Učinki interakcij laktata in ogljikovega monoksida na nevroprotekcijo in nevroprezervacijo 3. del

Molekularno

Regulacija pH

Na normalno delovanje CNS vpliva pH, saj spremembe vplivajo na natančno regulirana mikro vezja.

Med živčnim sistemom in spominom obstaja tesna povezava. Živčni sistem je eden najpomembnejših sistemov v človeškem telesu. Odgovoren je za sprejemanje, prenos in obdelavo zunanjih informacij, notranjih informacij in navodil za dejavnosti. Obenem je spomin eno od jeder človekove kognitivne sposobnosti in je neločljivo povezan z normalnim delovanjem živčnega sistema.

Nevroni v živčnem sistemu so izjemno pomembne celice v človeških možganih. Imajo izjemno visoko plastičnost in povezljivost ter lahko prenašajo in obdelujejo informacije s kemičnimi in električnimi izmenjavami signalov med nevroni. S samoorganizacijo in povratno kontrolo med plastičnimi nevroni lahko vzpostavimo in vzdržujemo različne nevronske mreže, nato pa uresničujemo svoje kognitivne sposobnosti, vključno z učenjem, spominom, mišljenjem itd.

Spomin se nanaša na sposobnost ljudi, da ohranijo in reproducirajo izkušnje, znanje in informacije. V živčnem sistemu se oblikovanje in shranjevanje spomina zaključita z izmenjavo kemičnih in električnih signalov med nevroni. Globoko učenje Huangpu Education kaže, da je "nevralna plastičnost" eden od pomembnih mehanizmov za oblikovanje in shranjevanje človeškega spomina. Nevroplastičnost se nanaša na sposobnost nevronov, da se prilagodijo in shranijo nove informacije s spremembami v morfologiji, strukturi in delovanju po prejemu informacij in stimulacije.

Nadaljnje raziskave o nevroplastičnosti so pokazale, da je mogoče z neprekinjeno vadbo in treningom spodbuditi nevronsko aktivnost v živčnem sistemu, s čimer spodbujamo nastanek in krepitev spomina. Na primer, branje več knjig in časopisov ne le razširi znanje ljudi, ampak tudi pomaga spodbujati nevroplastičnost in s tem izboljšati spomin. Hkrati sta telesna vadba in zdrav življenjski slog pomembna načina za spodbujanje nevroplastičnosti in izboljšanje spomina.

Skratka, obstaja tesna povezava med živčnim sistemom in spominom. S pravilno vadbo in treningom je mogoče izboljšati nevroplastičnost in izboljšanje spomina, s čimer se bolje izvajajo človeške kognitivne sposobnosti. Zato moramo biti pozorni na zdrav način življenja, izvajati več znanja in telesne vadbe, spodbujati delovanje živčnega sistema ter nenehno izboljševati lastno kognitivno raven in kakovost življenja. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev, ki so zelo pomembni za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani dobijo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Več procesov uravnava H+ v osrednjem živčevju – znotrajcelično sekvestriranje H+, difuzija CO2, pufriranje H+, membranski transport kislinskih/bazičnih ekvivalentov skozi celične membrane, aktivnost karboanhidraze, transporterji monokarboksilne kisline, protonATPaza vakuolnega tipa itd.

Ekstruzija kisline kot tudi izmenjava Na+/H+, Na+-HCO3– kotransport in Na+-odvisna Cl–/HCO– izmenjava posredujejo ravni pH.143-146 V hrbtenjači imajo celice dve vrste molekul v celični membrani, ki zaznavajo ravni pH, pri čemer ena reagira na kisli pH (podenota ionskega kanala, ki zaznava kislino 3), druga pa na alkalne ravni pH (PKD2L 1.) Z aktivnostjo nevronov se sprosti laktat in pH postane bolj kisel.

Nižji pH in višji pH zavirata motorično aktivnost prek izločanja somatostatina iz živčnih končičev celic osrednjega kanala, ki zaznavajo pH.147 Pretvorba/prevodnost ionskih kanalov, izmenjava metabolitov in nevronska razdražljivost, sinaptični prenos in medcelični komunikacijski stiki prek vrzeli so odvisni od pH in naknadno obdelavo informacij.

CNS laktat in CO lahko povzročita spremembe pH. Normalizacija pH se lahko pojavi na več ravneh, kot je navedeno zgoraj, tako laktat kot CO vplivata na več teh procesov. Študije za ovrednotenje interakcije laktata in CO na pH CŽS niso bile izvedene.

