Alternativne tarče za boj proti Alzheimerjevi bolezni: Osredotočite se na astrocite 4. del

Nedavne študije so prepoznale pot signalnega pretvornika 2-janusove kinaze in aktivatorja transkripcije 3 (JAK2-STAT3) kot ključno pot za indukcijo in vzdrževanje reaktivnosti astrocitov.

Aktivatorji transkripcije so razred proteinov, ki spodbujajo izražanje genov in igrajo pomembno vlogo na področju nevroznanosti. Vse več študij dokazuje, da imajo aktivatorji transkripcije tudi pomembno vlogo v našem spominu.

Prvič, aktivatorji transkripcije lahko pomagajo možganskim celicam pri vzpostavljanju in krepitvi novih sinaptičnih povezav. Te sinaptične povezave so osnova nevronskega prenosa informacij in temelj našega učenja in spomina. Zato nam lahko vloga aktivatorjev transkripcije pomaga pri boljšem obvladovanju novih znanj in izkušenj.

Drugič, aktivatorji transkripcije nam lahko tudi pomagajo ohranjati naše spomine. Študije so pokazale, da lahko z aktiviranjem aktivatorjev transkripcije naredimo nekatere spomine stabilnejše in lažje priklicljive. To je zelo pomembno za informacije, ki si jih moramo zapomniti v vsakdanjem življenju, kot so telefonske številke, poti itd.

Končno lahko aktivatorji transkripcije pomagajo tudi pri preprečevanju in lajšanju nekaterih motenj spomina, kot so bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen. Te bolezni pogosto povzročijo apoptozo možganskih celic in sinaps, kar povzroči izgubo spomina. Z aktiviranjem transkripcijskih aktivatorjev lahko pomagamo možganskim celicam in sinapsam, da bolje ohranjajo vitalnost, s čimer preprečujemo in lajšamo te motnje spomina.

Zato lahko vidimo, da so aktivatorji transkripcije in spomin neločljivi. Njihovo aktivnost lahko povečamo z nekaterimi metodami, kot sta vadba in prehrana, da izboljšamo svoj spomin. Soočimo se s tem problemom pozitivno in verjamem, da bomo v tem pogledu še napredovali. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko občutno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinek Cistanche deserticola izvira iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na več načinov.

Kliknite Spoznaj kratkoročni spomin, kako izboljšati

Z uporabo adenovirusnih tehnik dostave so avtorji znižali ali povečali reguliranje poti JAK2-STAT3 posebej v astrocitih hipokampusa. Ugotovili so, da je pot JAK2-STAT3 potrebna in zadostna za sprožitev reaktivnosti astrocitov v hipokampusu transgenih miši APP, ki nadzoruje tudi izražanje genov različnih genov, od katerih mnogi vključujejo vnetni proces.

Znižana regulacija te poti je zmanjšala tudi depozite A in izboljšala prostorsko učenje miši, ne pa tudi pridobivanja spomina. Po drugi strani pa je uravnavanje poti JAK2-STAT3 povzročilo nasprotne in škodljive rezultate [207].

Astrociti so vključeni v proizvodnjo in očistek ROS, kar se ujema z oksidativnim stresom, ki ga najdemo pri AD, katerega zmanjšanje je bilo testirano kot potencialna terapevtska tarča. Zanimivo je, da se je pokazalo, da radiofrekvenčna elektromagnetna polja mobilnih telefonov (EMF) zmanjšajo proizvodnjo ROS, ki jo povzroči A in H2O2-, v primarnih astrocitih človeka in podgane, kot tudi so-lokalizacijo med citosolnim (p47-phox ) in membranske (gp91-phox) podenote NADPH oksidaze, kar kaže na zatiranje njene aktivnosti [212].

Pred kratkim so raziskali druge antioksidativne antocianinske spojine [277]. Med njimi so pelargonidin, ki deluje kot agonist estrogenskih receptorjev, testirali na podganah, ki so prejele intrahipokampalno injekcijo A (25–35).

