Antibiotiki in živčni sistem – kateri obraz zdravljenja z antibiotiki je pravi, dr. Jekyll (nevrotoksičnost) ali g. Hyde (nevroprotekcija)? 3. del

4.8. Polimiksini

Polimiksini so peptidni antibiotiki naravnega izvora, prvič pridobljeni leta 1947 s fermentacijo v Bacillus polymyxa subspecies colistinus. V zgodnjih osemdesetih letih prejšnjega stoletja so podatki o varnostnih tveganjih njihove uporabe v zvezi s hudimi epizodami ledvične odpovedi, pa tudi nepopolno razumljena nevrotoksičnost in razpoložljivost antibiotikov z manj možnimi stranskimi učinki zmanjšali njihovo uporabo v terapiji.

S pospešenim staranjem prebivalstva in spremembami življenjskega sloga je ledvična odpoved postala ena od bolezni, ki resno ogroža zdravje ljudi. Ledvična odpoved je dolgotrajna okvara ledvične funkcije, ki ne more normalno izločati presnovnih odpadkov, izločati odvečne vode in vzdrževati normalnega ravnovesja elektrolitov. Lahko vpliva na normalno delovanje različnih organov v človeškem telesu ter na naše duševno zdravje in spomin.

Ledvična odpoved lahko slabo vpliva na spomin. Študije so pokazale, da lahko bolniki z odpovedjo ledvic doživijo simptome, kot so degeneracija spomina, kognitivne motnje in Alzheimerjeva bolezen. To je zato, ker odpoved ledvic povzroči pomanjkanje kisika in hranil v telesu ter vpliva na presnovno funkcijo bolnika. Ti dejavniki bodo vodili do pomanjkanja prehrane v možganskih celicah, kar bo povzročilo cerebrovaskularne lezije in poškodbe živcev ter na koncu vplivalo na oblikovanje in vzdrževanje spomina.

Vendar naj vas ne obupa. Odpoved ledvic ne pomeni, da ne morete več ohraniti dobrega spomina. Sprejemanje naslednjega zdravega življenjskega sloga in pozitivnega odnosa vam lahko pomaga ublažiti negativen vpliv odpovedi ledvic na spomin ter ohraniti dobro fizično in duševno zdravje.

Najprej ohranite zdravo prehrano. Prehrana ima velik vpliv na naše telo in delovanje možganov. Bolniki z ledvično odpovedjo morajo upoštevati pravilna prehranska načela in nadzorovati vnos natrija in beljakovin, da zmanjšajo obremenitev ledvic. Poleg tega lahko uživanje več hrane, bogate z vitamini B, E in omega-3 maščobnimi kislinami, pomaga izboljšati delovanje možganov in spomin.

Drugič, aktivno se udeležite telesne vadbe. Ustrezna telesna vadba lahko izboljša krvni obtok in presnovno delovanje telesa ter pomaga ohranjati dober spomin. Predvsem nekatere aerobne vadbe, kot so tek, plavanje, kolesarjenje ipd., lahko izboljšajo oskrbo možganov s kisikom, spodbujajo rast in povezovanje nevronov ter tako izboljšajo naš spomin.

Končno ohranite pozitiven odnos. Pozitivna naravnanost nam lahko pomaga pri soočanju z različnimi težavami in izzivi v življenju. Ledvična odpoved je bolezen, ki zahteva potrpljenje in odločnost. Bolniki morajo ohraniti pozitiven odnos do soočanja s težavami zdravljenja in življenja. Pozitivna naravnanost nam lahko pomaga zmanjšati tesnobo in stres, izboljšati samozavest in samopodobo ter tako spodbujati naše fizično in duševno zdravje ter spomin.

Skratka, povezava med odpovedjo ledvic in spominom obstaja, vendar ne pozabite, da lahko z zdravim načinom življenja in pozitivnim odnosom ublažimo njene negativne učinke. Ohranimo pozitiven odnos do življenja in pozdravimo zdravo in svetlo prihodnost. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev, ki so zelo pomembni za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani dobijo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Incidenca nevroloških zapletov pri teh antibiotikih se giblje od 7 do 27 %, vključno z omotico, generalizirano ali mišično oslabelostjo, zmedenostjo, halucinacijami, epileptičnimi napadi, parestezijami, ataksijo in redkeje diplopijo, nistagmusom in ptozo [60].

Parestezije so pogostejše pri intravenskem dajanju kot pri intramuskularnem. Po intramuskularnem dajanju polimiksinov so opazili od ventilacije odvisne respiratorne motnje. Trajale so od 10 do 48 ur. To je bil verjetno miasteniji podoben sindrom.

