Ciljanje na mitohondrijsko prepustnost prehodnih por za preprečevanje s starostjo povezanih celičnih poškodb in nevrodegeneracije 3. del

SIRT3 ima zaščitno vlogo pri zaviranju proizvodnje ROS, lahko pa tudi deacetilira CypD in zavira mPTPopening [83]. Ker je SIRT3 odvisen od ravni NAD+, so zato tudi odprtine CypD odvisne vsaj pri delnih ravneh NAD+.

V zadnjih letih je vse več študij pokazalo, da obstaja tesna povezava med ravnmi NAD+ in spominom. NAD+ je esencialni koencim, ki lahko reagira z različnimi encimi in sodeluje pri različnih presnovnih in regulacijskih procesih v telesu. V presnovnem procesu telesa lahko NAD+ igra tudi pomembno vlogo pri antioksidaciji, protivnetnem in energetskem metabolizmu.

Nekatere najnovejše študije so pokazale, da so lahko znižane ravni NAD+ povezane z nekaterimi nevrološkimi boleznimi, kot sta senilna kognitivna okvara in Alzheimerjeva bolezen. Pri teh boleznih je motnja spomina zelo pogost simptom. Zato so ljudje začeli raziskovati razmerje med NAD+ in temi boleznimi.

Številni poskusi so pokazali, da lahko povečanje ravni NAD+ bistveno izboljša spomin, zlasti spomin starejših. V enem poskusu so raziskovalci hranili miši s hrano, ki je vsebovala NAD+, in ugotovili, da se je kognitivna sposobnost miši znatno izboljšala, veliko bolje kot pri kontrolni skupini.

Poleg tega so študije tudi pokazale, da ima NAD+ tudi pomembno vlogo pri zaščiti in obnovi nevronov. V nekaterih primerih poškodbe nevronov lahko NAD+ spodbuja proces avtofagije z aktiviranjem SIRT1, s čimer odstrani bakteriofage in smeti ter spodbuja popravilo in regeneracijo celic. Poškodbe nevronov so pogosto tesno povezane z izgubo spomina, zato ima NAD+ velik potencial tudi pri izboljšanju spomina.

Na splošno je razmerje med nivoji NAD+ in spominom neločljivo. Ker ljudje še naprej poglabljajo svoje raziskave na tem področju, verjamem, da bo v prihodnosti več prostora in priložnosti za raziskovanje tega področja in več prispevkov k izboljšanju spomina in boju proti staranju starejših. Veselimo se prihodnjega razvoja skupaj! Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche lahko znatno izboljša spomin, ker ima Cistanche antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih ter tako ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, sposobnost učenja in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo pojav kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Posledično, ko koncentracija NAD+ upada kot stranski produkt aktivacije zaščitne poti, SIRT3 ne more izvesti inhibicije odpiranja mPTP, ki ga povzroči CypD [81, 83].

Hkratni učinki SIRT3 na proizvodnjo ROS in CypD vodijo do medsebojnega delovanja med obema, kar omogoča nadaljnje odpiranje mPTP. Kot smo že omenili, zmanjšanje aktivnosti SIRT3 vodi do aktivacije proapoptotične poti prek ROS-induciranega DDR [12,77]. Zlasti p53 se veže na CypD, da tvori kompleks, ki sproži odprtine mPTP [44].

Tako sta proizvodnja ROS in aktivacija CypD povezani preko inhibicije SIRT3. Odpiranje por ni omejeno na interakcijo CypD s p53. Nedavno je bila ugotovljena povezava med metforminom, kinazo AMP (AMPK), potjo receptorja, aktiviranega s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR)/mitohondriji, in CypD v kardiomiocitih [84].

Znano je, da aktivacija AMPK ščiti srce pred miokardnim infarktom in srčnim popuščanjem [84]. Ker je bilo ugotovljeno, da metformin aktivira AMPK, je lahko metformin potencialna spodbuda za zaščito miokarda.

Metformin je odpravil z oksidativnim stresom povzročene fizikalne interakcije med PPAR in ciklofilinom D (CypD), odprava teh interakcij pa je bila povezana z zaviranjem tvorbe mPTP [84]. Tako je bilo ugotovljeno, da se miokardni zaščitni učinki metformina konvergirajo pri mPTP.