Vodni transport in homeostaza

Prenos vode in homeostaza v osrednjem živčevju sta delno odvisna od sotransporterjev – predlagani so bili aktivni in pasivni načini. Število in tipi kotransporterjev na celico in enota prepustnosti vode se razlikujejo.

Proteini vodnih kanalov, AQP, so iz velike družine glavnih intrinzičnih proteinov, ki so sestavni del transporta vode in homeostaze v človeških možganih ter posredujejo pri pretoku vode med štirimi razdelki vode v CNS. Osem AQP se izraža v možganih – AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP7, AQP8, AQP9 in AQP11, pri čemer sta AQP1 in AQP4 izražena v najvišjih koncentracijah.

Ortodoksni AQP prevajajo samo vodo, medtem ko lahko akvagliceroporini prevajajo tudi druge majhne molekule. AQP9 je vključen v pretok vode skozi plazemske membrane in je tudi prepusten za monokarboksilate (tj. laktat). AQP4, najpogostejši AQP v možganih, je skoncentriran v procesih astrocitnih stopal, pomemben je za obrambo BBB, nevroplastičnost, odstranjevanje odpadkov in homeostazo vode (prenaša vodo v možgane, vendar tudi premika vodo iz možganov v času edema). 148-150AQP prevajajo tudi molekule plina.

AQP1 je bil povezan s prepustnostjo dušikovega oksida, ko je rekonstituiran v lipidnih mehurčkih in in vivo. Dušikov oksid proizvajata nevronska sintaza dušikovega oksida in endotelijska sintaza dušikovega oksida – AQP4 se nahaja v bližini nevronske sintaze dušikovega oksida in endotelne sintaze dušikovega oksida (obstaja v plazemskih membranah končnih nog astrocitov, ki obdajajo endotelijske celice kapilar).

AQP4 je bolj prilagojen za prevajanje plinov v primerjavi z AQP1.151-154 Ni jasno, ali lahko AQPs prevaja molekule plinov (in katere pline) in ali je prevajanje plinov, ki ga posreduje AQP, klinično pomembno. Začetne študije kažejo, da AQP verjetno vplivajo na laktat in CO. Potrebne so nadaljnje študije za določitev učinkov AQP na laktat in CO ter interakcije med laktatom, CO in AQP.

Homeostaza nevrotransmiterjev

V človeškem osrednjem živčevju je več kot 40 nevrotransmiterjev – ekscitatornih (glutamat, acetilholin, histamin, dopamin, norepinefrin, epinefrin), inhibitornih (GABA, serotonin, dopamin), nevromodulatorjev (dopamin, serotonin, acetilholin, histamin, norepinefrin) in nevrohormonov. (sproščajoči hormoni, oksitocin, vazopresin).

Njihova homeostaza, zmožnost celice/sistema celic v možganih, da prepozna spremembe in se odzove s kompenzacijskim odzivom, ki ponovno vzpostavi osnovno funkcijo, je posledica interakcije več mehanizmov, vključno z regulacijo sproščanja nevrotransmiterjev z avtoreceptorji, nesinaptično proizvodnjo nevrotransmiterjev , vezikularno sproščanje nevrotransmiterjev iz presinapse, privzem s prenašalci in difuzija nevrotransmiterjev. Gradienti nevrotransmiterjev obstajajo in njihovo vzdrževanje je ključnega pomena za nevrološke procese – glia, ki obdaja sinapso, je glavni efektor rezultatov.

Računalniški modeli so pokazali, da so morda potrebne posebne glialne konfiguracije, da so potrebni nesinaptični viri za vzdrževanje zunajceličnih koncentracij nevrotransmiterjev, transporterjev in gostote nesinaptičnih virov se lahko spreminjajo, da zagotovijo ton na presinaptičnih avtoreceptorjih, sinaptična glialna konfiguracija pa se lahko predlaga za danega nevrotransmiterja in dane zunajcelične koncentracije nevrotransmiterja.155-157CO (in dušikov oksid) je prav tako nevrotransmiter.

