Glomerulonefritis, povezan z nevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi, ki otežuje zdravljenje s hidralazinom

Za več informacij:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 in Glen S. Markowitz

1 Oddelek za patologijo, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, ZDA;

2 Oddelek za nefrologijo, Medicinski oddelek, Medicinski center Columbia University Irving, New York, New York, ZDA

Povzetek

Hidralazin, široko uporabljena terapija za hipertenzijo in srčno popuščanje, lahko izzove avtoimunsko bolezen, vključno z glomerulonefritisom, povezanim z nevtrofilnimi citoplazmatskimi protitelesi (ANCA-GN). Identificirali smo 80 primerov ANCA-GN, ki zapletajo zdravljenje s hidralazinom, kar predstavlja 4,3 odstotka (80/1858 biopsij) ANCA-GN, diagnosticiranih med letoma 2006 in 2019. Več kot tri četrtine bolnikov je bilo na hidralazinu vsaj eno leto s povprečnim dnevnim odmerkom približno 250 mg/dan. Testiranje ANCA je pokazalo seropozitivnost na p-ANCA/mieloperoksidazo-ANCA v 98 odstotkih, vključno z 39 odstotki z dvojno mieloperoksidazo-ANCA in cANCA/antiproteinazo {{21 }}Pozitivnost na ANCA, ki jo pogosto spremljajo protitelesa proti jedru (89 odstotkov), protitelesa proti histonom (98 odstotkov) in hipokomplementemija (58 odstotkov). Biopsija ledvic je razkrila nekrotizirajoči in polmesečasti glomerulonefritis, podoben primarnemu ANCA-GN, vendar bistveno redkeje šibko imun (77 v primerjavi s 100 odstotki) in pogosteje povezan z mezangialno hipercelularnostjo (30 v primerjavi s 5 odstotki), usedlinami z elektronsko gostoto (62 v primerjavi z 20 odstotki) in endotelijskih tubuloretikularnih vključkov (11 let, 0 odstotkov); vse bistvene razlike. Med spremljanjem je 42 od 51 bolnikov prejelo indukcijo

imunosupresija:19 doseglo kombinirane končne točkeledvicaneuspehali smrt in 32 jih je imelo povprečni kreatinin 1,49 mg/dl ob zadnjem spremljanju. Tako ANCA-GN, povezana s hidralazinom, pogosto kaže prekrivajoče se klinične in patološke značilnosti blagega glomerulonefritisa imunskega kompleksa, ki spominja na lupusni nefritis. Po prekinitvi hidralazina in imunosupresiji so rezultati podobni kot pri primarni ANCA-GN.

Cistanch lahko izboljša delovanje ledvic

Zdravljenje ali izpostavljenost nekaterim zdravilom lahko povzroči nastanek avtoprotiteles in kliničnih avtoimunskih bolezni, ki prizadenejoledvice, vključno z imunskim kompleksom posredovanim ali avtoimunskim glomerulonefritisom (GN) in membransko glomerulopatijo.1 Klinično zavedanje avtoimunske bolezni, ki jo povzroči zdravilo, je pomembno glede na potrebo po prekinitvi povzročitelja pri obvladovanju teh stanj. Zdravila, povezana z vaskulitisom (AAV), povezanim z anti-nevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi (ANCA), vključujejo propiltiouracil, kokain, ponarejen z levamisolom, zaviralce faktorja tumorske nekroze-x in hidralazin.

Hidralazin, arterijski vazodilatator, se pogosto uporablja kot antihipertenzivno sredstvo in pri zdravljenju srčnega popuščanja. Z zdravili povzročena avtoimunost, vključno z z zdravili povzročeno AAV in z zdravili povzročenim lupusom, je že dolgo priznan možni zaplet uporabe hidralazina. Z zdravili povzročen lupus se pojavi pri 59 do 10 odstotkih bolnikov, ki prejemajo hidralazin, zanj pa je značilen razvoj protijedrnih avtoprotiteles (ANA) in protiteles proti histonom ter simptomi, ki vključujejo mialgije, vročino in serozitis. Prizadetost ledvic je občasna. Zdi se, da je AAV redek zaplet, s<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