Zdravljenje s pelargonidinom je izboljšalo Morrisov test vodnega labirinta. Zaznane so bile višje hipokampalne aktivnosti katalaze in acetilholinesteraze, ki jih je spremljala nižja ekspresija proteina GFAP, vendar brez sprememb v inducibilni sintazi dušikovega oksida (iNOS) v primerjavi s kontrolnimi živalmi [213]. Nedavno je bilo ugotovljeno, da spojina monascin aktivira izražanje več antioksidativnih genov. kot so SOD-1, SOD-2, SOD-3 in HSP16.2 ter zmanjšajo toksičnost A pri sevu C. elegans [214], kar kaže na njegov antioksidativni potencial.

Poleg tega resveratrol [278], tokotrienol [279], epikatehini [280], H-1, 2-ditiol-3-tion [281], kurkumin in epigalokatehin-3-galat [282] so pokazali in vitro in in vivo antioksidativne lastnosti v več modelih A-posredovane toksičnosti in AD. Astrociti kot temeljni regulatorji možganske homeostaze uravnavajo tudi znotrajcelično koncentracijo Ca2+ prek vmesne prevodnosti, ki jo aktivira kalcij. kalijev kanal, KCa3.1.

Ta kanal je aktivno vključen v fenotipsko spremembo astrocitov med astrogliozo, opaženo pri AD. Z uporabo KCa3.1 izločenih miši so bili v primerjavi s kontrolnimi živalmi izboljšani spominski primanjkljaji, izguba nevronov, glialna aktivacija, fosforilacija tau in inzulinska signalizacija, zaradi česar je ta kanal postal zanimiva farmakološka tarča pri AD [215].

Med nevroinflamatornim procesom se okoli plakov sproščata ATP in ADP, kar vodi do aktivacije metabotropnih purinoreceptorjev P2Y1 (P2Y1R), ki jih izražajo astrociti, kar poveča stopnjo spontanih kalcijevih dogodkov [283].

Kronična intracerebroventrikularna infuzija zaviralcev P2Y1R je povzročila strukturno in funkcionalno obnovo astrocitov in ohranitev spominskih pomanjkljivosti [216]. Ker bolniki z AD kažejo povečane ravni Gs-sklopljenega adenozinskega receptorja A2A v inastrocitih, Orr et al. in vivo so preučevali ablacijo astrocitnih receptorjev A2A, kar je pokazalo, da izboljša dolgoročni spomin [284].

Adenozinski ton na astrocitnih A2Areceptorjih je bil moduliran tudi z novim BBB-prepustnim zaviralcem ekvilibrativnega nukleozidnega transporterja (ENT), J4, testiranim na miših APP/PS1.

Zlasti je J4 zaviral kroženje adenozina iz zunajceličnega prostora, ki ga izvajajo ORL, kar je povzročilo preprečevanje upada prostorskega spomina, kar je pogosta značilnost bolnikov z AD [217]. Poleg tega je istradefilin, selektivni antagonist receptorjev A2A, izboljšal učinkovitost vedenjskih testov pri transgenih miših APP [218].

3.7. Modulacija astrocitov glede na njihovo morfofunkcionalno stanje: primer palmitoiletanolamida

Pri AD, tako kot pri drugih nevrodegenerativnih motnjah, so astrociti podvrženi morfološkim, biokemičnim, presnovnim in transkripcijskim spremembam ter fiziološkemu preoblikovanju.

Vse te preureditve bi lahko privedle do pridobitve ali izgube ene ali več funkcij [126]. Zato se patološke spremembe v astrocitih ne smejo nanašati le na hipertrofijo. Pravzaprav bi lahko tudi morfološka atrofija prispevala k zgodnjim sinaptičnim okvaram AD in kognitivnim pomanjkljivostim [126,285]. Zaradi teh razlogov so lahko molekule, ki lahko modulirajo morfologijo in funkcije astrocitov glede na njihov reaktivni ali atrofični status, potencialno dragoceni terapevtiki.

Kolikor nam je znano, je edina molekula, ki je doslej pokazala nekatere indikacije za izvajanje takšnih učinkov, palmitoiletanolamid (PEA). PEA je naravno prisoten amid etanolamida in palmitinske kisline, ki je bil najprej izoliran iz sojinega lecitina, jajčnega rumenjaka in moke iz arašidov. Deluje kot lipidni posrednik, ki posnema več endokanabinoidnih dejanj, čeprav se ne veže na kanabinoidne receptorje [286].

