciacijo proti glialnim namesto proti nevronskim celicam [60].

Zdi se, da A 40 prednostno krepi nevrogenezo, medtem ko se zdi, da A 42 spodbuja gliogenezo [61, 62]. Nekateri avtorji so opazili tudi nevrogenezo, inducirano z oligomeri A 42 in ne A 40, v NSC hipokampusa podgan [63]. Nadaljnje študije so upravičene, saj so ti protislovni rezultati verjetno posledica različnih uporabljenih oblik A.

Hipoteza o amiloidni kaskadi navaja, da progresivno kopičenje in oligomerizacija A 42 ustvarja difuzne plake v možganskem parenhimu, kar povzroča nevrovnetje in pozneje nevrofibrilarne pentlje, kar končno vodi do sinaptične disfunkcije ali izgube in nevronske smrti [36,64].

Ta hipoteza je bila oblikovana po identifikaciji gena APP na kromosomu 21, skupaj z ugotovitvijo, da se pri ljudeh z Downovim sindromom zgodaj v življenju pojavijo simptomi, podobni AD. Ugotovljenih je bilo več patogenih kodirnih mutacij v genu APP, ki so bile povezane z nastankom avtosomno dominantne AD [64–66].

To hipotezo podpira korelacija med avtosomno dominantnimi mutacijami v APP in genih, ki kodirajo dele sekretaze, kot sta presenilin (PSEN) 1 in PSEN2, s pojavnostjo AD [36,64,67]. Vendar pa je zmanjšan očistek peptidov A bi lahko pojasnili tudi njihovo kopičenje v možganih.

Protein, ki je vključen tako v očistek A kot tudi v njegovo sposobnost agregacije in tvorbe fibril, je apolipoprotein E (apoE) [68,69]. Homozigotni nosilci izooblike ε4 imajo približno 12-}-krat večje tveganje za razvoj sporadične AD, medtem ko imajo nosilci manj pogoste izooblike ε2 majhno tveganje za AD [70,71].

Kljub vsem ugotovitvam, ki močno podpirajo hipotezo amiloidne kaskade, drugi podatki namesto tega kažejo, da kopičenje senilnih plakov v možganih ni v korelaciji s kognitivnimi motnjami.

Dejansko so pri posameznikih brez kakršnih koli kognitivnih motenj opazili tudi veliko cerebralno kopičenje plakov A. Poleg tega zmanjšanje obremenitve A z imunoterapijo ne izboljša kognicije pri bolnikih z AD [72]. Poleg tega so bila vsa doslej izvedena klinična preskušanja, namenjena proizvodnji ali kopičenju A, neuspešna.

Razprava je v literaturi goreča in nedvomno je potrebnih več študij za pojasnitev natančnega(-ih) mehanizma(-ov), s katerim(-ih) usedline A povzročijo nastanek zapletov in s tem nevrodegeneracijo [3].

2.2. Nevrofibrilarne pentlje

Nevrofibrilarni pentlji veljajo za bistvenega pomena za nevropatološko diagnozo AD [26]. So intranevronski snopi filamentov iz hiperfosforiliranih tau proteinov, povezanih z mikrotubulami [73].

Njihovo kopičenje povzroči izgubo citoskeletnih mikrotubulov in proteinov, povezanih s tubulinom, kar ima za posledico morfološke spremembe v nevronskih dendritih in aksonih [74].

Ker se zdi, da videz NFT v možganih sledi vzorcu, je Braakand Braak v temeljnem dokumentu predlagal razvrstitev AD v šest stopenj na podlagi nevropatoloških ugotovitev [44,75]. V fizioloških pogojih je protein tau v glavnem lokaliziran v aksonu, in je bistvenega pomena za stabilizacijo mikrotubulov [76].

Njegova fosforilacija je zelo verjetna, ker ima tau 85 možnih mest fosforilacije, ki so lahko dostopna zaradi razvite strukture proteina [77]. Ugotovljeno je bilo, da je tau napačno lokaliziran (napačno razvrščen) v somatodendritični predel v zgodnjih fazah AD.

Ker je obremenitev NFT povezana s kognitivnim upadom in izgubo sinapse [74], je bila v AD predlagana vloga napačnega razvrščanja tau [78], ki služi kot diagnostični kriterij za določanje stopnje napredovanja bolezni [79].

Zanimivo je, da je nenormalno fosforilacijo tau mogoče zaznati še pred nastankom NFT. Ne strinjam se, da ima zmanjšanje tau ugodne učinke v predkliničnih modelih AD, medtem ko ima taumislokalizacija od aksonov do dendritov škodljive učinke [80, 81].

Na splošno so glavne modifikacije tauja v AD hiperfosforilacija, napačno razvrščanje, agregacijski oligomeri in filamenti, ki tvorijo parne vijačne filamente, disociacija od mikrotubulov in druge posttranslacijske modifikacije [78].

Mutacije v genih, ki kodirajo tau, niso bile povezane z AD. Vendar pa tauknockout miši kažejo zelo blage spremembe nevritne rasti in nobenih okvar, povezanih z mikrotubuli [82,83]. Ugotovitve pri ljudeh so pokazale, da je gostota mikrotubulov pri bolnikih z AD zmanjšana, vendar to zmanjšanje presenetljivo ni povezano z nenormalnostmi tau [84].

V skladu z zgoraj navedenim preprosta izguba funkcije tau ni dovolj za razlago izgube mikrotubulov, opaženih pri AD, verjetno so vpleteni tudi drugi mehanizmi. Predlaganih je bilo več terapij, usmerjenih na tau za AD.

Ti pristopi temeljijo predvsem na (i) inhibiciji kinaz (odgovornih za nenormalno fosforilacijo tau), (ii) inhibiciji agregacije tau in (iii) stabilizaciji mikrotubulov. Imunoterapija, usmerjena na tau, je v kliničnih preskušanjih pokazala visoko toksičnost in/ali pomanjkanje učinkovitosti in je bila ukinjena [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com