V kliničnem poteku AAV, povezanega s hidralazinom, prevladuje hitro progresivni GN. Zunajledvična bolezen, vključno s prizadetostjo pljuč, je redka. Poleg MPO-ANCA z visokim titrom serološka ocena običajno razkrije pozitivna avtoprotitelesa proti ANA in proti histonom ter hipokomplementemijo. Opisi z biopsijo dokazane ANCA-GN, povezane s hidralazinom, so večinoma omejeni na poročila o primerih in majhne serije primerov, večina ki razkrivajo pauci-imunski nekrotizirajoči in polmesečasti GN. Manjkajo pa sistematični in podrobni opisi histoloških, imunofluorescenčnih (IF) in ultrastrukturnih ugotovitev ter primerjave s primarnim ANCA-GN in poročila o dolgoročnem spremljanju. Tukaj poročamo o 80 bolnikih z diagnozo ANCA-GN med jemanjem hidralazina, največjiledvicaserije biopsij do danes, ki zagotavljajo podrobne opise klinično-patoloških ugotovitev in dolgoročnega spremljanja. Primerjamo tudi ključne klinične in patološke značilnosti s kontrolno skupino primarnega ANCA-GN.

METODE

Vse domačeledvicabiopsije z diagnozo GN, povezanega z ANCA, pridobljene v Laboratoriju za ledvično patologijo Univerze Columbia od leta 2006 do 2019, so pregledali glede anamneze zdravljenja s hidralazinom pred biopsijo ledvic. Merila za vključitev so vključevala: (i) prevladujoče ugotovitve nekrotizirajočega in polmesečastega GN s svetlobnim mikroskopom; (ii) seropozitivnost ANCA; in (i) anamneza zdravljenja s hidralazinom. Merila za izključitev so vključevala znano anamnezo AAV, sistemskega eritematoznega lupusa ali druge avtoimunske bolezni/bolezni vezivnega tkiva pred zdravljenjem s hidralazinom, začetek zdravljenja s hidralazinom šele ob začetni predstavitvi akutnegaledvicapoškodbain znana izpostavljenost drugim zdravilom, povezanim z AAV (vključno s propiltiouracilom, kokainom ali zdravljenjem s faktorjem tumorske nekroze-2). Petinsedemdeset zaporednih biopsij iz leta 2016, ki kažejo primarni ANCA-GN, v odsotnosti dokumentiranega

Cistanche lahko zdraviledvicabolezen

zgodovina zdravljenja s hidralazinom je bila uporabljena kot primerjalna skupina izbranih začetnih kliničnih in demografskih značilnosti ter patoloških ugotovitev. Biopsije bolnikov z dokumentirano izpostavljenostjo hidralazinu, propiltiouracilu, kokainu ali faktorju protitumorske nekroze-2. terapija je bila izključena iz primerjalne skupine, kot tudi biopsija s prekrivajočimi serološkimi ali IF dokazi nefritisa proti glomerulni bazalni membrani.

Vseledvicabiopsije so bile obdelane v skladu s standardnimi tehnikami za svetlobno mikroskopijo, IF in elektronsko mikroskopijo in jih je interpretiral 1 od 6 ledvičnih patologov. Za IF so bili 3-μm zamrznjeni odseki obarvani s kunčjimi protičloveškimi IgG, IgM, IgA, C3, Clq in K in 入 lahko verigo (Dako), konjugiranim s fluorescein izotiocianatom.