Kemična struktura polimiksina vsebuje maščobno kislino, ki lahko vpliva na lipofilno vsebino nevronov. Živčnomišična blokada je lahko povezana z zaviranjem sproščanja acetilholina v sinaptični špranje. Dejavniki tveganja za nevrotoksičnost vključujejo ledvično disfunkcijo, hipoksijo in sočasno uporabo zdravil, kot so nefrotoksična sredstva, sedativi, mišični relaksanti, anestetiki ali kortikosteroidi [60].

Nevrotoksičnost kolistina, zlasti opažena pri bolnikih z ledvično odpovedjo ali prejemanju velikih odmerkov, vključuje obrazne parestezije (zbadanje, mravljinčenje, otrplost), omotico, motnje govora, motnje vida, zmedenost in psihozo.

Opazili so tudi nevromuskularno blokado, ki se kaže z miasteniji podobnim sindromom ali apnejo, ki povzroči paralizo dihalnih mišic. Nevrotoksičnost kolistina vključuje predvsem parestezije in le v občasnih primerih apnejo, zlasti pri bolnikih, ki so zdravilo dajali intramuskularno, z akutno ali kronično odpovedjo ledvic in prejemali zdravil, povzroči oslabelost dihalnih mišic [99,105].

Dva mehanizma sta odgovorna za nevrotoksičnost kolistina in nevromuskularno blokado. Ena vključuje presinaptično delovanje zdravila, ki preprečuje sproščanje acetilholina v sinaptično vrzel.

Drugi je dvofazen in vključuje kratko fazo kompetitivnega blokiranja med acetilholinom in kolistinom, ki ji sledi podaljšana faza depolarizacije, ki vodi do izgube kalcija iz nevronov, kar ima za posledico spremenjeno prepustnost mitohondrijev. Posledica tega je mitohondrijska disfunkcija v nevronskih celicah in kopičenje reaktivnih kisikovih vrst. To pa je vzrok za oksidativni stres in nadaljnjo poškodbo živcev [26,106].

4.9. Tetraciklini

Tetraciklini so razred bakteriostatskih antibiotikov širokega spektra, ki so jih odkrili v 40. letih 20. stoletja, vključno s tetraciklinom, minociklinom in doksiciklinom, ki so se izkazali za učinkovite proti aerobnim in anaerobnim bakterijam, pa tudi proti gram-pozitivnim in gram-negativnim bakterijam (z izjemo Proteusa). vrste in Pseudomonas aeruginosa).

Večinoma jih predpisujejo v dermatologiji in nalezljivih boleznih, tako zaradi njihovega protibakterijskega kot protivnetnega delovanja. Nevrotoksičnost, povezana s tem razredom antibiotikov, vključuje toksičnost za kranialne živce, nevromuskularno blokado in intrakranialno hipertenzijo [26, 27, 60]. Med zdravljenjem s tera-cikloni so simptomi, kot so zamegljen vid, izguba ravnotežja, omotica, vrtoglavica, vrtoglavica, ali tinitus [60].

4.10. kinoloni

Kinoloni so družina antibiotikov s širokim spektrom protimikrobnega delovanja, ki delujejo proti gram-pozitivnim in gram-negativnim bakterijam, vključno z mikobakterijami, in anaerobi. Od njihovega odkritja v zgodnjih šestdesetih letih prejšnjega stoletja postajajo vse pomembnejši pri zdravljenju tako skupnostnih kot resnih bolnišničnih okužb.

V sedemdesetih in osemdesetih letih prejšnjega stoletja se je obseg razreda kinolonov močno razširil s prelomnim razvojem fluorokinolonov, ki imajo veliko širši spekter delovanja in izboljšano farmakokinetiko v primerjavi s kinoloni prve generacije [107].

Na žalost je bilo nedavno izdanih več priporočil Evropske agencije za zdravila (EMA) izvajalcem zdravstvenega varstva v zvezi z dejavniki tveganja za mišično-skeletne, nevrološke in psihiatrične neželene učinke, opažene pri uporabnikih kinolonov [108].

Mnogi predstavniki te skupine antibiotikov (norfloksacin > ciprofloksacin > ofloksacin, levofloksacin) so znani po svojih nevrotoksičnih učinkih. Ti se lahko kažejo kot glavobol, zmedenost, upad pozornosti, tresenje, psihoza, epileptični napadi, mioklonični trzaji, nespečnost, encefalopatija, delirij, motnje spanja, toksična psihoza ali Tourettov sindrom in ekstrapiramidne manifestacije, kot so motnje hoje, dizartrija in horeiforma gibanja. Scavone et al. opazili, da so bili kinoloni tretje generacije vedno povezani z večjo verjetnostjo poročanja o nevroloških in psihiatričnih neželenih učinkih zdravil v primerjavi z drugo generacijo.