1.4. Staranje, skrajšana življenjska doba in nevrodegenerativne bolezni kot stranski produkti odprtja mPTP.

Odpiranje mPTP postane pogostejše in traja dlje kot stranski produkt povečane proizvodnje ROS s starostjo in kasnejšega sproščanja ROS, ki ga povzroči ROS [51, 53].

Odprtine mPTP vodijo do sproščanja ROS, kar nato stimulira proapoptotične poti, ki vodijo do nadaljnjih odprtin [12, 54–56]. Zaradi odvisnosti zaščitne poti od NAD+ izčrpavanje NAD+ vodi do zaviranja zaščitnih poti, zaradi česar se nasprotni učinki proapoptotičnih signalov nadaljujejo nespremenjeni [81, 83].

Zato je treba obravnavati učinke odprtja mPTP glede splošnega pojava staranja. Dolgo je veljalo, da kopičenje ROS vodi do oksidativnega stresa in posledičnega opaznega pojava staranja [85].

V zadnjem času je bila vključenost ROS v celično staranje deležna velike pozornosti pri staranju organizma. Domneva se, da se celično staranje sproži z genomsko poškodbo, ki aktivira DDR in posledične poti, ki vodijo do ustavitve rasti [86].

Kopičenje starajočih se celic v tkivu organizma je sorazmerno s starostjo, starajoče se celice pa zmanjšujejo število izvornih in predniških celic, kar vodi v oslabljeno sposobnost regeneracije tkiva [87–89].

Glede na to, da ima ROS ključno vlogo pri celičnem staranju in ima mPTP ključno vlogo pri sproščanju ROS, je torej verjetno, da mPTP prispeva k napredovanju staranja.

Kljub znanju o interakciji med ROS in mPTP je bilo opravljenega malo dela o razmerju med mPTP in celičnim staranjem. Hofer in njegovi sodelavci so raziskovali subsarkolemalno (SSM) in interfibrilarno (IFM) mitohondrijsko dovzetnost podgan za Ca2+-inducirane odprtine mPTP s staranjem in restrikcijo kalorij [90].

Ugotovili so, da je IFM pokazal povečano dovzetnost za odprtine mPTP med staranjem. S staranjem so opazili zmanjšanje zadrževanja Ca2+, zlasti med staranjem [90]. Pomembno je omeniti, da SSM ni pokazal enakih rezultatov in je povezava mPTP s staranjem lahko odvisna od vrste tkiva.

Če ne upoštevamo SSM, bi ti rezultati nakazovali, da ima mPTP vlogo pri indukciji celičnega staranja in s tem staranja tkiva, kar dokazuje zmanjšanje zadrževanja Ca2+.

Kot je opisano zgoraj, genomska poškodba sproži celično pot, ki povzroči staranje. Ker je znano, da je sproščanje ROS skozi mPTP sposobno inducirati DDR, je jasno, da obstaja povezava med odpiranjem mPTP, indukcijo celičnega staranja ter staranjem celic in tkiv. Drugi predlagani mehanizem, s katerim odpiranje mPTP vodi do celičnega staranja, je preko povečanih ravni avtofagija.

Medtem ko se običajno misli, da avtofagija podaljša življenjsko dobo zaradi svoje sposobnosti čiščenja poškodovanih beljakovin in disfunkcionalnih organelov, je lahko škodljiva na zelo visokih ravneh [91]. Povišana avtofagija je skrajšala življenjsko dobo pri C.

elegans brez serumsko/glukokortikoidno regulirane kinaze -1 (sgk1) zaradi povečane mitohondrijske prepustnosti [91]. Poleg tega so miši, ki so vzdrževale sgk-1, pokazale nižje ravni mitohondrijske prepustnosti, normalne ravni avtofagije in normalno življenjsko dobo. Na podlagi teh rezultatov se predlaga, da sgk-1 modulira odpiranje mPTP, kar posreduje mitohondrijsko prepustnost, avtofagijo in življenjsko dobo [91].

Ker je prepustnost mitohondrijev povečana v odsotnosti sgk-1, je mogoče sklepati, da je skrajšanje življenjske dobe kot stranski produkt povečane avtofagije verjetno posledica povečane aktivnosti mPTP. Raziskave nevrodegenerativnih bolezni, zlasti PB, so odkrile pomembne ugotovitve v zvezi z odpiranjem mPT in staranjem .