Predloženi nefrologi so predložili naslednje podatke: demografske podatke bolnikov, anamnezo, sistemske izvide zunajledvične AAV, trajanje uporabe hidralazina, dnevni odmerek hidralazina v časuledvica biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 celic/polje visoke moči), protitelesa proti jedru, protitelesa proti histonom, protitelesa proti dvoverižni DNA, serumski komplementi, protitelesa proti nevtrofilnim citoplazmam, lupusni antikoagulant in protitelesa proti kardiolipinu. Poleg tega so bile pridobljene nadaljnje informacije o ponovnem serološkem testiranju serumskega kreatinina in vrsti zdravljenja.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 odstotkov ),3);(vii)stopnja vaskularne skleroze(lestvica,0-3);(vi)prisotnost sočasnega bolezni;(ix) intenzivnost obarvanja IF(lestvica,{{ 3}} plus );(x)prisotnost in lokacija usedlin z elektronsko gostoto; in (xi) prisotnost ali odsotnost endotelijskih tubuloretikularnih vključkov. Histopatološke klasifikacije so bile dodeljene v skladu s shemo, ki so jo opisali Berden et al. Pauci-imune je bilo opredeljeno kot obarvanje z intenzivnostjo manj kot ali enako 1 plus za vse imunske reaktante, na lestvici intenzivnosti, razvrščeni od 0 do 3 plus.

Osnovne značilnosti za bolnike so bile predstavljene opisno, s povprečjem ± SD za zvezne spremenljivke in odstotki za kategorične spremenljivke. Primerjali smo začetne klinične parametre in parametre biopsije med bolniki z ANCA GN, povezanim s hidralazinom, in primerjalno skupino s primarnim ANCA, povezanim z GN, z 2-vzorčnim Wilcoxonovim testom vsote rangov (Mann-Whitney) za neprekinjene spremenljivke in Fisherjevim natančnim test za kategorične spremenljivke. Analize so bile izvedene z uporabo STATA različice 12.1 (StataCorp).

To študijo je odobril institucionalni revizijski odbor Medicinskega centra Columbia University Irving.

REZULTATI

Identificirali smo 80 bolnikov, pri katerih se je razvil ANCA-GN, dokazan z biopsijo ledvic, vsi pa so jemali hidralazin pred predstavitvijo, kar predstavlja 4,3 odstotka (80/1858 biopsij) vseh ANCA-GN, diagnosticiranih med letoma 2006 in 2019 v naši praksi. Klinični podatki v času biopsije so navedeni v tabeli 1. Povprečna starost je bila 69 let in 61 odstotkov bolnikov je bilo žensk. Kohorta se je identificirala kot 69 odstotkov belcev, 16 odstotkov temnopoltih in 6 odstotkov latinskoameriških. Trajanje uporabe hidralazina predledvicabiopsija je bila na voljo za 47 bolnikov (59 odstotkov), pri katerih je bila dolžina časa<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 mesecev v 7 (15 odstotkov). Dnevni odmerki hidralazina v časuledvicabiopsije so bile na voljo pri 30 bolnikih s povprečjem 254 ± 88 mg/dan.

