Alternativni terapevtski pristopi k konvencionalnim antibiotikom: prednosti, omejitve in možna uporaba v medicini

Ključne besede:protimikrobna odpornost(AMR); bakterije, odporne na več zdravil (MDR); kombinirano zdravljenje;terapevtske strategije;nalezljive bolezni

Nadomestni antibiotik Kitajska zelišča - Cistanche so zdaj zelo priljubljeni na trgu zdravil

1. Uvod

Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) označuje odpornost na več zdravil (MDR) kot eno najresnejših groženj svetovnemu zdravju, prehranski varnosti in razvoju [1]. Prizadene lahko vsakogar, v kateri koli starosti in v kateri koli državi. To je zdaj velik globalni javnozdravstveni izziv, ki nastane zaradi več razlogov, vključno s prenaseljenostjo, povečano globalno migracijo in selektivnim pritiskom zaradi povečane uporabe antibiotikov. WHO je odpornost na antibiotike uvrstila med tri najpomembnejše grožnje javnemu zdravju v 21. stoletju (slika 1) [2]. Ocenjuje, da okužbe, ki jih povzročajo bakterije, odporne na več zdravil (MDR) (bakterije, ki so hkrati odporne na tri ali več vrst antibiotikov, ki se uporabljajo v kliniki), vsako leto ubijejo približno 700000 ljudi po vsem svetu in da bi se to število lahko povečalo do leta 2050 na 10 milijonov smrti, kar bo preseglo trenutno letno število smrti zaradi raka, če ne bomo ukrepali [3–5].

Slika 1.Prednostna lista za razvoj novih antibiotikov po Svetovni zdravstveni organizaciji. Prirejeno po (Zyman A; et al., 2022) [6].

To zahteva, da znanstvena skupnost oblikuje nove antibiotike ali inovativne terapevtske pristope za zdravljenje kritično prednostnih okužb, odpornih na antibiotike (5). Pogosti bakterijski patogeni, kot so Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli itd., so se razvili in postali odporni na več antibiotikov, njihovo zdravljenje pa zdaj postaja problematično (slika 1). Vedno več okužb, kot so pljučnica, tuberkuloza, gonoreja ali salmoneloza, je vse težje zdraviti, saj antibiotiki, ki se uporabljajo za zdravljenje teh okužb, žal izgubijo učinkovitost, neustrezno in neredno jemanje antibiotikov pa prav tako pomembno prispeva k razvoju antibiotikov. odpornost, kar vodi v podaljšane hospitalizacije in povečane zdravstvene stroške (7). Poleg tega je več študij poročalo, da se je razširjena uporaba antibiotikov pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-19 brez ugotovljene sekundarne okužbe izrazito povečala, kar je povzročilo povečanje protimikrobne odpornosti s spodbujanjem izbire mikroorganizmov MDR (8-11 ]. Center za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) je v svojem posebnem poročilu za leto 2022 z naslovom "Vpliv COVID-19ZDA na protimikrobno odpornost" prav tako ugotovil, da je grožnja okužb, odpornih na protimikrobna zdravila, ne le še vedno prisotna, ampak se je poslabšalo (12).Zato obstaja nujna potreba po novih razredih protimikrobnih zdravil in drugih inovativnih pristopih za boj proti pojavu bakterij MDR in izhod iz terapevtske slepe ulice.Poleg tradicionalnih pristopov obstaja več novih pristopov (slika 2), kot so bakteriofagi, protimikrobni peptidi, eterična olja in gostiteljsko usmerjene terapije, kažejo velik potencial.

Cilj tega pregleda literature je pregledati te različne terapevtske pristope, izvedene v zadnjem desetletju, in razpravljati o njihovi uporabi v boju proti pojavu odpornosti bakterij na antibiotike. Izpostavljamo tudi temeljne mehanizme, prednosti in omejitve teh omenjenih protimikrobnih strategij." na koncu oblikujemo perspektivo in na podlagi kratkega zaključka podamo naša priporočila o morebitnih praktičnih usmeritvah in novih protimikrobnih strategijah.