Za PD sta značilna dva pojava, vključno z izgubo dopaminergičnih nevronov v substancianigra [92] in kopičenjem zelo netopnih fibrilnih agregatov proteina alfa-sinukleina [93].

Nedavno so Ludtmann in sodelavci [64] raziskovali razmerje med monomernim in oligomernim sinukleinom, kodiranim z genom SNCA, in njihove kasnejše učinke na mPTOpenings in celično smrt.

Medtem ko -sinuklein v svoji monomerni obliki izboljša učinkovitost ATP sintaze, je po agregaciji proteinov in kasnejši tvorbi oligomerne oblike opaziti toksično povečanje delovanja.

Natančneje, kar se nanaša na mPTP, oligomeri inducirajo selektivno oksidacijo beta podenote ATP sintaze, kar povzroči povečano verjetnost odprtja mPTP.

Ta ugotovitev je pomembna, saj inducirani nevroni, pridobljeni iz pluripotentnih matičnih celic (iPSC-), ki nosijo triplikacijo SNCA, ustvarjajo -sinukleinske agregate, ki medsebojno delujejo s sintazo ATP in inducirajo odpiranje mPTP, kar vodi do smrti nevronov [94].

Vendar pa za PD ni v celoti značilna samo smrt nevronov. Izguba antioksidantnega proteina (protein-disulfidereduktaza) glutationa (GSH), zmanjšanje aktivnosti mitohondrijskega kompleksa I, povečana oksidativna poškodba DNA in povišane ravni prostega železa v črni substanciji so bili dokumentirani pri bolnikih s PB [95, 96]. .

Kot smo že omenili, se proizvodnja ROS poveča s starostjo, zlasti v kompleksih I in III z inhibicijo transporta elektronov [51, 52]. Poleg tega lahko kopičenje ROS v mitohondrijih povzroči sproščanje ROS, ki ga povzroči ROS, preko mPTP [53].

ROS, ki se sprosti iz mitohondrijev, lahko poškoduje jedrno DNA in vodi do proapoptotičnih signalov, ki spodbujajo nadaljnje odpiranje mPTP [54–56]. Tako mPTP povezuje dva ključna procesa, povezana s PD: zmanjšanje aktivnosti mitohondrijskega kompleksa I, ki vodi do povečane mitohondrijske ROS, kar posledično spodbudi odpiranje mPTP in posledično sproščanje ROS, ki povzroči povečano poškodbo DNK [51–56].

Pomembno je tudi omeniti, da pri PD opazimo nevrovnetje [64], vnetje pa vodi v zunajcelično zakisanje [33], kar posledično vodi do povečane proizvodnje ROS v celici, kar spodbuja nadaljnje sproščanje mROS iz matriksa mitohondrijev prek mPTP [5, 34]. , 35].

Etiologija PD je kompleksna in večfaktorska, vključuje okoljske dejavnike, genetsko občutljivost in staranje, ki skupaj spodbujajo napredovanje bolezni [97].

Zgoraj pregledane ugotovitve kažejo, da ima mPTP verjetno tudi potencialno vlogo pri patogenezi PD. S starostjo povezane disfunkcije mPTP se razširijo na in prevladujejo v starostnih patologijah, ki jih posredujejo različni dejavniki, kot je vnetje. Vnetje je zgodnji korak v patogenezi AD [98], nevrovnetje pa je proces, ki se pojavi pri PD [99].

Kot smo že omenili, lahko zunajcelično zakisljevanje poveča proizvodnjo ROS, kar vodi do povečanega PT preko odpiranja mPTP [59]. V napredovanje AD je lahko vpletena tudi disfunkcija mPTP.

V kasnejših fazah AD je značilno veliko odlaganje amiloida beta (A) v parenhimu in cerebrovaskularnih stenah [100, 101]. Nedavne ugotovitve kažejo, da je poškodba mitohondrijev pri AD povezana s toksičnostjo A [102–105].

Nekateri primeri vključujejo zmanjšano delovanje mitohondrijske dihalne verige [105, 106], povečano mitohondrijsko nastajanje ROS [105, 107] in spremembe v mitohondrijski strukturi [108].