Povprečni serumski kreatinin v času biopsije je bil 4,3 mg/dl. Trinajst bolnikov (16 odstotkov o) je bilo ob predstavitvi odvisnih od dialize. Povprečna proteinurija je bila 2,6 g/dan ali g/g po 24--urnem zbiranju ali razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu. Protitelesa proti ANA in dvoverižni DNA so odkrili pri 89 odstotkih (66 od 74) oziroma 45 odstotkih (22 od 49) testiranih bolnikov. Protitelesa proti histonom so odkrili pri skoraj vseh testiranih bolnikih (45 od 46 [98 odstotkov]). Hipokomplementemija je bila prisotna pri 58 odstotkih (38 od 66) bolnikov, vključno z 28 z znižanim C3 in C4, 8 samo z znižanim C3 in 2 samo z znižanim C4. Lupusni antikoagulant in protitelesa proti kardiolipinu so odkrili pri 5 od 10 (50 odstotkov) oziroma 1 l od 16 (69 odstotkov o)bolnikov. Vsi bolniki so bili ANCA pozitivni. Natančneje, 47 bolnikov (59 odstotkov) je bilo pozitivnih samo na protitelesa p-ANCA in/ali MPO, 31 (39 odstotkov 6) je bilo dvojno pozitivnih na ANCA in 2 (2,5 odstotka) sta bila pozitivna na c-ANCA in/ali proteinazo 3 ( PR3) samo protitelesa. Vsi bolniki so imeli negativen test na protitelesa proti glomerularni bazalni membrani. V času biopsije ledvic je imelo 14 bolnikov (18 odstotkov) dokumentirane klinične in/ali radiološke znake prizadetosti pljuč (vključno s 5 s hemoptizo), 3 (3,8 odstotka) so imeli purpurni kožni izpuščaj in 2 (2,5 odstotka) sta imela klinični znaki prizadetosti zgornjih dihalnih poti z vaskulitisom.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 odstotkov ) v 11 biopsijah (14 odstotkov ). Skupna povprečna stopnja intersticijske fibroze in tubularne atrofije je bila 32 odstotkov, povprečno intersticijsko vnetje je bilo 1,6 (stopnja 0–3), povprečna arterioskleroza pa 1,9 (stopnja 0–3). Nekrotizirajoči arteritis so opazili le pri 3 biopsijah (3,8 odstotka). Ugotovitve nekrotizirajočega in polmesečastega GN so bile prekrite s spremembami ozadja diabetične glomeruloskleroze pri 15 biopsijah (19 odstotkov).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >Barvanje z intenzivnostjo 1þ (lestvica, 0–3þ) za vsaj en imunski reaktant, vključno z IgG (16 od 18 [89 odstotkov]; povprečna intenzivnost, 1,9 0.9), IgM (16 od 18 [89 odstotkov]; povprečna intenzivnost 1,6 ± 0.7), IgA (4 od 18 [22 odstotkov]; povprečna intenzivnost 1,8 ± 1,1), C3 (18 od 18 [1{{3{{38] }}}}0 odstotkov]; povprečna intenzivnost 1,7 0,7) ali C1 (5 od 18 [28 odstotkov]; povprečna intenzivnost 1,4 ± 0,6) (slika 1c). Večina je bila IgG dominantna ali kodominantna. Nobena od 80 biopsij ni pokazala celotnega obarvanja ali linearnega obarvanja glomerularne bazalne membrane za IgG, ki je značilen za nefritis proti glomerulom in bazalni membrani. Pet biopsij (6,3 odstotka) je pokazalo zrnato imunsko obarvanje za IgG in komplement, ki je vključevalo tubulointersticijske in/ali vaskularne predele, od katerih nobena ni bila razvrščena kot slaboimunska.

Elektronska mikroskopija je bila opravljena v 74 biopsijah, od katerih je imelo 46 (62 odstotkov) zaznavne usedline z elektronsko gostoto. Mezangialni depoziti so bili najpogostejši (61 odstotkov [45 od 74]) in so segali od segmentnih do globalnih (slika 1d). Subendotelijske (28 odstotkov [21 od 74]) in subepitelijske (18 odstotkov [13 od 74]) usedline so bile manj pogoste in so bile vedno segmentne. Med 62 pauci-imunimi biopsijami je bila elektronska mikroskopija opravljena pri 55 in je pokazala zaznavne imunske depozite pri 23 (42 odstotkov). Endotelijski tubuloretikularni vključki.