2. Novo zdravljenje z antibiotiki. Uveljavitev zakona o zdravilih 21. stoletja in zakona o ustvarjanju spodbud za antibiotike zdaj (GAIN), ki je privedel do indikacije kvalificiranega zdravila za nalezljive bolezni (OIDP), je ponovno spodbudil inovacije za obvladovanje odpornosti na antibiotike. Plazomicin, CefiderocolEravacycline in nove kombinacije zaviralcev 3-laktama- -laktamaze so primeri učinkovitih protimikrobnih zdravil OIDP [13,14].

2.1. Plazomicin

Plazomicin je nov polsintetični aminoglikozidprotimikrobnoizpeljano iz sisomicina, ki mu je na položaju 6' dodana N1 2(S)-hidroksi aminobutirna in hidroksietilna skupina (15). Razvit je bil za ciljanje na MDR Enterobacteriaceae, vključno z organizmi, ki so sposobni proizvajati encime, ki spreminjajo aminoglikozide (AME), beta-laktamaze razširjenega spektra (ESBL) in karbapenemaze (16). Ti odporni patogeni so lahko odgovorni za resne bakterijske okužbe, vključno z bolnišnično pljučnico ali bakteriemijo, ki so postale problematične po vsem svetu in proti katerim imajo starejši aminoglikozidi, vključno z amikacinom, gentamicinom in tobramicinom, omejeno delovanje (16Plazomicin je kationska, hidrofilna molekula, ki ima nizko antibakterijsko učinkovitost v anaerobnih pogojih, kot je absces ali kisli urin [17].Če primerjamo plazomicint osisomicin in gentamicin, blokirajoči substituenti povzročijo rahlo izgubo protibakterijske učinkovitosti, medtem ko prisotnost AME poveča njegovo aktivnost proti bakterijskim sevom, ki lahko proizvajajo AME ( 18, 19]. Pravzaprav je bilo z izjemo Proteus mirabilis in Morganella ugotovljeno, da je morganiplazomicin učinkovitejši od drugih raziskanih aminoglikozidov proti Escherichia coli, ki proizvaja ESBL, Klebsiella pneumonia, ki proizvaja ESBL, Enterobacteriaceae (CRE), odporni na karbapenem, in Enterobacteriaceae, odporne proti kolistinu. Delovala je podobno kot kombinacije meropenem-vaborbaktam in avibaktam-ceftazidim (16,2021) in je imela podobno aktivnost kot drugi aminoglikozidi proti gram-pozitivnim izolatom; ki je izdala odobritev Uprave za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje odraslih z zapletenimi okužbami sečil (cUTI) in pielonefritisom, ki ga povzročajo občutljivi mikroorganizmi, ter ohranja baktericidno delovanje proti večini enterobakterijenov, odpornih na aminoglikozide [22, 23].

Tako kot druga aminoglikozidna protimikrobna zdravila se plazomicin slabo absorbira in ga je treba dajati parenteralno [15]. Pri uporabi tega zdravila je prednostna naloga spremljanje delovanja ledvic. Ugotovljeno je bilo tudi, da plazomicin prodre v nevneta pljuča v podobni meri kot amikacin [13]. Opozoriti je treba, da je FDA odobrila plazomicin z opozorilom črne skrinjice za učinke razreda aminoglikozidov (nefrotoksičnost, ototoksičnost, nevromuskularna blokada in tveganje za nosečnost), kot velja za druge aminoglikozide [24]. FDA navodilo za uporabo priporoča alternativne režime odmerjanja 10 mg/kg enkrat na dan pri bolnikih s CLCr manjšim ali enakim 30 in<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Aminoglikozidi so bili desetletja uporabljeni kot dodatna terapija z beta-laktami za resne okužbe zaradi njihovih sinergijskih mehanizmov delovanja [25]. Vendar je nedavno širjenje determinant odpornosti proti aminoglikozidom ogrozilo ta protimikrobni razred. To še posebej velja za izolate CRE, za katere je bilo dokazano, da vsebujejo številne fenotipe AME [25]. To bi lahko bila še ena možnost za vstop plazomicina v rutinsko klinično uporabo. Treba je ponoviti, da plazomicin ni prejel indikacije FDA za zdravljenje hudih okužb s CRE; vendar več podatkov, tako in vitro kot in vivo, trenutno podpira njegovo uporabo v kombiniranih režimih za to indikacijo [29,30]; uporaba plazomicina in meropenema ali tigeciklina se je izkazala za učinkovitejšo in varnejšo od tistih, ki uporabljajo kolistin [25].

