Antibiotiki in živčni sistem – kateri obraz zdravljenja z antibiotiki je pravi, dr. Jekyll (nevrotoksičnost) ali g. Hyde (nevroprotekcija)? 1. del

Povzetek:

Antibiotiki kot protibakterijska zdravila so rešili mnoga življenja, a postali tudi žrtev njihovega uspeha. Njihova razširjena zloraba zmanjšuje njihovo protiinfekcijsko učinkovitost in povzroča razvoj odpornosti bakterij.

V zadnjih letih so bile raziskave o razmerju med okužbo in spominom deležne vse večje pozornosti. Študije so pokazale, da ima okužba določen vpliv na spomin, vendar ni nujno negativen.

Prvič, okužba lahko povzroči določeno stopnjo kognitivne poškodbe. To je zato, ker okužba povzroči, da se telesni imunski sistem aktivira in sprosti nekatere citokine, ki poškodujejo živčni sistem. Ti citokini vstopajo v možgane in vplivajo na spomin in kognitivne funkcije. V zgodnjih fazah okužbe se lahko pojavijo simptomi, kot so nepazljivost, nespečnost in omotica, vendar ti simptomi v obdobju okrevanja običajno izginejo.

Študije pa so pokazale, da se spomin bolnikov po okužbi izboljša. To je zato, ker okužba spodbudi imunski sistem, da proizvaja protitelesa proti patogenom, ki se lahko uprejo tudi drugim patogenom. Hkrati bo med procesom okužbe človeško telo podvrženo "usposabljanju", ki naredi imunski sistem bolj občutljiv za hitrejši in učinkovitejši boj proti patogenom. Ta "učinek treninga" obstaja tudi v možganih, saj nevronom omogoča boljše povezovanje in oblikovanje spominov.

Poleg tega lahko samozavest in optimizem pozitivno vplivata tudi na spomin. Ko smo polni zaupanja in optimizma, bodo naši možgani izločali nekaj koristnih kemikalij, ki lahko izboljšajo delovanje možganov, izboljšajo prožnost možganov in spomin. Zato lahko med okužbo ohranjanje optimizma, samozavesti in pozitivne naravnanosti pomaga tudi pri izboljšanju spomina.

Na splošno je razmerje med okužbo in spominom zapleteno in raznoliko, kar ima lahko določeno stopnjo negativnega vpliva, lahko pa tudi nekaj pozitivnih učinkov. V vsakem trenutku sta ohranjanje telesnega in duševnega zdravja ter ohranjanje optimistične naravnanosti pomembna dejavnika za izboljšanje spomina in delovanja možganov. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche tradicionalno kitajsko zdravilo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche izhaja iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na več načinov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Poleg tega neracionalna antibiotična terapija prispeva k disbiozi prebavil, kar povečuje tveganje za razvoj številnih bolezni, vključno z nevrološkimi in psihiatričnimi.

Ena od možnih možnosti za ponovno vzpostavitev homeostaze je uporaba peroralnih antibiotikov, ki se slabo absorbirajo iz prebavil (npr. rifaksimin alfa). Tako lahko zdravljenje z antibiotiki povzroči nevrološke ali psihiatrične neželene učinke zdravil, ki se pogosto obravnavajo kot spregledana in podcenjena vprašanja. Nevrotoksičnost, ki jo povzročajo zdravila, je večinoma opažena po betalaktamih in kinolonih.

Penicilin lahko povzroči širok razpon nevroloških motenj, vključno z encefalopatijo, vedenjskimi spremembami, mioklonusom ali napadi. Njihov patomehanizem je posledica motenj prenosa gama-aminomaslene kisline-GABA (zaradi molekularne podobnosti med strukturo -laktamskega obroča in molekule GABA) in motenj v delovanju benzodiazepinskih receptorjev (BZD).

Po drugi strani pa so antibiotike proučevali tudi zaradi njihovih nevroprotektivnih lastnosti pri zdravljenju nevrodegenerativnih in nevrovnetnih procesov (npr. Alzheimerjeve ali Parkinsonove bolezni).

Antibiotiki lahko zato postanejo obetavni elementi večtarčne terapije za te entitete.