Primerjali smo klinične in patološke značilnosti ANCA-GN, povezanega s hidralazinom, s 75 zaporednimi biopsijami iz enega leta, diagnosticiranih kot primarni ANCA-GN. V porazdelitvi po starosti in spolu ni bilo pomembnih razlik (tabela 3). V primerjavi s primarnim ANCA-GN so imeli bolniki z ANCA-GN, povezanim s hidralazinom, znatno višjo stopnjo pozitivnosti ANA (89 odstotkov proti 19 odstotkom; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" in="" hipokomplementemija="" (58="" odstotkov="" v="" primerjavi="" z="" 9,3="" odstotki;="" p="">< 0.001),="" je="" bila="" verjetnejša="" dvojna="" anca="" pozitivna="" (39="" odstotkov="" v="" primerjavi="" s="" 3="" odstotki;="" p="">< 0,001)="" in="" je="" bilo="" manj="" verjetno,="" da="" bodo="" pozitivni="" samo="" za="" protitelo="" c-anca/pr3="" (2,5="" odstotka="" v="" primerjavi="" z="" 29="" odstotki;="" p="">< 0,001).="" v="" primerjavi="" s="" primarnim="" anca-gn="" je="" bil="" anca-gn,="" povezan="" s="" hidralazinom,="" pogosteje="" žariščni="" razred="" in="" manj="" pogosto="" sklerotični="" razred,="" glede="" na="" berden="" et="" al.="" klasifikacijski="" sistem.8="" mesangialna="" hipercelularnost="" je="" bila="" pogostejša="" pri="" bolnikih="" na="" hidralazinu="" (30="" odstotkov="" v="" primerjavi="" s="" 5,3="" odstotki;="" p=""><0,001). endokapilarna="" proliferacija="" in="" membranske="" značilnosti="" so="" bile="" redke,="" a="" tudi="" pogostejše;="" vendar="" to="" ni="" doseglo="" statistične="" pomembnosti="" (7,5="" odstotka="" v="" primerjavi="" z="" 1,3="" odstotka="" [p="0.06]" oziroma="" 2,5="" odstotka="" v="" primerjavi="" z="" 0="" odstotki="" [p="0.2])." biopsije="" bolnikov,="" ki="" so="" prejemali="" hidralazin,="" so="" bile="" manj="" pogosto="" slabo="" imune="" na="" if="" (78="" odstotkov="" v="" primerjavi="" s="" 100="" odstotki;=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Podatki o spremljanju (tabela 4) so ​​bili na voljo za 51 bolnikov (64 odstotkov) z medianim trajanjem 15,2 meseca. Pri vseh bolnikih so hidralazin ukinili. Dvainštirideset jih je prejemalo indukcijsko imunosupresivno terapijo, vključno s kortikosteroidi pri 41 (80 odstotkih), ciklofosfamidom pri 13 (26 odstotkih), rituksimabom pri 29 (57 odstotkih), plazmaferezo pri 9 (18 odstotkih) in mofetilmikofenolatom pri 2 (3,9 odstotka) Natančneje, med 42 bolniki, ki so prejeli imunosupresijo, jih je 27 prejelo rituksimab, 11 jih je prejelo ciklofosfamid, 2 sta prejela obe učinkovini in 2 nista prejela nobenega od obeh zdravil. Osem bolnikov (16 odstotkov) je prejemalo vzdrževalno terapijo, vključno z azatioprinom pri 6 (12 odstotkov) in mofetilmikofenolatom pri 2 (3,9 odstotka). V obdobju spremljanja. 14 bolnikov (27 odstotkov) je napredovalo v končno fazoledvicabolezen(ESKD), 11 (21 odstotkov) pa je poteklo, vključno s 6, ki so dosegli ESKD pred smrtjo. Tako je 19 od 51 bolnikov (37 odstotkov) doseglo kombinirano končno točko smrti ali ESKD. Med preostalimi 32 bolniki je bil povprečni serumski kreatinin ob koncu spremljanja 1,49 (razpon, 1.18-1,97)mg/dl. Pri ponovnem testiranju, ki je sledilo prekinitvi zdravljenja s hidralazinom, je imelo 11 od 16 bolnikov (69 odstotkov) z razpoložljivimi podatki pozitivno ANA in 2 od 9 bolnikov (22 odstotkov) je imelo hipokomplementemijo. Šestnajst od 30 bolnikov (53 odstotkov) je ostalo pozitivnih na ANCA v času zadnjega spremljanja, z mediano (razponom) spremljanja 237(25-1144) dni, vključno s 14 z Pozitivnost protiteles p-ANCA in/ali MPO in 2 z dvojno pozitivnostjo ANCA. Med 9 bolniki, ki niso prejeli indukcijske imunosupresije, so 3 (33 odstotkov) dosegli kombinirano končno točko smrti ali ESKD. Preostali bolniki so imeli mediani kreatinin 1,5 mg/dl (razpon 1.3-5.0 mg/d), pri vseh pa so bile biopsije razvrščene kot Berdenov razred 2 (tj. žariščna bolezen).