Mi in druge skupine smo pokazale, da ima PEA protivnetne in nevroprotektivne lastnosti v več predkliničnih modelih A-inducirane toksičnosti in AD [287]. PEA in vitro zmanjša A-inducirano astrocitno izražanje GFAP in S100Band sproščanje pro-vnetnih molekul [273,288]. V kirurškem modelu A nevrotoksičnosti je zdravljenje s PEA zmanjšalo hipertrofijo astrocitov in označevalce vnetja, vključno z iNOS, ciklooksigenazo (COX) -2, IL-1 in TNF- [289].

PEA je tudi dokazal sposobnost zaščite A-inducirane zmanjšane sposobnosti preživetja nevronov in izgube in vitro, ex vivo in in vivo [208,209,286,289,290]. Ti rezultati so bili potrjeni tudi v primarnih astrocitih, pridobljenih iz prefrontalne skorje miši 3xTg-AD, pri katerih je PEA spodbujala nevronsko sposobnost preživetja [210]. Vsa ta poročila so se strinjala, da bi dokazala, da je PEA izvajala te učinke prek PPAR z uporabo selektivnih antagonistov, kar so potrdili poskusi na modelih, kjer je bil receptor genetsko abliran [291–293].

Vendar pa so študije pokazale, da bi učinki PEA lahko vključevali tudi receptor, vezan na G-protein sirote55 [294], in prehodni receptorski potencialni vaniloidni kanal tipa 1 [295].

Poleg tega lahko PEA povzroči posredno aktivacijo kanabinoidnih receptorjev prek tako imenovanega entourageeffecta [296], ki deluje kot lažni substrat za hidrolazo amida maščobnih kislin, encima, vključenega v presnovo endokanabinoidnega anandamida (AEA) [297]. Dejansko se zaradi zmanjšanja njegovega katabolizma ravni AEA dvignejo. Tako bi se AEA lahko vezala na kanabinoidne receptorje.

Ena dodatna značilnost PEA je njegova sposobnost, da deluje kot antagonist avtakoidne lokalne poškodbe in tako duši mastocite, ki se zdaj štejejo za kritične efektorje med napredovanjem AD [298].

Na ta način PEA prispeva k zaščiti nevronov pred ekscitotoksičnostjo [297]. Zanimivo je, da se modulacija navzkrižnega pogovora med mastociti in glialnimi celicami pojavlja kot dragocen pristop k zdravljenju več nevrovnetnih možganskih patologij, vključno z AD [299]. Nekateri članki predstavljajo obsežen pregled bioloških funkcij PEA v CNS [296,297,300].

Za izboljšanje biološke uporabnosti in učinkovitosti so bile sintetizirane različne formulacije PEA, vključno z ultramikroniziranimi (um-PEA) in PEA-oksazolinskimi oblikami ter kombinacijo PEA z luteolinom (Lut), antioksidantno spojino, ultramikronizirano skupaj (co-ultra PEA/ Lut). Predhodna obdelava z um-PEA rezin hipokampusa podgan, ki so bile izzvane akutno z A 42, je znatno zmanjšalo izražanje iNOS in GFAP [301].

Prav tako je obnovil sposobnost preživetja celic glioma in nevroblastoma, oslabljenega z lipopolisaharidom in zdravljenjem z interferonom gama, ter zmanjšal ekspresijo beljakovin tako iNOS kot COX-2 [211]. Dokazana peroralna biološka uporabnost Um-PEA in njegovo kronično dajanje sta zmanjšala nevrovnetne markerje in pokazala nevroprotektivne učinke pri miših 3xTg-AD [210,219,302,303].

Pri primerjavi hipokampusa 6-mesečnih in 12-mesečnih miši 3xTg-AD mlade živali niso pokazale hipertrofije astrocitov (merjeno kot povečanje imunoreaktivnosti GFAP), vendar so kazale trajajoč intenziven nevroinflamatorni proces z visoke ravni iNOS, TNF-, kemokinov in interlevkinov, medtem ko so starejše miši pokazale znatno atrofijo astrocitov brez zvišanja nevroinflamatornih markerjev.