Interakcija vrste A z nekaterimi regulatorji mPTP je verjetno odgovorna za zgoraj omenjeno škodo. Natančneje, ugotovljeno je bilo, da interakcija vrste A s CypD in povečana ekspresija CypD znižata prag aktivacije mPTP [109].

Pokazalo se je tudi, da model ADmouse, ki prekomerno izraža mutirano človeško obliko amiloidnega prekurzorskega proteina (mAPP), kaže povečane ravni CypD [109]. Tako se zdi, da je A pomemben posrednik, ki povezuje AD z mPTP.

CypD velja za ključno komponento za tvorbo prehodnih por mitohondrijske prepustnosti (mPTP) [4,110]. Du et al. ugotovili, da sta se mitohondrijska funkcija in učenje/spomin znatno izboljšala pri miših s pomanjkanjem CypD [109, 111].

Ti rezultati kažejo, da je tvorba por nujen korak v patogenezi AD in da ablacija CypD pri miših nudi vseživljenjsko zaščito pred mitohondrijsko in vedenjsko disfunkcijo, ki jo povzroča A[111].

Druge študije so pokazale, da oligomeri A inducirajo množičen vstop Ca(2+) v nevrone in spodbujajo mitohondrijsko preobremenitev s Ca(2+) in mitohondrijsko PT [112].

To je pomembno, ker lahko, kot je bilo že omenjeno, preobremenitev s Ca2+ povzroči aktivacijo mPTP [49, 50]. Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno s salicilatom in sulindak sulfidom, so lahko zavirala mitohondrijsko preobremenitev s Ca2+ z mitohondrijsko depolarizacijo. Te študije poudarjajo vlogo disfunkcije mPTP pri nevrodegenerativnih boleznih.

1.5. Potencialne terapije za ublažitev odpiranja mPTP.

Prejšnje delo kaže, da igra odpiranje mPTP pomembno vlogo pri poškodbah in staranju, zato lahko ciljno usmerjene terapije za zaviranje nadaljnjega in pogostega odpiranja mPTP služijo za spodbujanje dolgoživosti in zdravja (tabela 1).

Kot smo že omenili, se domneva, da so PD, AD in druge s starostjo povezane motnje stranski produkti odprtin mPTP. Raziskave, ki neposredno ali posredno ciljajo na mPTP, so razdeljene na dve področji.

Prvo področje vključuje terapevtiko, ki zahteva neko obliko interakcije s CypD, drugo področje pa vključuje terapevtiko, ki ne zahteva interakcije s CypD [113].

Od terapij, ki zavirajo CypD, je veliko zanimanje vzbudil ciklosporin A (CsA), saj je pokazal citoprotektivne lastnosti v celičnih modelih zaradi svoje sposobnosti, da moti interakcijo CypD z mPTP [114]. Natančneje, pokazalo se je, da CsA blokira mitohondrijsko iztekanje Ca2+ in omogoča mitohondrijem, da kopičijo velike količine Ca2+ [115]. Mehanizem, ki je odgovoren za povečano zadrževanje Ca2+, kaže na mPTP zaprtje [45].

To točko podpirajo Crompton in sodelavci, ki so ugotovili, da je sposobnost mitohondrijev, da zadržijo Ca2+ v prisotnosti CsA, posledica CsA inhibicije mPTP [116]. Pokazalo se je, da je zlasti CypD tarča CsA [117].

Odprtine mPTP so proučevali pri ishemični reperfuzijski poškodbi v srcih podgan, da bi določili učinkovitost CsA pri kardioprotekciji. Kardioprotekcijo so opazili v ozkem razponu, med {{0}}.2 in 0.4 μM, saj so bile koristi izgubljene pri koncentracijah nad 0,4 μM [118].

Kljub tem obetavnim rezultatom je nedavno klinično preskušanje pokazalo, da CsA ni uspel izboljšati kliničnih izidov in preprečiti neželenih bolnikov z remodeliranjem levega prekata z akutnim miokardnim infarktom z anteriorno elevacijo ST spojnice (STEMI) [117]. To sproža vprašanja glede izvedljivosti ciljanja CypD za spodbujanje kardioprotektivnih učinkov.

Možno je, da bi te na videz nasprotujoče si študije o zaščiti srca, ki jih ponuja CSA, lahko razložili s sredstvi dajanja zdravil. Ker so kardioprotekcijo opazili v ozkem razponu pri srčnih bolnikih, je možno, da je bil odmerek, uporabljen v kliničnem preskušanju, 2,5 mg/kg telesne teže, prenizek/visok koncentracije [117].