Ti učinki so se pojavili 1 do 2 dni po zdravljenju z antibiotiki in so bili odvisni od odmerka. Njihova etiologija je verjetno večfaktorska in vključuje inhibicijo receptorja GABAA, stimulacijo receptorja NMDA in z ligandom odvisnih glutamatnih receptorjev, ki znižajo prag za epileptične napade.

Predlagano je bilo tudi, da ta zdravila povečajo oksidativni stres. Nič manj pomembno ni razmerje med njihovo kemijsko strukturo in opaženimi simptomi, npr. ciprofloksacin, norfloksacin kot kinolon s 7-piperazinom in klinafloksacinom ter tosufloksacin kot kinolon s7-pirolidinom so zelo povezani z epilepsijo.

Epileptogeni potencial fluorokinolonov se poveča s sočasno uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Poleg tega ti antibiotiki prodrejo skozi BBB in povzročijo eozinofilni meningitis.

Dejavniki tveganja za nevrotoksičnost vključujejo starost, hipoksemijo, že obstoječe bolezni osrednjega živčnega sistema, elektrolitske motnje, tirotoksikozo ter ledvično in jetrno disfunkcijo. Hemodializa je lahko koristno zdravljenje encefalopatije, povezane z zdravljenjem s kinoloni pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic [27,49,72,99,108–110].

4.11. Druga protibakterijska sredstva (kloramfenikol, nitrofurantoin, izoniazid, etambutol, cikloserin)

Kloramfenikol je antibiotik širokega spektra, ki je bil prvič izoliran iz Streptomyces venezuelae leta 1947. Trenutno je omejena uporaba zaradi neželenih učinkov in pogosto opažene protimikrobne odpornosti. Uporabljati ga je treba le pri tistih resnih okužbah, pri katerih so manj potencialno nevarna zdravila neučinkovita ali kontraindicirana.

Pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo, so opisali glavobol, blago depresijo, duševno zmedenost in delirij. Poročali so o optičnem in perifernem nevritisu, običajno po dolgotrajni terapiji. Če se to zgodi, je treba zdravilo nemudoma ukiniti [26]. Nitrofurantoin, sintetični derivat nitrofurana, je od leta 1952 na voljo za zdravljenje nezapletenih okužb spodnjih sečil.

Učinkovit je proti E. coli in številnim gram-negativnim mikroorganizmom. Zdravljenje z nitrofurantoinom je bilo povezano z nevrotoksičnimi učinki, vključno s periferno nevropatijo, omotico, vrtoglavico, diplopijo, cerebelarno disfunkcijo in intrakranialno hipertenzijo. Ti so opaženi zlasti pri ženskah in starejših bolnikih. Etiologijo pripisujejo izgubi aksona [111].

Zdravila izoniazid, cikloserin in etambutol, ki se uporabljajo za zdravljenje tuberkuloze, lahko povzročijo centralno in periferno nevropatijo. Jemanje izoniazida lahko spremljajo periferna nevropatija, psihoza in epileptični napadi. Pomen motenj izoniazida pri sintezi GABA je poudarjen v etiologiji epileptičnih napadov z zaviranjem piridoksal-5 fosfata.

Ta spojina je kofaktor za encimsko aktivnost dekarboksilaze glutaminske kisline, s čimer zmanjša koncentracijo GABA in poveča dovzetnost za epileptične napade. Epileptični status so opazili tudi po terapevtskih odmerkih zdravila. Cikloserin je lahko vzrok nevropsihiatričnih neželenih učinkov, vključno z anksioznostjo, vznemirjenostjo, depresijo, psihozo in redko epileptičnimi napadi.

Pogostnosti psihiatričnih in osrednjega živčevja neželenih dogodkov je 5,7 oziroma 1,1 %. Morda so povezani s povišanimi koncentracijami zdravila v plazmi. Ciklo-serin prehaja krvno-možgansko pregrado in zmanjša proizvodnjo GABA. Veže se na receptorje za N-metil-d-aspartat, kar deloma pojasni pogosto povezano nevrotoksičnost.