Ni shranjen v sinaptičnih mehurčkih, sproščanje CO z depolarizacijo povzroči aktivacijo biosintetskih encimov – heme-oksigenaza 2 se aktivira s fosforilacijo s kazein kinazo 2.158,159 Učinke laktata in CO na homeostazo živčnih prenašalcev osrednjega živčnega sistema še preučujemo. Laktat služi kot signal nevronom, da sprostijo več noradrenalina in CO, pospeševanje interakcij med celicami CŽS vpliva na živčna vezja.160-162 Interakcija med laktatom in CO pri vplivanju na te odzive ni znana in jo je treba preučiti.

Ionska homeostaza

Ca2+

CO vpliva na signalizacijo Ca2+ (potrebno za sinaptični prenos, transkripcijo genov, vzbujanje centralnega živčnega sistema in shranjevanje spomina) in lahko nadzoruje preklop med uporabo glukoze in laktata med aktivacijo centralnega živčevja, sinaptično aktivnostjo in nevropatologijo.

Vzdrževanje normalnega delovanja centralnega živčevja zahteva uravnavanje homeostaze kalcija – uravnavanje kalcijevih kanalov s CO (kalcijem aktiviran K+ – porazdeljen v vzdražljivih in nevzdražljivih celicah, zelo občutljiv na znotrajcelične koncentracije kalcija in napetost ter sposoben znižati od napetosti odvisen Ca{{4} } vstop skozi membransko hiperpolarizacijo in služijo kot regulatorji negativne povratne informacije – in družine Ca2+ kanalčkov) je potreben za normalno delovanje CNS. Mehanizmi, s katerimi CO uravnava kalcijeve kanale, so nejasni, ostajajo sporni in zahtevajo nadaljnje študije.

Telezhkin et al.163 je ugotovil, da je cisteinski ostanek 911 v C končnem repu človeške podenote BKCa pomemben za aktivacijo s CO. Bak et al.164 je predlagal razdeljeno Ca{3}}inducirano omejitev malat-aspartatnega shuttlea, ki definira pre- in postsinaptični deli, ki presnavljajo glukozo in glukozo plus laktat, v katerem slednji kaže pozitivno korelacijo med oksidativnim metabolizmom glukoze in signaliziranjem Ca2+. Laktat je bistven tudi za homeostazo kalcija.

Takata in sodelavci165 so ugotovili, da je podpora sinaptični funkciji z uporabo laktata povezana z aktivacijo kalcijevih kanalov tipa NMDA in L. Potrebne so študije za določitev razmerja med laktatom in CO na homeostazo kalcija.

Cl–

Homeostaza klorida (Cl–) vključuje številne kompleksne interakcije in je kritična za sinaptično inhibicijo in regulacijo volumna ter določa učinke nevrotransmisije, ki jo posreduje glicin, in GABA.166 Odsotnost/prisotnost in delovanje prenašalcev klorida in kanalov (razlikujejo se v vrstah možganskih celic) vpliva na smer tokov Cl– in celično fiziologijo. GABA, ekscitatorni nevrotransmiter med razvojem CŽS, je pri odraslih zaviralni. Preklop GABA iz ekscitatornega v inhibitorni je bil povezan z znotrajcelično koncentracijo Cl– – v zgodnjem razvoju je znotrajcelični Cl– višji od zunajceličnih koncentracij, pri odraslih pa je znotrajcelični Cl– nižji od zunajceličnega Cl–.

Ko se GABA veže na receptorje GABAA, se odpre ionski kanal Cl–, vstopi Cl– in postsinaptična membrana se hiperpolarizira z zaviranjem dotoka Ca2+ postsinaptičnih nevronov.167 Zamenjava vloge je povezana z izražanjem kationskih/kloridnih transporterjev NKCC1 in KCC2 ter poteka vzporedno z zorenjem CNS. Zaviranje z GABA je odvisno od dotoka Cl– in njegovo nadaljevanje od iztiskanja Cl– iz celice (elektrokemični gradient Cl– se ne izčrpa) – v CŽS odraslih je KCC2 ključnega pomena za zaviralne učinke insinaptičnih vezij GABA (in glicina).168Kation/klorid kottransporterji imajo temeljne vloge pri diferenciaciji, bolezni, proliferaciji nevronov, poškodbah, okrevanju in funkcijah, povezanih z učinki, ki jih posredujejo receptorji plazmaleme in kanali (tj. sinaptična plastičnost).