2.2. Eravaciklin

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 µg/mL, 2/8 µg/mL in 0.5/2 µg/mL za tetraciklin, tigeciklin oziroma eravaciklin) [33]. V primerjavi z MIC90 eravaciklina 0,13 µg/mL za MRSA je imel tigeciklin MIC90 0,25 µg/mL, kar kaže na višjo stopnjo občutljivosti v primerjavi z mejno vrednostjo tigeciklina 0,5 µg/mL 14. Proti Staphylococcus spp.; ravni MIC50 in MIC90 sta bili nižji od mejne vrednosti občutljivosti FDA [33,34]. Poleg tega je eravaciklin pokazal nizke vrednosti MIC50 proti nekaterim klinično pomembnim anaerobnim bakterijam, vključno z Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile in Clostridium perfringens [33,35,36]. Za Neisseria gonorrhoeae je bila MIC eravaciklina 0.12 µg/mL in MIC90 0.25 µg/ml v primerjavi z 0.25 in 0,5 µg/ml za tigeciklin; nobena mejna točka ni bila definirana za nobenega agenta [37]. Med izolati z zmanjšano občutljivostjo za ceftriakson ali cefiksim jih je 95 odstotkov imelo MIC, ki je ostal manjši ali enak 0,25 µg/ml za eravaciklin in manjši ali enak 0,5 µg/ml za tigeciklin. Med izolati z zmanjšano občutljivostjo za azitromicin je MIC ostala manjša ali enaka 0,25 µg/mL za 87 odstotkov testiranih proti eravaciklinu in manjša ali enaka 0,5 µg/ml za 100 odstotkov testiranih proti tigeciklinu, vsi izolati pa so imeli MIK manj kot ali enako 0,5 µg/ml za eravaciklin in tigeciklin [38]. Tako bo zaradi širokega spektra delovanja proti enterobakterijam, odpornim po Gramu pozitivnim organizmom in anaerobom njegova primarna uporaba v terapiji najverjetneje namenjena zdravljenju okužb, ki jih povzročajo odporni patogeni pri bolnikih, ki ne morejo prejemati alternativnih zdravil. Primer za to uporabo je okrepljen na območjih z visoko stopnjo bakterij, ki proizvajajo ESBL, in CRE [39].