Pri priporočenem odmerjanju cikloserina (250 do 500 mg enkrat na dan) se lahko nevrotoksičnost giblje od blage do hude in je v nekaterih primerih povzročila psihozo in prekinitev zdravljenja. Sočasno uživanje alkohola poveča tveganje za nastanek psihoz in epileptičnih napadov. Drug zaplet pri zdravljenju z etambutolom je lahko nevropatija vidnega živca.

To je odvisno od odmerka, pri čemer je najmanjše tveganje pri skupnih dnevnih odmerkih < 15 mg/kg. Njegovi dejavniki tveganja so višja starost, hipertenzija, ledvična insuficienca in trajanje zdravljenja. Simptomi se kažejo s postopnim pojavom zmanjšane ostrine vida, diskromatopsije in centralnih ali srednje-centralnih izgub vidnega polja, opaženih nekaj mesecev po začetku jemanja zdravila.

Verjetno so povezani z mitohondrijsko inducirano disfunkcijo papilarnega snopa [27,99,112]. Če povzamemo, mehanizmi, ki prispevajo k nevrotoksičnim neželenim učinkom antibiotikov, so številni in specifični za določen razred teh zdravil. Povzeti so v tabeli 3 spodaj.

5. Metode zmanjševanja pogostosti in resnosti nevroloških in psihiatričnih obolenj, povzročenih z antibiotiki

Sodobna optimalna antibiotična terapija zahteva obsežno poznavanje mehanizmov delovanja zdravil, njihovih farmakokinetičnih lastnosti, škodljivih učinkov, prepoznavanje dejavnikov tveganja zanje, zlasti podcenjene nevrotoksičnosti, pragov toksičnosti, ki omejujejo odmerjanje, mesto okužbe in prodiranje antibiotika ter skrbno spremljanje posledic njihovega delovanja.

Potrebno je nadzorovati klinično stanje bolnikov in preverjati učinkovitost organov, odgovornih za izločanje zdravil iz telesa. Zgodnje prepoznavanje ledvične odpovedi lahko zmanjša pogostost ali resnost nevroloških in psihiatričnih simptomov, povezanih z dajanjem antibiotikov. EEG lahko pomaga pri razlikovanju med zapleti zaradi zdravil v obliki nekonvulzivnega epileptičnega statusa (NCSE) in encefalopatije. Včasih bo morda potrebna začasna uporaba zdravil proti konvulzivom.

Miastenični sindrom, ki spremlja zdravljenje s polimiksini, lahko zahteva ventilacijsko podporo, odvisno od stopnje okvare dihanja. Hemodializa ali hemofiltracija bo morda potrebna pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, če opazimo z antibiotiki povzročeno nevrotoksičnost [26,113]. V zadnjih letih je bilo veliko pozornosti namenjene povečanju optimizacije antibiotične terapije na podlagi farmakokinetičnega in farmakodinamičnega (PK/PD) modeliranja [114– 117].

Za ovrednotenje učinkovitosti in varnosti protimikrobne terapije so bila razvita tri osnovna razmerja: Cmax/MIC (minimalna inhibitorna koncentracija), T > MIC in AUC24/MIC. Od koncentracije odvisni antibiotiki vključujejo aminoglikozide in metronidazol. Njihova učinkovitost najbolje korelira z najvišjo koncentracijo (Cmax) in MIK. Klinični cilj farmakokinetike/farmakodinamike za učinkovitost amikacina/gentamicina je Cmax/MIC večji ali enak 8–10, klinični prag farmakokinetike/farmakodinamike za toksičnost foramikacina je Cmin > 5 mg/l, za gentamicin pa > 1 mg/l.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>MIC, za cefalosporine 45–100 %, klinični prag PK/PD za nefro- ali nevrotoksičnost meropenema je Cmin > 44,5–64 mg/l, za nevrotoksičnost cefepima Cmin večji ali enak 20–22 mg/l, za piperacilin Cmin > 64 –361 mg/l.

Od koncentracije odvisni antibiotiki s časovno odvisno komponento, za katere je najboljši napovedovalec učinkovitosti površina pod krivuljo koncentracija-čas v 24-urnem obdobju (AUC24) in razmerje MIC, vključujejo glikopeptide, oksazolidinone, fluorokinolone, polimiksine, daptomicin, azitromicin, in tigeciklin.

Klinična ciljna farmakokinetika/farmakodinamika za učinkovitost vankomicina je AUC{{0}}–24/MIC Večja ali enaka 400, prag za njegovo toksičnost je AUC0–24 > 700 mg·h/L, Cmin > 20 mg/l [118]. Ta individualizirani pristop je omogočil dve smeri za optimizacijo antibiotične terapije, zlasti pri bolnikih na intenzivni negi: prilagoditev odmerka na podlagi terapevtskega spremljanja zdravila (TDM) ali sprememba odmerjanja zdravila z uporabo višjih začetnih in vzdrževalnih odmerkov ali z uporabo podaljšanih ali neprekinjenih infuzij [119–121]. .