Nadaljnje raziskave, ki podpirajo CypD kot uspešno kardioprotektivno tarčo, so opravili Parodi-Rullman et al. povzročenega miokardnega infarkta pri podganah [119]. Ugotovili so, da ima inhibicija CypD kardioprotektivne učinke pri reperfuziranih, vendar ne pri nereperfuziranih srcih z infarktom podganjih samic, učinke pa opazimo samo med akutno poinfarktno poškodbo.

CypD ostaja izvedljiva tarča za patologije, povezane s starostjo, čeprav bi bilo treba čas in odmerjanje dajanja zdravil izboljšati in optimizirati, da bi dokazali jasne koristi za bolnika.

Zaviralec CypD, derivat CsA Nmetil-izolevcin-4-ciklosporin (NIM811), je bil raziskan kot terapevtska alternativa samemu CsA. V študiji, ki je bila izvedena za ugotavljanje učinkovitosti NIM811 pri zaviranju mPTP, je bilo ugotovljeno, da sta bila preprečena tako prehod mitohondrijske permeabilnosti kot apoptoza, ko je bil NIM811 dodan podganjim hepatocitom [114].

Potencial NIM811 za zmanjšanje prepustnosti mitohondrijev in izboljšanje preživetja celic je bil prikazan tudi na živalskih modelih poškodbe hrbtenjače [120], travmatske poškodbe možganov [121] in ishemije-reperfuzije zadnjih okončin [122].

Terapevtiki, neodvisni od CypD, so bili deležni pozornosti (tabela 1). Zlasti melatonin so proučevali kot potencialnega zaviralca mPTP, ki ne zahteva CypDinterakcije.

Dokazano je, da melatonin zavira aktivacijo mPTP, kar dokazujeta zmanjšano otekanje mitohondrijev in povečana kapaciteta Ca2+ [123]. To nadalje podpirajo Andrabi et. al, ki je proučeval učinke melatonina na mPTPopenings na modelih možganov podgan [124]. Za oceno odpiranja por so uporabili sproščanje citokroma c in podgane, zdravljene z melatoninom, so pokazale izrazito zmanjšanje sproščanja citokroma [124].

Ti rezultati bi podprli trditev, da melatonin res zavira aktivacijo mPTP. Postmortalne analize cerebrospinalne tekočine kažejo izrazito zmanjšanje koncentracije melatonina s starostjo [125], kar bi teoretično lahko prispevalo k povečanemu odpiranju mPTP s staranjem. Odprtine mPT povzročijo otekanje mitohondrijev, pretrganje zunanje mitohondrijske membrane in posledično sproščanje intermembranskih proteinov [126].

Dodatek melatonina lahko zato predstavlja eno od možnosti za zatiranje mPTPopening pri starejših odraslih, ki imajo verjetno razmeroma nizke endogene ravni melatonina.

Poleg melatonina drugi terapevtiki, neodvisni od CypD, vključujejo mitotarčne spojine (tabela 1). Mitotarčno usmerjeni terapevtiki, ki delujejo v odsotnosti CypDinteraction, vključujejo lovilce elektronov, cimetove anilide, N-fenilbenzamide in izoksazole.

Ena majhna molekula, ki neposredno cilja na mPTP, je (E)-3-(4-fluoro-3-hidroksi-fenil)-N-naftalen-1-il-akrilamid (spojina 22), cimetov anilid, ki zavira oksidativni stres in odpiranje mPTP, povzročeno s kemičnimi zamreževalci [127].

Obstajajo tudi druge nove terapije, neodvisne od CypD, ki so razvrščene v isto serijo cimetovega anilida in opravljajo podobne funkcije kot spojina 22. En primer je GNX-4728, ki so ga dajali v mišjem modelu amiotrofične lateralne skleroze (ALS). Ugotovljeno je bilo, da GNX-4728 upočasni napredovanje bolezni, izboljša motorično funkcijo in podaljša življenjsko dobo za skoraj dvakrat.