Ključne besede: antibiotiki; nevrotoksičnost; neželeni učinek zdravila; nevrotransmisija.

1. Uvod. Antibiotiki in z antibiotiki povzročeni neželeni učinki zdravil

Antibiotiki so eden najpogosteje uporabljanih razredov zdravil, ki so revolucionarno spremenili zdravljenje nalezljivih bolezni in omogočili vzročno zdravljenje teh stanj.

Odkritje antibiotikov in njihova uvedba v klinično prakso velja za enega največjih medicinskih dosežkov 20. stoletja [1]. Človeštvo uporablja protibakterijska sredstva naravnega izvora že od začetka svoje zgodovine, ki temelji na empiričnih spoznanjih in večstoletni tradiciji v različnih sistemih zdravljenja (npr. tradicionalna kitajska medicina in drugi).

Sledi tetraciklinov, vključenih v hidroksiapatitni mineralni del kosti, so našli v skeletnih ostankih starih ljudi (npr. iz rimskega obdobja ali celo v sudanskih nubijskih človeških ostankih iz let 350–550 n. št.) [2].

Začetek moderne »antibiotične dobe« in antibiotične terapije za zdravljenje človeških okužb običajno povezujemo z imeni Paula Ehrlicha, Gerharda Domagka in Alexandera Fleminga.

Ti raziskovalci so zasloveli v zgodovini medicine z uvedbo prvega sodobnega antimikrobnega sredstva na osnovi arzena, imenovanega Salvarsan, učinkovitega pri zdravljenju sifilisa (Ehrlich; 1909), odkritja sulfonamidokrizoidina (Protonsil), ki endogeno sprošča aktivni sulfanilamid (Domagk; 1935; Nobelov nagrajenec za medicino ali fiziologijo leta 1939 za razvoj antibakterijskega učinka Protonzila) in odkritje penicilina (Fleming; 1929; Nobelov nagrajenec za medicino ali fiziologijo leta 1945 za odkritje penicilina in njegovega zdravilni učinek pri različnih nalezljivih boleznih) [2,3].

Ti "mejniki" antibiotične terapije ne bi bili mogoči brez predhodnega dela drugih raziskovalcev, kot so Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch in Louis Pasteur, ki so postavili osnove sodobne mikrobiologije [3].

Nato se je začela »zlata doba odkrivanja antibiotikov«, ki je trajala približno 20 let in je povzročila uvedbo večine danes uporabljenih antibiotikov v klinično prakso.

Somrak tega obdobja, ki vključuje tudi sedanjost, je posledica in eden temeljnih problemov zdravljenja z antibiotiki, to je razvoj bakterijskih sevov, odpornih na različne antibiotike, kar ima za posledico izgubo protiinfekcijske učinkovitosti mnogih od do sedaj uporabljenih pripravkov. Nenadzorovane nalezljive bolezni ponovno postajajo vse večji problem sodobne medicine.

Ocene kažejo, da so stopnje umrljivosti zaradi bakterijskih okužb, odpornih na več zdravil, vse višje – vsako leto približno 25000 bolnikov, zdravljenih v EU, umre zaradi okužb, ki jih povzročajo bakterije, odporne na več zdravil, v ZDA pa približno 63{{ 7}} smrti povzročijo bolnišnične okužbe [2]. Trenutno bakterijska odpornost ni omejena na primarne bolnišnične bolnike, ampak še posebej velja za ambulantne bolnike.

Nadaljnjo krizo odpornosti na antibiotike določajo različni dejavniki, najpomembnejši med katerimi so pretirana in nerazumna poraba antibiotikov (ker je v mnogih državah uporaba antibiotikov neregulirana in na voljo v prosti prodaji brez razumnega zdravniškega priporočila), neustrezno predpisovanje in obsežna uporaba v kmetijstvu (predvsem za spodbujanje rasti živali v zaprtih prostorih in preprečevanje okužb) [4]. Kompleksni genetski mehanizmi, vključno s plazmidi, bakteriofagi, golo DNK ali transpozoni, so ozadje za razvoj odpornosti bakterij na antibiotike.