+TDM je merjenje koncentracij zdravila v biološki tekočini (običajno plazmi) še posebej pomembno pri zdravilih z ozkim terapevtskim indeksom, z določenim razmerjem med njihovo koncentracijo in farmakološkim učinkom, pomembno intra-in/ali inter-individualno farmakokinetično variabilnostjo, uveljavljeno tarčo koncentracijski razpon, ki je vzrok za številne zaplete z zdravili in interakcije z drugimi zdravili, dolgo trajanje terapije, odsotnost farmakodinamičnih označevalcev terapevtskega odziva in/ali toksičnosti ter razpoložljivost stroškovno učinkovitega testiranja zdravil (natančne, točne, visoko selektivne bioanalitične testne metode za merjenje zdravil).

Pogosto se uporabljajo foraminoglikozidi in vankomicin za beta-laktamske antibiotike, zlasti za piperacilin in meropenem, in postaja vse pogostejši [113,122,123]. Pomembno si je zapomniti, da je koncentracija zdravila samo dopolnilo, vendar ne nadomestilo za klinično presojo, in zdravimo posameznega bolnika, ne pa laboratorijske vrednosti.Imami et al. je retrospektivno pregledal vrsto primerov ljudi, zdravljenih s potencialno nevrotoksičnimi antibiotiki, hospitaliziranih v bolnišnici St Vincent v Sydneyju med letoma 2013 in 2015.

Ocenjeni so bili neželeni učinki nevrotoksičnosti, nefrotoksičnosti, hepatotoksičnosti in okužbe s Clostridium difficile. Na podlagi meritev koncentracij zdravil (piperacilin, meropenem, fluo-kloksacilin) ​​je bila dokazana njihova neposredna povezava z zapletom. Ugotovljeno je bilo, da je mejna vrednost, pri kateri je tveganje nevrotoksičnosti 50 % za piperacilin, Cmin > 361,4 mg/l, za meropenem > 64,2 mg/l in flukloksacilin > 125,1 mg/l.

Zato je merjenje koncentracij teh antibiotikov, zlasti pri bolnikih s povečanim tveganjem za nevrološke zaplete, metoda za optimizacijo njihove uporabe [124].

Oda et al. je poročal o primeru uporabe Bayesovih ocenjevalnih izračunov v povezavi z merjenjem koncentracije cefepima za zmanjšanje odmerka pri ljudeh s pljučnico za preprečevanje nevroloških zapletov. Po prejemu odmerka 1.0 g vsakih 8 ur se je pri bolniku peti dan razvila afazija. Meritev koncentracije zdravila v serumu je pokazala 71,3 mg/l, kar je 2–3 krat več od priporočene vrednosti (22–35 mg/l).

Bayesovi farmakokinetični izračuni so pokazali, da je treba odmerek zmanjšati na 0,5 g vsakih 12 ur.

Po 3 dneh so se nevrološki simptomi izboljšali in zdravljenje se je uspešno nadaljevalo [125]. Drug primer so opisali Smith et al. in se nanaša na 82-letnega bolnika, sprejetega na enoto za intenzivno nego z diagnozo hude zunajbolnišnične pljučnice, septičnega šoka in odpovedi več organov. Po dajanju cefepima so se pri bolniku pojavili konvulzije.

Izmerili smo koncentracijo zdravila v krvi in ​​cerebrospinalni tekočini in ugotovili povečane vrednosti. Po prilagoditvi odmerka in znižanju ravni incefepima so se napadi umirili [126]. Leta 2020 je bil objavljen povzetek strokovne razprave o uporabi TDM o antibiotikih, protiglivičnih in protivirusnih zdravilih v enotah intenzivne nege.

Poudarjeno je bilo, da je z vidika klinične prakse odmerjanje zdravil pod nadzorom TDM koristno za aminoglikozide, vorikonazol in ribavirin. Za nekatere antibiotike so opredeljena terapevtska območja. Rutinska uporaba TDM je bila priporočena za zdravljenje z aminoglikozidi, beta-laktamskimi antibiotiki, linezolidom, teikoplaninom, vankomicinom in vorikonazolom pri kritično bolnih bolnikih. Avtorji so poudarili, da čeprav je bila terapija s spremljanjem koncentracije zdravila prvič uporabljena v 40. letih 20. stoletja, še vedno zahteva razvoj globalno enotnih standardov oskrbe, zlasti pri zdravljenju bolnikov s komorbidnostmi in motnjami več organov [118].