Ti ionski prenašalci so odvisni od elektrokemične sile ionov Na+ in K+, ki medsebojno delujejo z Na+-K+ ATP-azo in njenimi modulatorji – regulacijo NKCC1 in KCC2 izvajajo insulinu podoben rastni faktor, nevrotrofični faktor, ki izhaja iz možganov, in transmembranska prevodnost cistične fibroze regulator in s fosforilacijo encimov.169 Struktura in mehanizem teh dveh kationskih/kloridnih kotransporterjev določata elektronevtralni transport natrija, klorida in/ali kalija skozi membrane in s tem vplivata na absorpcijo in izločanje ionov, vzdrževanje ionske homeostaze in regulacijo celičnega volumna – poti ionske translokacije, ključni ostanki za transportno aktivnost in mesta za vezavo ionov so bili definirani.170,171 Ti ionski prenašalci določajo delovanje GABA – laktat je bil povezan s sproščanjem GABA in učinki CO (kot ekscitatorne molekule) v supraoptičnem jedru hipotalamusa so odvisni od GABA .172,173 Ta razmerja zahtevajo nadaljnje študije, ki opredeljujejo interakcije med Cl–, GABA, CO in laktatom na zdravje in bolezni CŽS.

K+

Štirje glavni ioni nihajo z ritmičnim proženjem v osrednjem živčevju. Ti vključujejo Ca2+, Na+, Cl– in K+. Sinergija med temi ioni ima za posledico oscilatorno aktivnost. Astrociti uravnavajo proženje nevronov tako, da vplivajo na zunajcelične koncentracije.

Zunacelične ravni K+ v CŽS so nizke glede na znotrajcelične ravni in gradient je pomemben za sinaptično komunikacijo in električno signalizacijo (z nevronsko aktivnostjo opazimo prehodno zvišanje zunajceličnih ravni). Če se homeostaza ne vzdržuje, lahko pride do razširjene depolarizacije celic osrednjega živčevja in ogrozi normalne sinapse, proženje nevronov in privzem nevrotransmiterjev.174-177Praznjenje nevronov povzroči aktivacijo napetostno odvisnih kalijevih kanalov s K+, ki se premika v zunajcelični prostor.

Nakopičeni K+ prevzamejo sosednji astrociti in ga prerazporedijo skozi sincicij z aktivacijo vrzelnih stikov.178,179 V astrocitih je potrebna glikogenoliza za prevzem povečanega zunajceličnega K+.180,181 Kir kanali (sedem poddružin, od katerih ima vsaka več članov) in Na{{ 6}}Črpalka K+ je potrebna za regulacijo zunajceličnega K+.174 Kir kanali vzpostavljajo in uravnavajo mirovanje membranskega potenciala vzdražljivih celic in v astrocitih vplivajo na pufriranje kalija (in s tem na nevronsko razdražljivost).182 V CNS je Kir4.1 modulator možganskega nevrotrofičnega faktorja.

Disfunkcija astrocitnih Kir4.1 kanalov olajša njegovo izražanje v astrocitih (aktivacija Ras/Raf/mitogen-aktivirane protein kinaze kinaze/ekstracelularne signalno regulirane kinazne poti) in je lahko povezana s psihiatričnimi motnjami.183,184 Razmerje med CO in laktatom in Kir kanali in morda nevrotrofični dejavniki v CŽS, ki izhajajo iz možganov, niso opredeljeni. CO pa zavira Kir kanale v kardiomiocitih, tako kot H2S.185,186 Učinkov plinskih prenašalcev na Kir kanale v CŽS niso preučevali. Potrebne so študije za ovrednotenje učinkov CO na kanale Kir in iz možganov izpeljane nevrotrofične dejavnike v možganih ter vlogo laktata v teh presnovnih procesih (pomembna je glikogenoliza).

Orgle

Učinki na limfni sistem

Na imunski privilegij in drenažo osrednjega živčevja vpliva razmerje med glimfatičnim sistemom osrednjega živčevja (sistem, ki omogoča perfuzijo osrednjega živčevja s cerebrospinalno tekočino in cerebrospinalno tekočino) in meningealnimi limfami (glavna vloga pri odvajanju osrednjega živčevja, cerebrospinalne tekočine, molekul, ki izhajajo iz osrednjega živčevja, in imunskih celic iz osrednjega živčevja in možganskih ovojnic toperiferne bezgavke).

Meningealne limfne žile, ki so prav tako pomembne pri izmenjavi topne vsebine med CSF in ISF, so ključnega pomena za odstranjevanje celičnih odpadkov, topljencev in imunskega prometa iz CNS.97,187,188 Povezava med obema sistemoma omogoča neprekinjen pretok CSF, ki prekrvavi možgane, da se izčrpa. do perifernih vozlišč.96 Ta dva sistema delno odstranita laktat iz CNS.