DISKUSIJA

Poročamo o največji seriji ANCA GN, povezanih s hidralazinom, vključno s klinično sliko, ugotovitvami biopsije ledvic in kliničnim spremljanjem. Ti primeri so predstavljali 4,3 odstotka vseh ANCA-GN diagnosticiranih v naši praksi v študijskem obdobju. Bolniki z ANCA-GN, povezanim s hidralazinom, so imeli povprečno starost 69 let, rahlo prevladujejo ženske (61 odstotkov), najpogosteje so bili belci (68 odstotkov) in so imeli hitro napredujoč GN. Zunajledvična prizadetost je bila izjemna, z znaki pljučne prizadetosti so opazili pri 18 odstotkih bolnikov. Za razliko od običajne oblike ANCA-GN so bili bolniki z ANCA-GN, povezanim s hidralazinom, pogosto pozitivni na ANA in imeli hipokomplementemijo. Testiranje ANCA je pokazalo seropozitivnost p-ANCA/MPO-ANCA v 98 odstotkih, vključno z 39 odstotki z dvojno pozitivnostjo p-ANCA/MPO-ANCA in c-ANCA/PR3-ANCA; izolirana pozitivnost na c-ANCA/PR3-ANCA je bila redka (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Skoraj univerzalno odkrivanje protiteles proti histonom v ANCA-GN, povezani s hidralazinom, kaže na prekrivanje z lupusom, ki ga povzroča hidralazin. V vseh primerih so bili prevladujoči izvidi svetlobnega mikroskopa nekrotizirajoči in polmesečasti GN. V primerjavi z običajno obliko ANCA-GN pa so bile te biopsije manj pogosto slabo imune (78 odstotkov proti 100 odstotkom; P < 0.{{2{="" {21}}}}01)="" in="" so="" imeli="" pogostejšo="" mezangialno="" hipercelularnost="" (30="" odstotkov="" v="" primerjavi="" s="" 5="" odstotki;="" p=""><0,001), zaznavne="" usedline="" z="" gosto="" elektronsko="" gostoto="" (62="" odstotkov="" v="" primerjavi="" z="" 20="" odstotki;="" p=""><0,001) in="" endotelne="" tubuloretikularne="" vključke="" (11="" odstotkov="" v="" primerjavi="" z="" 0="" odstotki;="" p="0,005)." v="" kontekstu="" drugih="" pozitivnih="" avtoimunskih="" serologij="" te="" ugotovitve="" kažejo="" na="" anca-gn="" s="" sočasnimi="" značilnostmi="" lupusnega="" nefritisa="" razreda="" i/ii="" mednarodnega="" združenja="" za="" nefrologijo/društva="" za="" ledvično="" patologijo.="" izjemni="" primeri="" so="" pokazali="" tudi="" blage="" segmentne="" endokapilarne="" proliferativne="" (7="" odstotkov,="" podobno="" lupusnemu="" nefritisu="" razreda="" iii)="" ali="" membranske="" (3="" odstotke,="" podobno="" lupusnemu="" nefritisu="" razreda="" v)="" značilnosti.="" v="" vseh="" primerih="" pa="" je="" bila="" stopnja="" nekroze="" in="" tvorbe="" polmeseca="" nesorazmerna="" s="" (i)="" stopnjo="" endokapilarne="" proliferacije="" in="" (ii)="" bremenom="" subendotelijskih="" imunskih="" depozitov,="" kar="" je="" govorilo="" v="" prid="" patogene="" vloge="" anca="" v="" vseh="" primerih.="" pred="" tem="" smo="" opazili="" podobne="" ugotovitve="" pri="" redkih="" bolnikih,="" ki="" niso="" prejemali="" hidralazina,="" vendar="" z="" lupusnim="" nefritisom="" in="" biopsijskimi="" ugotovitvami="" izrazite="" nekroze="" in="" tvorbe="">