Kronično subkutano predhodno zdravljenje z um-PEA 3 mesece je preprečilo vzpostavitev flogističnega procesa v hipokampusu 6-mesečnih miši 3xTg-AD v primerjavi s tistimi, zdravljenimi z nosilcem. Um-PEA je preprečil tudi spremenjeno delovanje pri kognitivnih nalogah in zmanjšana tvorba A in fosforilacija proteina tau v hipokampusu [219].

Hipertrofija astrocitov je bila odkrita v korteksu 6-mesečnih miši, zdravljenih z vehiklom, kronično zdravljenje z um-PEA pa je zmanjšalo ekspresijo mRNA GFAP in beljakovin [210]. Zanimivo je, da so miši 3xTgAD, ki so prejemale subkutano dajanje um-PEA 3 mesece, preden so bile testirane pri starosti 12 mesecev, pokazale obnovljeno imunoreaktivnost astrocitov GFAP na raven kontrol brez Tg, kar je tudi izboljšalo njihov rezultat pri vedenjski oceni kratkoročnega spomina [219] .

Ta poročila skupaj kažejo, da je um-PEA preprečil hipertrofijo ali atrofijo astrocitov. To kaže, da se je PEA obnašal kot modulator morfologije astrocitov in stanja celične reaktivnosti. To je glede na trenutni pogled, ki vidi reaktivnost astrocitov kot razvijajoč se in reverzibilen proces, ki ga povzročajo zunanji sprožilci [126,304].

Druga formulacija, ki združuje zgoraj omenjene učinke PEA z antioksidativnim delovanjem Luta, je bila testirana v predkliničnih modelih AD. Co-ultra PEA/Lut je pokazal protivnetne in antiapoptotične učinke v rezinah hipokampusa in nevroblastomskih celicah 42-izzivov podgan [301].

In vivo je dvotedensko sočasno dajanje ultra PEA/Lut pri podganah, ki so prejele eno samo intrahipokampalno infuzijo A 42, preprečilo hipertrofijo dastrocitov, ki jo je povzročil A, kot tudi povečanje genske ekspresije protivnetnih citokinov in encimov, ki so jih našli pri podganah, zdravljenih z vozilo. Poleg tega je co-ultra PEA/Lut preprečil A-posredovano zmanjšanje genske ekspresije nevrotrofinov, pridobljenih iz glije, in nevrotrofinov, pridobljenih iz možganov [35].

Kljub tem obetavnim lastnostim nobena študija še ni razjasnila sinergičnih mehanizmov delovanja povezave PEA z Lut. Ne glede na to, ker se je dajanje co-ultra PEA/Lut začelo isti dan kirurške infuzije, za modeliranje prve faze A 42 kopičenja kot v prodromalni fazi AD, je zgoraj navedena študija posnemala potencialno terapevtsko intervencijo v najzgodnejši fazi bolezni. Rezultati podpirajo tezo, da bi ciljanje na astrocite na začetku patologije lahko pozitivno vplivalo.

Druge nedavne študije potrjujejo to stališče. Poročila skupine dr. Escartina so modulirala aktivacijo astrocitov pri 9-mesečnih 3xTg-AD miših. Znižana regulacija poti JAK2-STAT3 je pri miših popolnoma obnovila zgodnje sinaptične in dolgoročne spremembe potenciranosti [207], izboljšala kratkoročni spomin in zmanjšala anksiozno vedenje [176], kar je podprlo hipotezo, da ciljanje na astrocite v zelo zgodnjih fazah AD bi lahko koristilo.

Potencialna translacijska vrednost ultramikroniziranega ali somikroniziranega PEA kot preventivne terapevtske strategije pri AD je potrjena z njegovo varnostjo in prenašanjem, saj je že na humanem in veterinarskem trgu kot hrana za posebne zdravstvene namene oziroma kot dopolnilna krmna hrana.