Medtem ko je hem oksigenaza vključena v subarahnoidno krvavitev in njen očistek skozi meningealne limfne žile,189 interakcije med očistkom laktata, CO in limfnimi sistemi osrednjega živčnega sistema niso bile opredeljene in jih je treba preučiti.

Učinki na BBB

Celovitost BBB je predpogoj za normalno zdravje CNS. Njena motnja je, tako kot pri možganski kapi, povezana z možganskim edemom in nevrološko pomanjkljivostjo.190,191 To motnjo blaži molekula, ki sprošča CO-3, ki zmanjša uhajanje Evansove modrine in možganski edem, poveča izražanje receptorja za rastni faktor, pridobljenega iz trombocitov, Zonula occludens-1 in laminin, zmanjša izražanje matrične metalopeptidaze-9, s čimer ščiti pericite, tesno spojne proteine ​​in matrične proteine.192 Poti hemoksigenaze-1 so prav tako pomembne za migracijo in diferenciacijo endotelijskih matičnih celic, pomembnih za celovitost BBB.193,194 Laktat vpliva tudi na nastanek pregrade in delovanje BBB.14 Interakcije med CO in laktatom na BBB niso bile definirane in jih je treba preučiti.

Mobilna in omrežna

Sinaptična plastičnost

Sinaptična plastičnost je pomembna za vzdrževanje homeostaze v telesu, za izmenjavo bistvenih informacij med nevroni in za uravnavanje sinaptičnega prenosa ali prenosa električnega signala v nevronska omrežja. Regulacija navzgor ali navzdol vpliva na to plastičnost in s tem na nevropatologije.195,196 Laktat je tudi signalna molekula v sinaptični plastičnosti – L-laktat stimulira izražanje genov, povezanih s sinaptično plastičnostjo, kot so Arc, c-Fos in Zif268, prek mehanizma, ki vključuje receptor NMDA. aktivnost in njena spodnja signalna kaskada zunajcelične signalno regulirane kinaze 1/2.129,197,198 Inhibicija slednje poveča eksocitozo sinaptičnih veziklov s povečanjem dotoka kalcija skozi kalcijeve kanale L-tipa avtor CO je bil predlagan kot možen mehanizem.200,201 Interakcije med CO in laktatom ter njihov vpliv na sinaptično plastičnost zahtevajo nadaljnje študije.

Sinaptogeneza/vzdrževanje/izločanje

Spremembe v strukturi in organizaciji možganov, ko izkušamo, se učimo in prilagajamo, so nevroplastičnost (nadaljuje se vse življenje). Povezave v možganih postajajo vedno močnejše ali šibkejše.

Ta zapleteno reguliran in večstopenjski proces je opredeljen z nastankom/zorenjem nevronske sinapse in je odvisen od ključnih regulatorjev, poteka istočasno v različnih možganskih regijah in med različnimi vrstami nevronov (en sam nevron prejme na tisoče sinaptičnih vnosov) in nanj vpliva zunanji vnos, nevronska aktivnost , intrinzične signalne poti in čutne izkušnje. Spremembe sinaptične ali nevroplastičnosti so povezane z več nevropsihiatričnimi stanji.

CO je pomemben za ponovno vzpostavitev nevroplastičnosti v osrednjem živčevju in pri strukturiranju sinaptične plastičnosti ter se ocenjuje kot nevroterapevtik.194,195 Biokemične spremembe, do katerih pride pri CO, niso dobro opredeljene in se dodatno ocenjujejo. Laktat je regulator sinaptičnih genov in vpliva na sinaptogenezo, vzdrževanje in izločanje.70,194,202 Razmerje med CO in laktatom pri sinaptogenezi/vzdrževanju/izločanju ni bilo opredeljeno.

Nevrogeneza

Proces, s katerim nastajajo novi nevroni v možganih, nevrogeneza, je ključnega pomena, ko se zarodek razvija in se nadaljuje v določenih predelih možganov po rojstvu in skozi celotno življenjsko dobo.