Pomemben vzrok so tudi spontane mutacije, ki omogočajo pridobitev bakterijske odpornosti na antibiotike brez izmenjave genetskega materiala med različnimi sevi [5]. Problem široko razširjene bakterijske odpornosti na številne, če ne na večino antibiotikov, ki se še vedno uporabljajo v trenutni terapiji, je velika grožnja in slabost.

Pričakujejo se nove rešitve (vključno z odkritjem novih struktur z antimikrobnim delovanjem), ki bi nam omogočile, da bomo »korak« pred bakterijami v boju za obvladovanje okužb.

Če povzamemo, kljub nespornim koristim antibiotikov, ki so rešili na milijone življenj pred posledicami nalezljivih bolezni, postaja trenutno zdravljenje teh bolezni vedno bolj zahtevno. Poleg tega je pomemben problem antibiotične terapije pojav številnih možnih antibiotikov. neželeni učinki, povezani z zdravili (ADR).

Neželeni učinek zdravila se obravnava kot pričakovan, neželen, škodljiv ali neprijeten učinek, pripisan uporabi zdravila, ki se pojavi med njegovo običajno klinično uporabo.

V skladu s splošno sprejeto definicijo, ki sta jo podala Edward in Aronson, je "neželeni učinek zdravila precej škodljiva ali neprijetna reakcija, ki je posledica posega, povezanega z uporabo zdravila, ki napoveduje nevarnost zaradi prihodnje uporabe in zahteva preprečevanje ali specifično zdravljenje ali spremembo režima odmerjanja ali odvzema zdravila".

Neželeni učinki se pojavijo pri ambulantnih in hospitaliziranih bolnikih in kažejo širok spekter kliničnih entitet, od blagih simptomov do življenjsko nevarnih motenj. Ocene kažejo, da se neželeni učinki pojavijo v 5–10% primerov sprejemov v bolnišnico in v kar kot 0.1–0,3 % neželeni učinki, so lahko resni in povzročijo smrt [6–8].

Antibiotiki so skupaj z antitrombociti, antikoagulanti, citotoksičnimi zdravili, imunosupresivi, diuretiki ali antidiabetiki še posebej vpleteni v povzročanje neželenih učinkov.

Za neželene učinke, povezane z antibiotiki, so morda najbolj značilni simptomi, ki jih povzročajo preobčutljivostne in alergijske reakcije, ki so najpogosteje v obliki kožnih reakcij (izpuščaj, koprivnica, srbenje), lahko pa gre tudi za hude motnje, kot sta angioedem ali anafilaktični šok.

Drugi značilni neželeni učinki, ki jih povzročajo antibiotiki, so kompleksni simptomi, ki izvirajo iz gastrointestinalnega trakta (npr. slabost, bruhanje, napihnjenost, driska/zaprtje), ki jih določajo spremenjeno izločanje, absorpcija in gibljivost zaradi disbioze.

Poročali so tudi o neželenih učinkih, specifičnih za razred (ali celo za posamezno spojino), povezanih z antibiotiki, na primer možnost razvoja psevdomembranskega kolitisa, ki ga povzroči kolonizacija s Clostridium difficile po uporabi antibiotikov s širokim protibakterijskim delovanjem, toksičnost za ledvice, povezana z aminoglikozidi, tendonitis, povezan s fluorokinoloni. in ruptura Ahilove tetive, mielosupresija po linezolidu, srčne aritmije, ki jih povzročajo makrolidi ali difuzni intersticijski pnevmonitis, in pljučna fibroza, ki je lahko posledica dajanja nitrofurantoina [9,10].

Vendar pa velja, da številni antibiotiki povzročajo hepato- in nefrotoksičnost, motnje periferne krvi (anemija, levkopenija, trombocitopenija) ali nepravilnosti elektrolitov. Med drugimi možnimi neželenimi učinki, povzročenimi med zdravljenjem z antibiotiki, je treba omeniti tudi občasno, a možno nevrotoksičnost, ki je večinoma povezana z uporabo betalaktamov ali kinolonov.