V skladu s sistematičnim pregledom, ki so ga opravili Barreto et al., so klinična opazovanja pokazala, da je treba pri kritično bolnih bolnikih spremljati ravni betalaktamskega antibiotika in da morajo biti priporočene minimalne koncentracije višje od MIK vsaj polovico časa med odmerki. Priporočljivo je, da se delež prostega zdravila meri v prvih 48 urah zdravljenja in mora biti nad mejno vrednostjo MIK najverjetnejšega patogena, preden so na voljo rezultati hemokulture.

To koncentracijo je treba vzdrževati ves čas med odmerki, po tem času pa mora najnižja koncentracija doseči vrednost 1–2x opažene MIK patogena, pridobljenega v mikrobioloških kulturah. Izkazalo se je tudi, da je nevrotoksičnost najbolj od odmerka odvisen neželeni dogodek, čeprav še ni na voljo neposrednih dokazov, ki bi kazali na koncentracijo, nad katero se lahko pojavi ta zaplet [127].

Retrospektivna kohortna študija, objavljena leta 2017, ki je vključevala 53 bolnikov, sprejetih na enoto intenzivne nege brez nevroloških nepravilnosti pred začetkom neprekinjene infuzije piperacilina v standardnem odmerku in podvrženih določanju piperacilina v serumu, je pokazala, da se je pri 23 bolnikih pojavila nevrološka motnja, pri kateri je prišlo do piperacilinskega vzroka. dosledno kronološko in semiološko. Najmanjša vrednost koncentracije 157,2 mg/L je bila ne glede na druge spremenljivke dejavnik pojava nevrotoksičnosti s 96,7 % specifičnostjo in 52,2 % občutljivostjo.

To je pojav, ki je lahko omejitev pri antibiotični terapiji, če ima bolnik patogene, manj občutljive na ta antibiotik [128]. Optimizacija antibiotične terapije zahteva tudi uporabo smernic, prilagojenih lokalnim potrebam, in njihovo upoštevanje s strani zdravstvenega osebja. Na žalost je multicentrična študija pokazala, da 37,8 % uporabe antibiotikov v evropskih bolnišnicah ni v skladu s to omejitvijo. Programi nadzora nad protimikrobnimi zdravili so obetavna strategija. Ena od metod je farmakokinetični dozirni nomogram.

To opisuje vpliv sospremenljivke (npr. teže) na cilj izpostavljenosti zdravilu (npr. koncentracija). Lahko se kombinira s TDM. Klinično farmakološko svetovanje, ki ga poda klinični farmakolog, ki interpretira rezultate terapevtskega spremljanja zdravil protimikrobnih zdravil o mestu okužbe, patofizioloških značilnostih bolnika in morebitnih interakcijah med zdravili, je zelo pomembno pri personaliziranem zdravljenju [ 129,130].

Medstrokovni tim bi moral vključevati kliničnega farmacevta, ki ima lahko pomembno vlogo pri spremljanju protimikrobnih receptov in svetovanju ali izobraževanju zdravstvenega in negovalnega osebja, saj približno 50 % hospitaliziranih bolnikov prejme vsaj en antibiotik in 20-30 % primerov antibiotika terapija je nepotrebna. Intervencija kliničnega farmacevta je učinkovita pri izboljšanju ustrezne uporabe antibiotikov in zmanjšanju njihove toksičnosti, kar lahko izboljša oskrbo bolnikov. Poleg tega so ti imeli pozitiven vpliv ne le na klinične, ampak tudi na finančne rezultate [131–135].

6. Nevroprotektivno delovanje antibiotikov

V zadnjih letih se pri novih indikacijah vedno pogosteje uporabljajo stara, znana zdravila. Takšno strategijo imenujemo "repozicioniranje zdravil", "preusmerjanje zdravil" ali "iskanje novih uporab za stara zdravila". Je učinkovita in stroškovno učinkovita pot do razvoja novih zdravil. Antibiotike preučujejo tudi zaradi njihovih antiamiloidogenih in protivnetnih lastnosti.

Rezultati stalnih opazovanj kažejo na možno uporabo antibiotikov za Alzheimerjevo bolezen, Parkinsonovo bolezen ali multiplo sklerozo. Na tem področju so obetavni tetraciklini, predvsem doksiciklin. Zanimanje za njihovo uporabo pri Alzheimerjevi bolezni sega v zgodnja leta 2000, ko je bilo odkrito, da lahko tetraciklini zavirajo agregacijo -amiloidnega peptida (A).