Poleg tega je bilo ugotovljeno zadrževanje Ca2+, kar ponovno kaže na zaprtje mPTP [128]. Kar zadeva N-fenilbenzamide, je najpomembnejši terapevtski kandidat spojina 4, (3-(benziloksi)-5-kloro-N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)benzamid) . Spojina 4 je povzročila od koncentracije odvisno povečanje sposobnosti zadrževanja kalcija (CRC) permeabiliziranih celic HeLa, kar kaže na inhibicijo mPTP [129].

Izoksazol, spojina 1, 5-(3-hidroksifenil)-N-(3,4,5-trimetoksifenil)izoksazol-3-karboksamid, je dal podobne rezultate v izoliranih mitohondrijih mišjih jeter model. Pokazalo se je, da spojina 1 zavira nabrekanje mitohondrijev, ne da bi vplivala na potencial notranje mitohondrijske membrane [130]. ​​Lovilci elektronov so mikrotarčno usmerjeni terapevtiki, ki delujejo v odsotnosti interakcije CypD.

Nekatere najbolj raziskane terapije z zdravili v tej kategoriji vključujejo SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 in MitoTEMPO. SS-31 lahko poveča celično preživetje in zmanjša intracelularno ROS v nevronskih celicah N2A, zdravljenih s t-butil hidroperoksidom (tBHP) [131]. XJB-5-131lahko izboljša postishemično okrevanje ostarelih src, zmanjša Ca2+-inducirano otekanje mitohondrijev in zmanjša skupne ravni mROS v kardiomiocitih [132].

Ugotovljeno je bilo tudi, da je XJB-5-131 izboljšal motorične sposobnosti in kognitivne funkcije pri podganah s travmatično poškodbo možganov. Ti rezultati se obravnavajo kot stranski produkt znižanih ravni mROS in kasnejšega preprečevanja oksidacije kardiolipina [133]. Tako MitoQ kot EUK-8 uporabljata enake mehanizme za lovljenje elektronov kot zgoraj navedene terapije.

Terapevtski učinki MitoQ so bili raziskani pri srčni ishemiji in reperfuzijski poškodbi pri podganah in MitoQ je zmanjšal celično smrt in zmanjšal poškodbe mitohondrijev [134]. Učinke EUK-8 so preučevali pri presimptomatskih miših s pomanjkanjem manganove superoksid dismutaze (Mn-SOD-), specifičnih za srce/mišico. Ugotovljeno je bilo, da je EUK-8 zaviral napredovanje srčne disfunkcije ter zmanjšal proizvodnjo ROS in oksidativne poškodbe[135].

Ponovno, medtem ko zgornje terapije ne vplivajo neposredno na mPTP, zmanjšajo ravni ROS ali proizvodnjo v mitohondrijih, kar vodi do zaviranja odpiranja mPTP.

MitoTEMPO je bil raziskan kot potencialno terapevtsko sredstvo pri zdravljenju AD. Izvedena je bila nedavna študija, v kateri so toksičnost A, značilno za AD, merili v primarno gojenih mišjih nevronih. Po zdravljenju z MitoTEMPO je bilo ugotovljeno, da sta se proizvodnja mitohondrijskega superoksida, ki jo povzroči A, in nevronska oksidacija lipidov znatno zmanjšali.

Poleg tega so opazili zaščitni učinek na mitohondrijsko bioenergetiko, kar dokazuje ohranjen potencial mitohondrijske membrane [136]. Ti rezultati kažejo, da ima MitoTEMPO potencial za zaščito delovanja nevronov pri AD. Medtem ko so prejšnje terapije v fazi razvoja, je bila ena terapija odobrena za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi na Japonskem.

Edaravone je lovilec prostih radikalov, ki ima nevroprotektivne učinke. Mehanizem, s katerim se to doseže, je podoben mehanizmu drugih čistilcev, saj edaravon zajame in zmanjša čezmerno ROS [137]. Podobno, kot pri drugih čistilcih, terapija deluje na razmerje med aktivacijo ROS in mPTP. Tako je kot stranski produkt dajanja edaravona opaziti zmanjšanje ROS in pride do zmanjšanja aktivacije mPTP.

2. Povzetek in sklepi

Menijo, da ima mitohondrijska disfunkcija pomembno vlogo pri degeneraciji tkiva in izgubi funkcije, ki se pojavi v več organskih sistemih v visoki starosti.