Raznolikost nevronov je posledica regulirane nevrogeneze med embrionalnim razvojem – nevralne izvorne celice (kompleksna identiteta/funkcije, ki segajo med mirovanjem/aktivacijo/vmesnimi podtipi) se diferencirajo in postanejo specializiran tip celice ob določenih časih in regijah v osrednjem živčevju in nanje vplivajo zunanji dejavniki. Zdaj je znano, da je dinamika mitohondrijev pomembna med tem procesom in odločitvami o usodi celic živčnega debla – mitohondrijsko regulirana energija je povezana z razvojem nevronov. Kot sestavni del tega procesa so mitohondriji osrednjega pomena za določanje replikacije in diferenciacije teh prekurzorskih celic v CNS.

Prehod na bolj diferenciran tip celice spremlja znižana regulacija poti glikolize in oksidacije maščobnih kislin ter mitohondrijske biogeneze.203-206 Raven laktata vpliva na nevrogenezo, tako kot prisotnost CO.116,207-211Potrebne so študije za nadaljnjo oceno interakcije laktata in CO na nevrogenezo (in učinki na nevropatologije).

Nevronski razvoj in vodenje

Človeški možgani vsebujejo več kot 1 × 1011 nevronov in vsak nevron se povezuje z drugimi nevroni – aksoni in dendriti izraščajo, komunicirajo z drugimi celicami in selektivno štrlijo, da ustvarijo funkcionalno, integrirano, usklajeno, delujočo mrežo. Razvoj nevronov, ki se začne v pozni embrionalni fazi in opredeljuje diferenciacijo živčnih prednikov, določa ciljanje/rast aksonov, zorenje dendritov, tvorba sinapse, ki zahteva integracijo intrinzičnih genetskih programov in zunanjih dejavnikov, ter kemoafiniteta.

Sinaptične povezave, ki se nenehno oblikujejo in izločajo, določajo plastičnost živčnega vezja.212-215 Obrezovanje dendritov in aksonov za zrelo nevronsko vezje je potrebno za normalno zdravje CNS. V prvih 2 letih življenja (pri ljudeh) se odstrani več kot polovica notranjih vezi. Odrezani nevriti so pomembni za preoblikovanje omrežij in lahko služijo kot pionirski nevroni, ki lahko vodijo druge nevrone, odpravijo prvotno oblikovane obsežne povezave, narejene v prejšnjem procesu ožičenja, odstranijo prekomerne veje in poenostavijo razvojne programe.216-219Mikroglija (sestavlja do 10 –15 % vseh celic v osrednjem živčevju sesalcev) so povezani z izločanjem sinaps in vplivajo na sinaptično moč – nevronska aktivnost lahko neposredno aktivira mikroglijo (zazna funkcionalno stanje nevrona). Ko osrednje živčevje dozori, se mikroglija lokalizira v različnih regijah po možganih.

Menijo, da je to posledica mikrookolja in funkcionalnih razlik – klasične aktivacije in alternativne aktivacije, povezane s protivnetnimi reakcijami in preoblikovanjem tkiv. Mikroglija spremlja parenhim CNS in vpliva na očistek celic v zdravih možganih, nevronsko razdražljivost, nevrogenezo in sinaptično aktivnost.

Fenotipi se lahko spremenijo iz nadzorovanih v pro- ali protivnetne kot odziv na pogoje. Uravnavanje specifičnih poti na podlagi dražljajev lahko spremeni metabolizem termitohondrijev – spremembe v metabolizmu so vidne z aktivacijo mikroglije. CO vpliva na dihanje mikroglije in je odvisen od koncentracije.220,221 Molekula, ki sprošča CO 3, vpliva na aktivacijo mikroglije.222 Na presnovo mikroglije (vključno s presnovo laktata) vpliva nevrovnetje.222,223 Interakcija med tema dvema sistemoma z obrezovanjem in nevrodegenerativnimi boleznimi ni bila opredeljena.

Definiranje arhitekture CŽS

Možganska arhitektura se sčasoma razvija in je stalen proces, ki se začne pred rojstvom in se nadaljuje v odraslost. Sestavljen je iz milijard povezav med posameznimi nevroni v različnih predelih možganov – najprej se oblikujejo enostavnejše nevronske povezave in spretnosti, ki jim sledijo bolj zapletena vezja in spretnosti – in je odvisen od interakcije genov in izkušenj.