Poleg tega imajo antioksidativno in antiapoptotično delovanje [136–138]. Številne študije so potrdile nevrotrofične, protivnetne, antioksidativne in anti-apoptotične učinke minociklina, dolgo delujočega, polsintetičnega tetraciklina. Za ta antibiotik je značilna visoka lipofilnost in zlahka prodre skozi krvno-možgansko pregrado, ima dolgo razpolovno dobo in odlično prodira v tkiva.

Spreminja reaktivnost celic mikroglije, preprečuje vnetne procese in zmanjšuje nevrodegenerativne procese v centralnem živčnem sistemu. Njegova učinkovitost je bila dokazana na eksperimentalnih modelih za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, Parkinsonove bolezni, Huntingtonove bolezni, multiple skleroze, nevropatske bolečine, možganske kapi, hipoksično-ishemične encefalopatije in hipomielinizacije. Dokazano je, da zmanjšuje lezije bele možganovine in hipokampusa ter izboljšuje možganski pretok krvi.

Zdravilo zmanjša izražanje vnetnih markerjev, odgovornih za povečanje aktivnosti kemokinov CCL2, IL-1, IL-6, TNF- in iNOS. Minociklin ima antioksidativne in antiapoptotične lastnosti, ki se kažejo z inhibicijo kaspaze. Po drugi strani je bilo ugotovljeno, da ceftriakson poveča izražanje astrocitnega glutamatnega prenašalca 1 (GLT-1), zmanjša ekscitotoksičnost in nevrovnetje z razstrupljanjem možganov iz glutamata.

Poudariti je treba, da lahko vztrajno povišane količine te spojine v sinaptičnem prostoru prispevajo k nevrodegenerativnim boleznim in ishemični možganski kapi [139]. Vpliva na označevalce oksidativnega statusa in nevrovnetja [138]. Rifampicin je tudi antibiotik širokega spektra, katerega zaščitni učinek na možgane je bil dokazan v številnih eksperimentalnih študijah.

Mehanizem njegovega delovanja vključuje zaviralni učinek na proste kisikove radikale, kopičenje proteina tau in A, aktivacijo mikroglije in apoptotične kaskade [140]. Uporaba antibiotikov pri nevroprotekciji je obetavna in ustvarja nove možne možnosti zdravljenja nevrodegenerativnih bolezni, vendar zahteva veliko več študij z uporabo ne le laboratorijskih modelov, temveč tudi ljudi.

7. Sklepi

Študije nevroprotektivnih zdravil, ki vodijo k rešitvi, okrevanju ali regeneraciji živčnega sistema, njegovih celic, strukture in delovanja, potekajo že vrsto let. Temeljijo na treh glavnih strategijah, tj. sintezi novih zdravil, uporaba naravnih proizvodov s še neidentificiranimi lastnostmi in poskusi razvoja terapij, ki temeljijo na obstoječih zdravilih, tako imenovano »drug repositioning« ali »drug reprofiling«.

Slednje področje se zdi vredno pozornosti, saj sta farmakokinetični in farmakodinamični profil takih zdravil že poznana, trud, vložen v takšno strategijo, pa zahteva neprimerljivo manj časa in stroškov kot razvoj novih zdravil. Na žalost to ni lahka naloga, saj obstaja veliko nevrokemičnih modulatorjev poškodb živčnega sistema. Klinična preskušanja pogosto ne pokažejo njihove učinkovitosti, uporabljeni odmerki pa se izkažejo za toksične [141].

Bolniki z motnjami v delovanju živčevja so tudi zelo heterogena skupina tako po etiologiji kot po starosti itd., dodatno pa so obremenjeni z različnimi dejavniki tveganja. Tudi eksperimentalni modeli se bistveno razlikujejo od kliničnih stanj. Razvoj takih zdravil zahteva boljše razumevanje etiologije in patogeneze bolezni živčnega sistema. Menijo, da lahko nevrovnetni mehanizmi predstavljajo številne procese, ki so odgovorni za nevronsko degeneracijo, opaženo pri Alzheimerjevi bolezni, Parkinsonovi bolezni, možganski kapi in drugih nevrodegenerativnih boleznih. Nedvomno predstavljajo velik zdravstveni problem in izziv za medicino 21. stoletja.