Ključni dejavnik v tem procesu je nastajanje reaktivnih kisikovih vrst v mitohondrijih starih celic, kar je povezano s celično smrtjo, staranjem in poškodbami tkiva. Zdi se, da ima prehodna pora mitohondrijske prepustnosti pomembno vlogo pri proizvodnji ROS s staranjem. Na primer, nadaljnje odpiranje mPTP in sproščanje mROS vodi do poškodbe DNK. Citoprotektivne poti se aktivirajo za boj proti oksidativnim poškodbam; vendar nadaljnja aktivacija teh poti vodi do izčrpanja NAD+.

Ker sta zaščitni poti PARP1 in sirtuina odvisni od NAD+, izgubita sposobnost zatiranja odpiranja mPTP ter zaviranja sproščanja in proizvodnje mROS. Te ugotovitve kažejo na inhibicijo mPTP kot potencialno terapevtsko tarčo za motnje, povezane s starostjo. Mitotarčno usmerjene spojine in majhne molekule, kot je NIM811, so vsaj na živalskih modelih pokazale uspeh pri spodbujanju preživetja celic v okoljih, povezanih s pomembnimi celičnimi poškodbami, kot so poškodbe hrbtenjače, travmatične poškodbe možganov in ishemična kap.

Kljub temu je uporaba zdravil, usmerjenih na mPTP, v medicinskem okolju še vedno nedosegljiva. To dokazuje CsA, ki ni uspel izboljšati kliničnih izidov in preprečiti neugodnega preoblikovanja levega prekata pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Lovilec elektronov edaravoner ostaja eno od edinih zdravil, usmerjenih na mPTP, odobrenih za klinično uporabo kot nevroprotektivno sredstvo.

Prihodnje študije bi morale biti usmerjene v raziskovanje dolgoročnejše uporabe teh majhnih molekul pri starejših živalih, da bi ugotovili njihove učinke na razvoj in napredovanje s kroničnim staranjem povezanih motenj možganov, mišično-skeletnega in kardiovaskularnega sistema.

Nasprotja interesov

Avtorji izjavljajo, da niso v nasprotju interesov.

Zahvala

Financiranje za to raziskavo so zagotovili Nacionalni inštitut za staranje, Nacionalni inštitut ZDA za zdravje (AG036675) in Grant programa CDMRP za medicinske raziskave in materialno poveljstvo ameriške vojske DM160252.

Reference

[1] N. Sun, RJ Youle in T. Finkel, "Mitohondrijska osnova staranja," Molekularna celica, vol. 61, št. 5, str. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley in MC Velarde, "Mitohondrijski efektorji celičnega staranja: onstran teorije staranja prostih radikalov," Staranje celice, vol. 14, št. 1, str. 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Reaktivne kisikove vrste in teorija staranja s prostimi radikali," Free Radical Biology & Medicine, vol. 60, str. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell et al., "Izguba ciklofilina D razkriva kritično vlogo prehoda mitohondrijske prepustnosti pri celični smrti," Nature, vol. 434, št. 7033, str. 658–662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., "Vloga ciklofilina v odpornosti možganskih mitohondrijev na prehod prepustnosti," Neurobiology of Aging, vol. 28, št. 10, str. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña in JH Prehn, "Mitohondrijski nadzor smrti nevronov in njegova vloga pri nevrodegenerativnih motnjah," Journal of Physiology and Biochemistry, vol. 59, št. 2, str. 129–141, 2003.

[7] CP Connern in AP Halestrap, "Rekrutacija mitohondrijskega ciklofilina na mitohondrijsko notranjo membrano v pogojih oksidativnega stresa, ki povečajo odpiranje na kalcij občutljivega nespecifičnega kanala," The BiochemicalJournal, vol. 302, št. 2, str. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg in JB Hoek, "Pot od mitohondrijske ROS do staranja poteka skozi pore mitohondrijske prepustnosti," Aging Cell, vol. 16, št. 5, str. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova in SJ Sollott, "Mitohondrijske reaktivne kisikove vrste (ROS) in ROS-inducirano sproščanje ROS", Physiological Reviews, vol. 94, št. 3, str. 909–950, 2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "Mitohondrijski in citoplazemski ROS imajo nasprotne učinke na življenjsko dobo," PLoS Genetics, vol. 11, št. 2, člen e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com