Celoten volumen možganov se skozi življenje spreminja – rast poteka v otroštvu in mladostništvu, nato je opaziti postopno zmanjšanje volumna in morda večjo rast ali brez izgube tkiva med približno 18. in 35. letom, čemur sledi izguba volumna, ki se s staranjem povečuje. Referenčni atlasi možganov za identifikacijo kompleksne anatomske arhitekture možganov pomagajo povezati strukturo z delovanjem.224,225 Po rojstvu se povezave še naprej spreminjajo na podlagi okolja in izkušenj z geni, ki vplivajo na izgradnjo različnih celičnih membran in definirajo molekule in ione, ki se uporabljajo za delujočem CNS.

Prizadete so sinapse in mikrovezja ter nevroni, lokalna vezja in sistemi/poti. Izkušnje so ključnega pomena za razvoj možganske arhitekture in vplivajo na gene – gene je mogoče vklopiti ali izklopiti.226-228Zmožnost spreminjanja možganske arhitekture kot odziv na izkušnje se sčasoma zmanjša. Anatomska arhitektura in strukturna/funkcionalna omrežja vplivajo na funkcionalne interakcije v možganih – spremembe v strukturni povezljivosti so vzporedne s spremembami v funkcionalni povezljivosti in označujejo možganske spremembe pri staranju.228 S staranjem možganov opazimo povečanje možganskega laktata – mehanizem se razlikuje glede na različne možganske regije ( Status LDH je pomemben.)229,230 Spreminjajoča se arhitektura starajočih se možganov je pod oksidativnim stresom – inducirani so geni heme oksigenaze. CO (produkt reakcije, ki jo katalizira heme oksigenaza) močno vpliva na centralni živčni sistem. 231, 232 Vloge in interakcije laktata in CO pri spreminjanju arhitekture centralnega živčevja je treba nadalje preučiti.

Sistemska raven

Učinki na spanje

Laktat je biološki označevalec spanja – koncentracije laktata med budnostjo ostajajo višje v primerjavi s spanjem in ob prisilnem pomanjkanju spanja, naraščajo s prebujanjem in se zmanjšajo v nekaj minutah spanja.84,233,234 Med spanjem pride do zmanjšane koncentracije ISF, zmanjšane proizvodnje in povečanega perivaskularnega očistka laktata.37 Aktivacija glimfatičnega sistema s spremembo stanja je povezana z znižanjem CNSlaktata med spanjem.82 To spremeni razmerje laktat/piruvat (in s tem redoks potencial NADH/NAD).83

Pri tistih bolnikih z obstruktivno apnejo v spanju je izdihani CO v korelaciji s hipoksijo med spanjem,235 raven CO v obtoku po spanju se na začetku poveča,236 venski laktat pa se poveča (izboljša se z nenehnim pozitivnim tlakom v dihalnih poteh).237,238 Provnetni transkripcijski faktor jedrski faktor kapa B (na katerega vplivata laktat in povečan je tudi CO).239 Interakcije med CO, laktatom in jedrnim faktorjem kappaB med spanjem in obstruktivno apnejo v spanju potrebujejo nadaljnje študije.

Regulacija energetske bilance

Možgani so sestavni del vzdrževanja energijskega ravnovesja – na jedra hipotalamusa in možgansko deblo, glavna področja možganov za uravnavanje energetskega ravnovesja, vplivajo nehomeostatski in homeostatski krogi (med seboj povezani in integrirani).

Nevronski krogi v osrednjem živčevju obdelujejo informacije o porabi hrane, hrani, s hrano povezanimi znaki ter hranjenjem in energetskim ravnovesjem so povezani z višjimi funkcijami možganov in degenerativnimi procesi.240-242 5′ adenozin monofosfat aktivirana proteinkinaza (AMPK), presnovni regulator celoten organizem zaznava razmerja AMP: ATP in/ali adenozin difosfat/ATP in vzdržuje energijsko ravnovesje s spodbujanjem proizvodnje ATP s povečanjem aktivnosti/izražanja beljakovin, vključenih v katabolizem in ohranjanje ATP z izklopom biosintetskih poti.

Selektivna aktivacija hipotalamične AMPK izniči hipotalamične mehanizme zaznavanja glukoze/laktata. 243 Aktivirana AMPK stimulira tudi ekspresijo gena heme oksigenaze-1 in zviša signalno os eritroidnega 2-sorodnega faktorja 2/hem oksigenaze-1 jedrskega faktorja. 244,245 Potrebne so nadaljnje študije za opredelitev odnosov med AMPK, laktatom in CO, povezanih z uravnavanjem energetske bilance.