Izvedenih je bilo nekaj posameznih ali nekaj študij na ljudeh, ki so pokazale ugodne rezultate pri izboljšanju MCI in frontotemporalne demence [305,306], pri okrevanju po možganski kapi [307] in pri obvladovanju nevropatske bolečine, povezane z nevrovnetjem [308].

4. Sklepi

Kljub krčevitim temeljnim in medicinskim raziskavam ter obstoju odobrenih terapij obstaja ogromna neizpolnjena klinična potreba po učinkovitih terapijah za AD, zlasti zdravljenju, ki je namenjeno obravnavanju biološke osnove patologije za ugodno spremembo njenega dolgoročnega poteka. Trenutno odobrena zdravila niso usmerjena na osnovno patologijo AD, saj zagotavljajo le skromne koristne učinke na majhno podskupino bolnikov.

Poleg tega ni na voljo nobenega zdravljenja za preprečevanje AD v najzgodnejši fazi, ki bi lahko predstavljala najboljšo časovno točko za začetek terapije. Dejansko se odlaganje A v amiloidne plake, ki mu sledijo markerji nevrodegeneracije, patologija tau in zmanjšanje volumna možganov, začne desetletja pred pojavom opaznih kliničnih znakov.

Disfunkcije astrocitov so bile povezane z molekularnimi spremembami, opaženimi pri AD, kar predstavlja obetavno tarčo za obvladovanje bolezni. Vendar se morfofunkcionalne spremembe, ki se pojavljajo v astrocitih, razlikujejo glede na stopnjo patologije. Zato bi lahko molekule, ki so sposobne popraviti disfunkcije astrocitov, predstavljale obetavno farmakološko strategijo.

Če pregledamo izsledke literature, je edina spojina, za katero se zdi, da ima ta učinek, PEA.

Naša prejšnja študija je dejansko pokazala sposobnost PEA, da normalizira spremembe astrocitov, opažene v eksperimentalnem modelu AD, miših 3xTg-AD, obdarjenih z obrazom, konstrukcijo in napovedno veljavnostjo, kar jih vrne v homeostatsko stanje. Ta in druge možnosti novih terapevtskih pristopov predstavljajo pomembno odskočno desko za razvoj terapij še neozdravljive bolezni, kot je AD.

Avtorski prispevki: Konceptualizacija, CS; viri, CS in LS; pisanje - priprava izvirnega osnutka, RF, MV in CS; priprava slik in tabel, GM, RF in MV; pisanje-pregled in urejanje, MV, LS in CS Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta raziskava ni prejela zunanjega financiranja.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Nasprotja interesov: Marta Valenza razkriva predhodno pogodbo o delu (2019–2020) z Epitech Group SpA, ki je bila v času priprave pričujočega preglednega članka že zaključena. Drugi avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. FDA. Sestanek svetovalnega odbora za zdravila za periferno in centralno živčevje (PCNS). 2020. Dostopno na spletu: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (dostopano 6. november 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; et al. Protitelo adukanumab zmanjša plošče Abeta pri Alzheimerjevi bolezni. Narava 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amiloid: znane neznanke. Staranje Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. Dejstva in številke o Alzheimerjevi bolezni 2020. Alzheimerjeva dementnost. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogajeva, E.; Beecham, GW Alzheimerjeva bolezen s poznim začetkom v primerjavi z nemendelsko zgodnjo Alzheimerjevo boleznijo: razlika brez razlike? Nevrol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; et al. Inzulinska rezistenca je povezana s patologijo Alzheimerjeve bolezni: študija Hisayama. Nevrologija 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Slabo zavedanje pomanjkljivosti pri Alzheimerjevi bolezni. Alzheimerjeva bolezen Izr. Disord. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Intervencije življenjskega sloga za preprečevanje kognitivnih motenj, demence in Alzheimerjeve bolezni. Nat. Rev. Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Okvarjeno izražanje insulina in inzulinu podobnega rastnega faktorja ter signalni mehanizmi pri Alzheimerjevi bolezni – je to sladkorna bolezen tipa 3? J. Alzheimerjeva dis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Žerjav, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Natan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Obrt, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al. Ravni glukoze in tveganje za demenco. N. angl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com