Nevrološke motnje po uporabi antibiotikov se kažejo z izgubo sluha ali labirintno disfunkcijo (značilno za eritromicin in azitromicin) ter z ototoksičnostjo in vestibularno disfunkcijo (patognomonični foraminoglikozidi) ali z drugimi oblikami nevrotoksičnosti, ki prizadenejo periferni ali centralni živčni sistem [11].

Na splošno se z zdravili povzročene nevrološke motnje (DIND) kažejo z zelo širokim spektrom motenj, npr. cerebrovaskularnimi boleznimi, delirijem, glavobolom, živčnimi in mišičnimi motnjami, motnjami gibanja, epileptičnimi napadi, motnjami spanja in drugimi [12,13]. Navedeni so v tabeli 1 spodaj. Med možnimi zdravili, odgovornimi za razvoj DIND, je treba omeniti tudi antibiotike.

Najpogosteje je za zgoraj omenjene aminoglikozide in makrolide značilen škodljiv potencial za živčni sistem, vendar to velja tudi za kinolone, sulfonamide, peniciline, karbapeneme, tetracikline, oksazolidinone, polimiksine in metronidazol. Ti so navedeni v naslednjem poglavju.

Toksični učinki antibiotikov na centralni živčni sistem niso tako dobro razumljeni kot njihovi drugi neželeni učinki in jih je mogoče zamenjati s simptomi različnih nevroloških ali psihiatričnih bolezni.

Patogeneza, na kateri temelji DIND, je kompleksna. Da bi poškodovali strukture živčnega sistema, morajo zdravilo ali njegovi presnovki prečkati krvno-možgansko pregrado (BBB) ​​ali se vgraditi v nevron s perifernim aksonskim privzemom in retrogradnim aksonskim transportom.

Prvi mehanizem uporabljajo predvsem lipofilna zdravila, njihovo potencialno nevrotoksičnost pa še poslabša že obstoječa poškodba BBB. Neposredni mehanizmi, s katerimi lahko zdravila povzročijo nevrotoksične učinke, vključujejo oslabitev nevronske proizvodnje energije s poznejšimi motnjami delovanja ionskih kanalov, motnje v sintezi in sproščanje nevrotransmiterjev iz nevronskih terminalov ali škodljive učinke celičnih struktur nevronov, ki jih povzročajo presnovki zdravila.

Na nevronsko sintezo ATP lahko vplivajo ne samo hipoksija, ishemija ali hipoglikemija, temveč tudi zdravila, ki motijo ​​presnovo z oviranjem proizvodnje energije ali povečanjem porabe energije, prispevajo k odklopu toka elektronov in oksidativni fosforilaciji, oksidativnemu stresu ali zaviranju encimske razgradnje adenozina.

Te motnje vodijo do naknadnega vstopa intracelularnih ionov (Ca2+, Na+) in sproščanja ekscitatornega glutamata, ki v mehanizmu "začaranega kroga" okrepi že obstoječo poškodbo in aktivnost Ca2+-odvisnih celičnih pojavov.

Končno je moteno sproščanje nevrotransmiterjev (serotonin, noradrenalin, dopamin, acetilholin) in pride do od kalcija odvisnih apoptotičnih procesov živčnih celic.

Sprožilni dejavniki, ki olajšajo DIND, vključujejo dejavnike, povezane z drogami (npr. zloraba več zdravil, tvorba nevrotoksičnih metabolitov med endogenim metabolizmom zdravil) in dejavnike, povezane s posameznikom (starost, spol, izpostavljenost zdravilu med nosečnostjo, status antioksidantov, prehrana) ali vpliv okoljskih pogojev (kronična stres, temperatura, izpostavljenost okoljskim toksinom in onesnaženjem) [14,15].

2. Nevrotoksičnost, povezana z antibiotiki - splošni oris in patogeneza

Antibiotiki so lahko povzročitelji disfunkcije perifernega ali centralnega živčnega sistema. Nevrogeni neželeni učinki antibiotikov so pogostejši pri starejših bolnikih z ledvično in/ali jetrno insuficienco ter bolnikih z že obstoječimi nevrološkimi motnjami.