Kemosenziranje

Kemosenzor (ustvarjanje odziva na prisotnost kemičnega dražljaja) je temeljna senzorična funkcija in je odvisen od kompleksne kombinacije transmembranskih signalov, posredovanih z receptorji, modifikacij lipidov, translokacij proteinov in diferencialne aktivacije/deaktivacije membransko vezanih in citosolnih komponent.

Nekatere posredujejo somatosenzorični živčni končiči trigeminalnega, glosofaringealnega in vagusnega živca – kemikalije aktivirajo kemosenzorične receptorje prek mehanizmov, ki se razlikujejo od drugih senzoričnih sistemov, živčni končiči pa lahko sprožijo vrsto občutkov in refleksov. Prekrivanje občutljivosti posameznih ionskih kanalčkov na kemične agoniste lahko povzroči pri kombinirani aktivaciji različnih razredov živčnih končičev z eno samo kemikalijo. Kompleksno medsebojno delovanje med kemičnimi agonisti in kemosenzoričnimi receptorji omogoča kemosenzorično mimikrijo s kemično različnimi dejavniki.

Pri izvabljanju odziva na določen kemični dražljaj je vključenih več področij CŽS. Kemosenzorični mehanizmi so lahko pomemben vzročni dejavnik pri nekaterih nevroloških boleznih, vendar študije za oceno vloge laktata in/ali CO pri kemosenzorju niso na voljo. Vendar pa je infuzija laktata provokativen izziv za panično motnjo in naj bi bila povezana s kemosenzoričnimi mehanizmi.{{ 0}} Učinki CO na to niso znani. Potrebne so študije za oceno interakcij laktata in CO pri kemosenziciji.

POVZETEK

Laktat ne velja več za »le odpadni produkt presnove«. Na splošno zdravje osrednjega živčevja vpliva njegova prisotnost ali odsotnost ter njegove biokemične lastnosti. Zdaj je znano, da je CO ključnega pomena za proizvodnjo laktata in njegove vloge (kot gorivo, hormon in/ali signalna molekula) v CNS. Nevroprotektivna sposobnost L-laktata je delno odvisna od integritete hem-oksigenaznega sistema in zlasti CO. Potrebna je nadaljnja ocena interakcij L-laktat/hem-oksigenaza/CO, da bi bolje razumeli učinke njegove uporabe pri zdravju CNS in nevropatologije.

Reference

1. Bouzier-Sore AK, Voisin P, Bouchaud V, Bezancon E, FranconiJM, Pellerin L. Konkurenca med glukozo in laktatom kot substratom oksidativne energije v nevronih in astrocitih: primerjalna študija NMR. Eur J Neurosci. 2006;24:1687-1694.

2. Medina JM, Tabernero A. Uporaba laktata v možganskih celicah in njegova vloga pri razvoju CNS. J Neurosci Res. 2005;79:2-10.

3. Magistretti PJ, Allaman I. Laktat v možganih: od presnovnega končnega produkta do signalne molekule. Nat Rev Neurosci. 2018;19:235-249.

4. Proia P, Di Liegro CM, Schiera G, Fricano A, Di Liegro I. Laktat kot metabolit in regulator v centralnem živčnem sistemu. Int JMol Sci. 2016; 17: 1450.

5. Adeva-Andany M, López-Ojén M, Funcasta-Calderón R, et al. Celovit pregled presnove laktata v zdravju ljudi. Mitohondrij. 2014;17:76-100.

6. Brooks GA. Znanost in prevod teorije laktatnega prenosnika. Cell Metab. 2018;27:757-785.

7. Dienel GA. Presnovno trojstvo, glukoza-glikogen-laktat, povezave astrocitov in nevronov v možganski energiji, signalizaciji, spominu in izražanju genov. Neurosci Lett. 2017;637:18-25.

8. Horvat A, Vardjan N, Zorec R. Usmerjanje astrocitov za zdravljenje nevroloških motenj: z ogljikovim monoksidom in noradrenalinom povzročeno povečanje laktata. Curr Pharm Des. 2017;23:4969-4978.

9. Ames A, 3. Energijska presnova CNS je povezana z delovanjem. BrainRes Brain Res Rev. 2000;34:42-68.

10. Baltan S. Ali lahko laktat služi kot energijski substrat za aksone v dobrih in slabih časih, v bolezni in zdravju? Metab Brain Dis.2015;30:25-30.

For more information:1950477648nn@gmail.com