Poleg opustitve hidralazina je 42 od 51 bolnikov (82 odstotkov) prejelo indukcijsko imunosupresijo, vključno s kortikosteroidi (80 odstotkov), ciklofosfamidom (26 odstotkov), rituksimabom (57 odstotkov), plazmaferezo (18 odstotkov) in mofetilmikofenolatom (3,9 odstotka). . Rezultati so bili podobni kot pri primarni ANCA-GN, saj je 37 odstotkov bolnikov doseglo kombinirano končno točko ESKD ali smrt. Na primer, v nedavno zaključeni študiji PEXIVAS se je smrt zaradi katerega koli vzroka ali ESKB pojavila pri približno 30 odstotkih preiskovancev10, v študiji RITUXIVAS, ki je vključila bolnike z ANCA-GN s podobno hudimi oblikami kot primeri v naši kohorti, pa je smrtnost po 1 letu se je približal 20 odstotkom.11 Pri preostalih 63 odstotkih (32 od 51) bolnikov so bili rezultati ugodni, s povprečnim serumskim kreatininom ob koncu spremljanja 1,49 mg/dl. Ugoden izid pri večini bolnikov je mogoče delno razložiti s prevlado biopsij, razvrščenih kot "žariščne" po Berdenovi klasifikaciji.8 O podobnih izidih so že poročali pri manjših serijah GN, povzročenih s hidralazinom.6,12 Ti ugodni izidi, skupaj z razmeroma visoka stopnja (53 odstotkov [16/30]) vztrajne pozitivnosti na ANCA kljub ukinitvi hidralazina v naši seriji ponazarja pomen imunosupresije pri obvladovanju s hidralazinom povezanega ANCA-GN.

Cistancheje dobro zaledvicafunkcijo

Več kot tri četrtine bolnikov v naši seriji je bilo na hidralazinu vsaj 1 leto, s povprečnim dnevnim odmerkom približno 250 mg/dan v času biopsije. Pregled literature iz leta 2009 je identificiral 68 poročil o hidralazinu AAV, z odmerkom hidralazina v razponu od 50 do 200 mg/dan in trajanjem zdravljenja od 1 do 14 let.13 V drugi seriji 12 bolnikov je zdravljenje trajalo od 12 do 48 mesecev, s kumulativno odmerkih od 36 do 324 g v času diagnoze.

Obstaja več hipotez o mehanizmu avtoimunosti, ki jo povzroča hidralazin. Ekspresija antigenov MPO in PR3 se lahko poveča kot posledica preobrata epigenetskega utišanja, ki ga povzroči hidralazin. Pri bolnikih z vaskulitisom ANCA sta gena MPO in PRTN3 (ki kodirata MPO oziroma PR3) prekomerno izražena zaradi epigenetske disregulacije perifernih nevtrofilcev v primerjavi z bolniki v remisiji in zdravimi kontrolnimi osebami.14 Histon H3K27me3 je osiromašen na genetskih lokusih, ki kodirajo PR3 in MPO v nevtrofilcih bolnikov z vaskulitisom ANCA zaradi povečanih ravni demetilaze JMJD3 in neuspeha RUNX3, da bi pridobil EZH2, ki je odgovoren za metilacijo H3K27me3.15 Hidralazin ima drugi mehanizem delovanja kot sintetični nenukleozidni zaviralec metilacije DNA, ki zavira DNA metiltransferaza.16 Ta lastnost bi lahko spodbujala AAV z obračanjem epigenetskega utišanja PR3 in MPO. Spremenljive stopnje metabolizma zdravil bi lahko tudi povečale dovzetnost za bolezni med počasnimi acetilatorji hidralazina.3 Hidralazin presnavlja encim N-acetiltransferaza 2, ki je zelo polimorfen, pri čemer je približno 50 odstotkov splošne populacije počasnih acetilatorjev. Status počasnega acetilatorja N-acetil transferaze 2 napoveduje povečane ravni hidralazina, kar lahko privede do povečane učinkovitosti in morebitnih neželenih učinkov, kot je AAV.17 Čeprav naše delo ne obravnava osnovnega mehanizma bolezni, je treba omeniti, da je seropozitivnost ANCA vztrajala po odtegnitvi zdravila pri pomembnem odstotku naših bolnikov in da se zdi, podobno kot pri primarni ANCA-GN, bolnikom z ANCA-GN, povezanim s hidralazinom, koristi imunosupresivno zdravljenje. Potrebne so nadaljnje raziskave za določitev dejavnikov tveganja za ANCA-GN, povezano s hidralazinom.