Antibiotike preiskujejo tudi s tega vidika in obetavni rezultati opazovanja ponujajo nove možne poti za njihovo uporabo kot nevroprotektivna in ne le kot zdravila proti okužbam. Rifaksimin je trenutno v fazi II kliničnih preskušanj, ki temeljijo na povezavi med spremembami v črevesni mikrobioti in nevropsihiatričnimi boleznimi. Domneva se, da lahko izboljša spomin in vsakodnevno delovanje pri ljudeh z Alzheimerjevo boleznijo z znižanjem ravni amoniaka in/ali ravni protivnetnih citokinov, ki jih izločajo črevesne bakterije [142].

Po drugi strani pa je zelo pomembno biti pozoren na možnost nevrotoksičnosti med zdravljenjem z antibiotiki. Večsmerno spremljanje bolnikov z velikim tveganjem za nevrotoksičnost je potrebno za preprečitev ali zmanjšanje njene resnosti. Kot je opisano zgoraj, njeni vzroki niso popolnoma razumljeni. Prav tako je treba izvesti večsmerne raziskave, namenjene razjasnitvi mehanizmov, odgovornih za disfunkcijo živčnega sistema pod vplivom protimikrobnih zdravil.

Da bi dosegli učinkovit protimikrobni učinek in hkrati ne povzročali zapletov, povezanih z zdravilom, je izbira antibiotika in terapije odvisna od klinične diagnoze, patogenov, izoliranih pri bolniku, ali tistih, ki najpogosteje povzročajo določeno okužbo v populaciji, in njihove občutljivosti na antibiotike. , prisotne spremljajoče bolezni pri bolniku (upoštevajoč pretekle bolezni, kronične bolezni, okvarjeno delovanje ledvic ali jeter, starost, alergije itd.) in lastnosti samega antibiotika (farmakodinamika, farmakokinetika, možni neželeni učinki, toksičnost).

Avtorski prispevki: Konceptualizacija, MH in AW-H.; metodologija, MH in AW-H.; viri, MH, LD in AW-H.; pisanje-priprava izvirnega osnutka, MH, LD in AW-H.; pisanje-pregled in urejanje, MH, LD, AW-H.; nadzor, LD in AW-H.; vodenje projekta, MZ, LD; pridobivanje sredstev, AW-H. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta raziskava ni prejela zunanjega financiranja.

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Hutchings, MI; Truman, AW; Wilkinson, B. Antibiotiki: preteklost, sedanjost in prihodnost. Curr. Opin. Microbiol. 2019, 51, 72–80.[CrossRef] [PubMed]

2. Aminov, RI Kratka zgodovina antibiotične dobe: pridobljene izkušnje in izzivi za prihodnost. Spredaj. Microbiol. 2010, 1, 134.[CrossRef]

3. Gould, K. Antibiotiki: od prazgodovine do danes. J. Antimicrob. kemoter. 2016, 71, 572–575. [CrossRef] [PubMed]

4. Ventola, CL Kriza odpornosti na antibiotike. 1. del: Vzroki in nevarnosti. Pharm. Ther. 2015, 40, 277–283.

5. Levy, SB; Marshall, B. Antibakterijska odpornost po vsem svetu: vzroki, izzivi in ​​odgovori. Nat. Med. 2004, 10, S122–S129.[CrossRef]

6. Schatz, SN; Weber, RJ Neželeni učinki zdravil. V 2. knjigi PSAP 2015 CNS/Pharmacy Practice: Pharmacotherapy Self-AssessmentProgram; Murphy, JE, Lee, MW-L., ur.; American College of Clinical Pharmacy: Lenexa, KS, ZDA, 2015; strani 5–22.

7. Coleman, JJ; Pontefract, SK Neželeni učinki zdravila. Clin. Med. 2016, 16, 481–485. [CrossRef]

8. Edwards, IR; Aronson, JK Neželeni učinki zdravil: definicije, diagnoza in upravljanje. Lancet 2000, 356, 1255–1259.[CrossRef]

9. Zagaria, MAE Antibiotska terapija: neželeni učinki in odmerjanje. US Pharm 2013, 38, 18–20.

10. Mohsen, S.; Dickinson, JA; Somayaji, R. Posodobitev neželenih učinkov protimikrobnih terapij v praksi skupnosti. Can.Fam. Phys. 2020, 66, 651–659.

11. Granowitz, EV; Brown, RB Neželeni učinki antibiotikov in interakcije z zdravili. Crit. Care Clin. 2008, 24, 421–442. [CrossRef][PubMed]12. Demler, TL Nevrološka stanja, ki jih povzročajo zdravila. US Pharm 2014, 39, 47–51.

For more information:1950477648nn@gmail.com