Eravaciklin je lahko tudi zaželena izbira za ljudi, pri katerih obstaja tveganje za okužbo s Clostridium diffificile, zaradi njegove in vitro učinkovitosti proti bakteriji in pri zdravljenju različnih odpornih po Gramu negativnih in mešanih okužb, kjer tigeciklin ne bi bil koristen zaradi sorazmerno izboljšanega profil prenašanja in neželenih učinkov v dosedanjih študijah. Poleg tega je priljubljenost eravaciklina kot alternativne terapije za določene populacije povečana zaradi dejstva, da ni -laktamski antibiotik [34,39,40]. Da bi preprečili širjenje odpornosti na karbapenem, je to tudi druga možnost kot režim varčevanja s karbapenemom [41]. Vendar pa je ena nova omejitev tetraciklina ta, da je na voljo le kot intravenska infuzija, saj je bila njegova peroralna formulacija ukinjena po razočarajočem neuspehu in slabih rezultatih v kliničnih študijah [42, 43]. Medtem ko je za odporne po Gramu pozitivne okužbe na voljo več peroralnih možnosti, so za odporne po Gramu negativne okužbe na voljo omejene peroralne možnosti. Peroralna formulacija eravaciklina bi lahko močno vplivala na zdravljenje teh nenamenskih okužb, olajšala odstranitev centralnih intravenskih linij in potencialno skrajšala dolžino bivanja v bolnišnici. Opozorila in previdnostni ukrepi, povezani z eravaciklinom, so običajni v razredu tetraciklinov, vključno z razbarvanjem zob in reverzibilno inhibicijo rasti kosti, kar preprečuje njegovo uporabo po prvem trimesečju nosečnosti in pri otrocih, mlajših od 8 let [40].

2.3. Cefifiderokol

Cefifiderokol je nov parenteralni sideroforni cefalosporin, ki cilja na gramnegativne bakterije, vključno s sevi z odpornostjo na karbapenem. Strukturne značilnosti cefiderokola; poleg podobnih kemičnih struktur ceftazidima in cefepima, ki lahko preneseta hidrolizo z -laktamazami; kažejo edinstveno kemično komponento, ki je kateholni del na stranski verigi C-3, ki kelatira železo in posnema naravno prisotne molekule sideroforja. Cefifiderokol je pokazal strukturno stabilnost proti hidrolizi s serin- in metalo- -laktamazami (MBL), vključno s klinično pomembnimi karbapenemazami, kot sta karbapenemaza Klebsiella pneumoniae in oksacilin karbapenemaza [44, 45]. Glede na njegov edinstven sideroforni mehanizem in močno delovanje proti številnim gram-negativnim bakterijam, dokazano z več velikimi multinacionalnimi in vitro in in vivo študijami, kar ni bilo dokazano s prejšnjimi konjugati monobaktama; odobrila ga je ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje okužb sečil in se šteje za izvedljivo možnost za številne okužbe z MDR, kjer obstajajo omejeno učinkoviti in dobro prenašani antibiotiki [45–47]. Vendar pa ni bila dokazana nobena klinično pomembna in vitro aktivnost proti večini po Gramu pozitivnih in anaerobnih bakterij [44]. Podobno kot drugi -laktamski antibiotiki se cefiderokol na splošno dobro prenaša [48]. Standardni odmerek cefiderokola je 2 g vsakih 8 ur v obliki 3-urne infuzije s prilagoditvijo odmerka, priporočeno za bolnike z očistkom kreatinina, manjšim ali enakim 60 ml/min, in povečanjem pogostnosti na vsakih 6 ur za bolnike s povečanim ledvični očistek (CLCR Večji ali enak 120 ml/min) [48].

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, so bili zvišanja serumske alanin aminotransferaze (ALT) in aspartat aminotransferaze (AST), kar zahteva redno spremljanje jetrnih encimov pri bolnikih, ki so prejemali cefiderokol [49]. O pomislekih glede neželenih dogodkov, povezanih s homeostazo železa pri ljudeh, so razpravljali ob upoštevanju edinstvenega mehanizma transporta v bakterijske celice. V treh doslej objavljenih kliničnih preskušanjih so bili z anemijo povezani neželeni dogodki in spremenljivke, povezane s homeostazo železa, podobni med cefiderokolom in primerjalnim krakom [50–52]. Odpornost na cefiderokol je kompleksna in ni dobro opredeljena, ocene pogostosti pridobljene odpornosti na cefiderokol pa trenutno niso znane.