Ta študija ima več omejitev. Podatki o izpostavljenosti hidralazinu so bili na voljo samo za podskupino bolnikov in so temeljili na bolnikovem spominu na pregled zdravniškega kartona, ne pa tudi na lekarniški evidenci. Zaradi neenakomernega poročanja nismo mogli enotno poročati ali oceniti titrov protiteles MPO in PR3. Prav tako ne moremo biti prepričani, da dodatni primeri ANCA-GN v naših datotekah niso bili povezani z izpostavljenostjo hidralazinu, vendar nam ta informacija ni bila posredovana. Zaradi retrospektivne narave zasnove študije relativne učinkovitosti različnih imunosupresivnih zdravljenj ni bilo mogoče oceniti. Nazadnje, ker je le 8 od 51 oseb prejemalo vzdrževalno terapijo, vloge vzdrževalne terapije ni bilo mogoče oceniti. Redka uporaba vzdrževalne terapije in splošni rezultati v tej kohorti kažejo, da lahko pri nekaterih bolnikih zadostujeta ukinitev hidralazina in omejen indukcijski potek imunosupresije.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/dan.

REFERENCE

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Z zdravili povzročena glomerularna bolezen: imunsko posredovana poškodba. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10: 1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Razvoj glomerulonefritisa med zdravljenjem z anti-TNF-alfa za revmatoidni artritis. Presaditev Nephrol Dial. 2005; 20: 1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trojanski konji: krivci za zdravila, povezani z vaskulitisom proti nevtrofilnim citoplazemskim avtoprotitelesom (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014; 26: 42–49.

4. Hess E. Lupus, povezan z drogami. N Engl J Med. 1988; 318: 1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Avtoimunska bolezen, povzročena s hidralazinom: primerjava z idiopatskim lupusom in ANCA-pozitivnim vaskulitisom. Mod Rheumatol. 2009; 19: 338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Vaskulitis, povezan s hidralazinom: prekrivajoče se značilnosti z zdravili povzročenega lupusa in vaskulitisa. Semin Artritis Rheum. 2018; 48: 283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Vaskulitis, povezan z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi, pozitiven na zdravila: razširjenost med bolniki z visokimi titri protiteles proti mieloperoksidazi. Artritis Rheum. 2000; 43: 405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Histopatološka klasifikacija glomerulonefritisa, povezanega z ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Nekrotizirajoči in polmesečasti lupusni nefritis s seropozitivnostjo antinevtrofilnih citoplazemskih protiteles. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Izmenjava plazme in glukokortikoidi pri hudem vaskulitisu, povezanem z ANCA. N Engl J Med. 2020; 382: 622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Evropska študijska skupina za vaskulitis. Rituksimab v primerjavi s ciklofosfamidom pri ledvičnem vaskulitisu, povezanem z ANCA. N Engl J Med. 2010; 363: 211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. S hidralazinom povzročen ANCA povezan vaskulitis (AAV), ki se kaže s pljučno-ledvičnim sindromom (PRS): poročilo o primeru s pregledom literature. Curr Cardiol Rev. 2021; 17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. S hidralazinom povzročen ANCA-pozitiven pauci imunski glomerulonefritis: poročilo o primeru in pregled literature. Ren Fail. 2009; 31: 745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonefritis in vaskulitis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. Epigenetska osnova za aberantno regulacijo avtoantigenskih genov pri ljudeh z ANCA vaskulitisom. J Clin Invest. 2010; 120: 3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. Zaviralci DNA metiltransferaze-1 kot epigenetska terapija raka. Tarče zdravil proti raku Curr. 2013; 13: 379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Genotipsko vodena terapija s hidralazinom. Am J Nephrol. 2020; 51: 764–776.