Tako kot pri drugih neželenih učinkih so tudi z antibiotiki povzročene nevrološke motnje potencialno reverzibilne, če jih hitro prepoznamo in popravimo. Pri dolgotrajnem dajanju nekaterih antibiotikov, npr. metronidazola, se pojavi tveganje za periferno nevropatijo po uporabi antibiotikov. Napadi, trzanje in halucinacije so možni nevrološki neželeni učinki, ki jih večinoma povzročajo penicilin, imipenem-cilastin, cefalosporini ali ciprofloksacin [11].

Vendar so bili toksični učinki na centralni živčni sistem dokazani tudi za sulfonamide, tetracikline, kloramfenikol, kolistin, aminoglikozide, metronidazol, izoniazid, rifampin, etionamid, ciklo-serin in dapson. Toksičnost kranialnih živcev, ki se kaže z kratkovidnostjo, optičnim nevritisom, gluhostjo, vrtoglavico in tinitusom, je bila povezana z uporabo eritromicina, sulfonamidov, tetraciklinov, kloramfenikola, kolistina, aminoglikozidov, vankomicina, izoniazida in etambutola.

Simptomi parestezije, motorične oslabelosti ali senzorične okvare, ki veljajo za klinično manifestacijo periferne nevropatije, so bili povezani z uporabo penicilina, sulfonamidov, kloramfenikola, kolistina, metronidazola, izoniazida, etionamida in dapsona.

Živčnomišična blokada in oslabitev živčnomišične moči sta bili povezani z uporabo tetraciklinov, polimiksinov, linkomicina, klindamicina in aminoglikozidov.

Nevrotoksičnost, povezana z antibiotiki, je odvisna od razporeda odmerjanja in funkcionalnega stanja jeter in ledvic. Obstajajo poročila, da lahko intravensko dajanje penicilina G povzroči škodljive učinke na centralni živčni sistem, če ga dajemo več kot 50 milijonov enot na dan pri odraslih [16] Največji priporočeni odmerek imipenem-cilastina pri odraslih z ohranjenim delovanjem ledvic, ki ne povzroča nevroloških motenj, je 4 g na dan in ocene kažejo, da se napadi, ki se pojavijo pri bolnikih, ki uporabljajo ta antibiotik, pojavijo v 2 % primerov [17].

Podobno je bilo ugotovljeno, da je uporaba fluorokinolonov povezana s krči in glavoboli pri 1–2 % prejemnikov. Drugi nenavadni učinki, opaženi pri bolnikih, zdravljenih s fluorokinoloni (ofloksacin, sparfloksacin), so vključevali orofacialno diskinezijo in Tourettov sindrom [18].

Nevromuskularna blokada in možnost intenziviranja delovanja intraoperativnih mišičnih relaksantov je najpogosteje znan nevrološki neželeni učinek aminoglikozidov, simptomi pa so bili dokazani tudi pri tetraciklinih, polimiksinih, linkomicinu, klindamicinu, čeprav v precej manjši meri. Tako se je treba izogibati aminoglikozidom pri bolnišničnih bolnikih s dednimi nevromuskularnimi motnjami, npr. miastenijo gravis [16].

Ototoksičnost ali vestibularna disfunkcija sta prav tako dobro znani nevrološki neželeni učinki aminoglikozidov. Te motnje so običajno odvisne od odmerka in pogostnosti ter v korelaciji z drugimi dejavniki tveganja za poškodbo kranialnega živca VIII, kot so višja starost, zvišana telesna temperatura, anemija, izhodiščna raven kreatinina in sočasna uporaba drugih ototoksičnih učinkovin (npr. furosemid, salicilat) [19–21].

Jemanje makrolidov-eritromicina in azitromicina lahko povzroči obojestransko izgubo sluha ali disfunkcijo labirinta in vrtoglavico, za razvoj teh motenj pa so še posebej nagnjeni bolniki z insuficienco jeter.

V večini primerov so bili ti zapleti opisani kot odvisni od odmerka in običajno reverzibilni v 2 tednih po prekinitvi zdravljenja, čeprav so poročali tudi o nepopravljivi izgubi sluha [22–25].

For more information:1950477648nn@gmail.com