2.4. Nova kombinirana antibiotična terapija Številne inovativne kombinacije zaviralcev -laktam--laktamaze (BLBLI) so bile ustvarjene kot rezultat omejenega arzenala proti gram-negativnim bakterijam, odpornim na zdravila [53]. Klinični podatki o uporabi teh zdravil za zdravljenje bakterij MDR so omejeni in temeljijo večinoma na nerandomiziranih študijah. Ta zdravila zagotavljajo različne ravni in vitro pokritosti CRE.

2.4.1. ceftazidim-avibaktam

Ceftazidim–avibaktam (CAZ–AVI), kombinacija cefalosporinskega ceftazidima tretje generacije proti psevdomonasu, ki ga hidrolizirajo ESBL razreda A in karbapenemaze, karbapenemaze razreda B in cefalosporinaze razreda C, vendar ne večina karbapenemaz razreda D [53]; in nov zaviralec laktamaze avibaktam, ki zavira laktamaze razreda A, razreda C in nekatere razrede D, kar zagotavlja, kot so pokazali objavljeni podatki, široko pokritost gramnegativnih bakterij, vključno z zelo odpornimi sevi, kot so ESBL-, AmpC- in serin CPE in Pseudomonas aeruginosa ter nekatere bakterije, ki proizvajajo karbapenemaze razreda D, kot so OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (v Acinetobacter baumannii) in OXA-48 (pri Klebsiella pneumoniae), vendar ne proti proizvajalcem MBL [53,54]. Priporočena uporaba in režim odmerjanja sta 2 g ceftazidima in 0,5 g avibaktama v kontinuirani infuziji v 2 urah z odmerkom trikrat na dan [55]. CAZ–AVI kaže linearno farmakokinetiko [56]. Ne presnavlja se v jetrih in je le šibko vezan na beljakovine. Ker se res izloča, je treba v primerih odpovedi ledvic spremeniti odmerke [57]. Opazovalna, prospektivna, multicentrična študija, ki je vključevala 137 bolnikov in izolatov predvsem iz bakteriemije (46 odstotkov) in respiratornih izolatov (22 odstotkov), od katerih jih je bilo 28 odstotkov zdravljenih s CAZ-AVI in 72 odstotkov s kolistinom, je bila izvedena za primerjavo obeh Učinkovitost zdravil pri zdravljenju Klebsiella pneumoniae. V primerjavi z bolniki, zdravljenimi s kolistinom, so imeli tisti, ki so prejeli CAZ-AVI, 64 odstotkov večjo verjetnost ugodnega izida [56]. Bolniki z bakteriemijo, ki jo povzroča Klebsiella pneumoniae, ki proizvaja karbapenemazo, so imeli izboljšane ocene zaporedne odpovedi organov (SOFA), ko so CAZ–AVI dajali kot rešilno terapijo [58]. Poleg tega CAZ–AVI in aztreonam sodelujeta pri premagovanju odpornosti, ki jo povzroča enterobakterijska sinteza MBL [59].

2.4.2. ceftolozan-tazobaktam

Ceftolozane-tazobaktam (C/T) je nov antibiotik, ki izhaja iz kombinacije novega cefalosporina, ki je strukturno podoben ceftazidimu, in tazobaktama, dobro znanega zaviralca laktamaze. To združevanje ponazarja izvedljivost kombinacije zaviralca -laktama in -laktamaze, ki se farmakokinetično ne ujemata popolnoma. Pravzaprav imajo podobne vrednosti vezave na beljakovine, vendar se razlikujejo po razpolovni dobi in presnovni dispoziciji [60]. Dobro jih prenašajo, najpogostejši neželeni učinki pa so tisti, povezani s katerim koli drugim cefalosporinom, kot so slabost, bruhanje in driska. Združenje je pokazalo delovanje proti MDR Pseudomonas aeruginosa in Enterobacteriaceae, ki proizvajajo ESBL, in sta ga FDA in EMA nedavno odobrila za zdravljenje primerov z HABP/VABP in okužbami sečil, vključno s pielonefritisom. Še ni odobren za uporabo pri pediatričnih bolnikih [53]. Vendar pa ima zdravilo posebno vrednost za klinike, ki ga predpisujejo pri kakršni koli lokalizaciji okužbe in se je izkazalo za koristno pri domnevnih ali dokumentiranih hudih okužbah zaradi MDR Pseudomonas aeruginosa. Poleg tega je obetavno sredstvo za varčevanje s karbapenemom, ki ga je treba premišljeno uporabljati za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo proizvajalci ESBL, kar omogoča strategijo varčevanja s karbapenemom [60]. Fizična združljivost C/T z drugimi 95 običajnimi intravenskimi zdravili je bila preučena v številnih študijah [61–63]. C/T je bil združljiv z 90,5 odstotka testiranih zdravil, vključno z metronidazolom. Bil je nezdružljiv z albuminom, amfotericinom B (tako deoksiholatom kot lipidnimi formulacijami), kaspofunginom, ciklosporinom, nikardipinom, fenitoinom in propofolom [53]. Medtem ko ima C/T omejeno učinkovitost proti anaerobom, pokriva širok spekter gramnegativnih bakterij, vključno z MDR in Pseudomonas aeruginosa, ki je močno odporna na zdravila (XDR), in Enterobacteriaceae, ki proizvajajo ESBL. Omeniti velja, da ima C/T le občasno ali nič delovanja proti Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile in drugi odporni patogeni (kot so proizvajalci karbapenemaz) [64–67].

3. Phage Therapeutics

Terapija s fagi sega v začetek 20. stoletja, še preden je Alexander Fleming leta 1928 odkril penicilin [68]. Prva aktivnost faga sega v leto 1896, ko je Ernest Hankin poročal, da imajo vode iz rek Ganges in Yamuna v Indiji antibakterijsko delovanje proti Vibrio cholerae [69]. V poznih 1910-ih, po začetnem delu angleških bakteriologov Ernesta Hankina in Fredericka Tworta, je francoski mikrobiolog s Pasteurjevega inštituta (Felix d'Herelle, 1917) identificiral viruse, ki specifično in selektivno parazitirajo bakterije, in jih poimenoval "jedci bakterij" (bakteriofagi). ) [70,71]. D'Herelle je prvi razvil zamisel o terapevtski uporabi fagov za zdravljenje bakterijske okužbe s spodbudnimi rezultati [69]. Vendar pa je bila od odkritja in razvoja antibiotikov zdravljenje s fagi v zahodnem svetu večinoma opuščeno zaradi učinkovitosti in obljub, ki so jih imeli antibiotiki, z izjemo Sovjetske zveze in nekaterih vzhodnoevropskih držav [69]. V zadnjem času in ob hitrem pojavu odpornih bakterij so se fagi (ocenjeno na več kot 1031 delcev) ponovno pojavili kot alternativne in dopolnilne terapije za nadzor bakterijskih okužb [72]. Tako se je zdravljenje s fagi izkazalo za zanimivo alternativo v boju proti bakterijam, odpornim na več zdravil [73]. Fagi ali bakteriofagi so litični virusi, ki izključno in specifično okužijo bakterijske vrste, pri čemer kažejo baktericidne učinke proti gram-pozitivnim in gram-negativnim bakterijam [74,75]. Nasprotno pa so nekateri ponavadi specifični za določeno vrsto ali sev bakterij [76]. Fagi dvoverižne DNK z repom (red Caudovirales) so najbolj raziskana skupina in naj bi predstavljali 96 odstotkov vseh fagov in jih je enostavno izolirati iz različnih okoljskih virov (tla, odpadne vode in vodno okolje) [73]. Z adheracijo preko repnih proteinov na specifične površinske receptorje bakterij fagi vstavijo svoj genetski material v svoje bakterijske gostitelje [69]. Bakteriofagi lahko sprožijo več vrst življenjskih ciklov, med katerimi sta najpogostejša litični in lizogeni cikel [68]. Med lizogenim ciklom se virionska DNA vključi v bakterijski genom. Nastali profage replicira svoj genetski material znotraj bakterijske celice, ne da bi jo poškodoval, dokler se ne sproži litični cikel [68,77]. Nedvomno naj bi se profagov izogibali in izbirali litične fage. Med litičnim ciklom fag uporablja celični stroj, da v optimalnih pogojih proizvede kar 20 000 novih virionov na okuženo bakterijsko celico [68]. Ti fagi izločajo litične encime (endolizine), ki hidrolizirajo bakterijsko celično steno in tako zagotovijo sproščanje fagov [77,78]. Od takrat je postalo jasno, da terapija s fagi in uporaba njegovih endolizinov ponujata možnost uporabe bolj specifičnih protibakterijskih zdravljenj in predlagata potencialno rešitev problema odpornosti na antibiotike [79]. Spodnja tabela (tabela 1) prikazuje nekatere prednosti uporabe terapije s fagi za boj proti bakterijskim okužbam.

3.1. Uporaba v medicini

Pred zoro antibiotikov je bila terapija s fagi uporabljena za zdravljenje širokega spektra bakterijskih okužb, vključno s kolero [89–91], pediatrično grižo [92], bubonsko kugo [93], tifusno vročico, okužbami kože in kirurškega posega, peritonitis, septikemija in zunanji otitis [92,93]. Vendar pa so leta 1934 neuspešni poskusi ponovitve pozitivnih ugotovitev spodbudili nasprotovanje Sveta za farmacijo in kemijo Ameriškega zdravniškega združenja [91]. To nasprotovanje ni preprečilo delom Vzhodne Evrope (kot so Gruzija, Poljska in Rusija), da bi še naprej uporabljali fage v rutinski medicinski praksi in nam danes ponuja bogat vir empiričnih podatkov [94]. Na primer, Inštitut za bakteriofage, mikrobiologijo in virologijo Eliava v Gruziji je ena najdlje delujočih ustanov, kjer je bila zagotovljena terapija s fagi za pogoste bakterijske bolezni, povezane z urologijo, pediatrijo, interno medicino in ginekologijo [71]. Pred kratkim so v Združenih državah in Evropi ponovno začeli uporabljati fagoterapijo za zdravljenje okužb, povezanih z opeklinami ali poškodbami mehkega tkiva in kože, osteomielitisom, sepso, bakteriemijo in vnetjem srednjega ušesa, pa tudi urinarnega trakta, pljuč in okužbe, povezane s protetičnimi pripomočki, zlasti kadar bolniki, okuženi z eno ali večkratno okužbo z multirezistentnimi bakterijami, nimajo učinkovitih možnosti zdravljenja ali so neozdravljivo bolni [71,95]. V tabeli 2 spodaj navajamo reference o glavnih aplikacijah terapije s fagi (kot adjuvansa ali alternativne terapije antibiotikom), ki se izvaja na bolnikih, okuženih z različnimi vrstami bakterij MDR [2]. Rezultati teh študij kažejo, da ima to zdravljenje ogromen potencial pri uporabi v humani medicini.

3.2. Omejitve

Čeprav je zdravljenje s fagi daleč napredovalo in velja za obetavno alternativo protimikrobnim sredstvom, ima temno, slabo raziskano stran (tabela 3). Te omejitve otežujejo zasnovo kliničnih protokolov, spodkopavajo zaupanje v uporabo fagov in jih je treba odpraviti, preden se vzpostavi uspešno zdravljenje s fagi v svetovnem merilu.

Tabela 2.Seznam referenc glavnih aplikacij fagne terapije proti odpornim na več zdravilbakterije, razvrščene po prednostnih nalogah SZO.

Vprašaj za več:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950