Antidepresivna aktivnost Cistanche in njen metabolizem in vivo in in vitro

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Povzetek

Cistanche deserticola je suho mesnato steblo z luskastimi listiCistanche deserticola YC Maali Cistanche deserticola YC Ma ali C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Ima funkcije negovanja ledvičnega janga, negovanja esence in krvi, vlaženja črevesja in odvajal. Je znano krepčilno kitajsko zdravilo. Sodobne farmakološke študije so potrdile, da ima Cistanche pomemben nevroprotektivni učinek, v zadnjih letih pa je bil potrjen tudi njen antidepresivni učinek, vendar osnova in mehanizem delovanja njenih antidepresivnih učinkovin še nista povsem pojasnjena. Na podlagi tradicionalne učinkovitosti Cistanche tubulosa smo izvedli raziskavo o depresivni aktivnosti in metabolizmu in vivo in in vitro ter tukaj povzeli raziskovalne ideje, da bi zagotovili podatke in reference za razvoj zdravil, povezanih z antidepresivno učinkovitostjo Cistanche v kasnejšem obdobju.

Ključne besede: depresija Cistanche tubulosa, presnova, aktivnost

Cistanche deserticola YC Ma

Depresija je bolezen, za katero so značilne motnje razpoloženja. Glavne manifestacije vključujejo žalost, izgubo zanimanja, anhedonijo, izgubo apetita, krivdo, nizko samozavest, motnje spanja, utrujenost, slabo koncentracijo itd. [1], celo v hujših primerih so samomorilne ideje in vedenje postali bolezen najvišja stopnja samomorov v psihiatriji. Po statističnih podatkih Svetovne zdravstvene organizacije iz leta 2017 naj bi bilo po vsem svetu približno 350 milijonov ljudi z depresijo. Do leta 2020 bo postala druga najpogostejša bolezen na svetu, z incidenco do 20 odstotkov [2,3].

Depresija je kompleksna duševna bolezen, ki jo povzročajo številni dejavniki, vključno z dednostjo, razvojem, bivalnim okoljem itd[4,5], med katerimi se šteje, da je stres glavni vzrok za depresijo[6].

Trenutno so glavna zdravila za klinično zdravljenje depresije triciklični antidepresivi, zaviralci monoaminooksidaze in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina. Ta zdravila imajo na splošno slabosti, kot so ozek spekter antidepresivov, odpornost na zdravila in veliki neželeni učinki [7-11]. Ker je patogeneza depresije bolj zapletena in obstaja veliko predispozicijskih dejavnikov, je pogosto težko doseči zadovoljive rezultate z zdravili, ki so usmerjena v en sam člen. Zato domači in tuji raziskovalci pri razvoju antidepresivov vse več pozornosti namenjajo razvoju in uporabi naravnih zdravil, ki so varnejša, učinkovitejša in imajo manj stranskih učinkov [12-14].

Cistanche tubulosa je suho, luskasto, mesnato steblo Cistanche deserticola (v nadaljnjem besedilu "Desert Cistanche") [15,16]. Je znano krepilno sredstvo tradicionalne kitajske medicine. Ima učinke hranljivega ledvičnega janga, hranljive esence in krvi ter vlaženja črevesja. Pogosto se uporablja pri pomanjkanju ledvičnega janga, pomanjkanju esence in krvi, impotenci in neplodnosti, šibkosti pasu in kolen, šibkosti mišic in kosti, suhem črevesju in zaprtju. Je v preteklosti najpogosteje uporabljeno zdravilo za ledvice jang. Izhajajoč iz tradicionalne učinkovitosti, ki temelji na njeni kemični sestavi in ​​povezanih poročilih, smo izvedli raziskovanje antidepresivnega delovanja Cistanche in njenega metabolizma in vivo in in vitro. Ta članek povzema in povzema raziskovalne zamisli ter podaja podatke in reference za poznejši razvoj zdravil, povezanih z antidepresivno učinkovitostjo zdravila Cistanche.

Cistanche deserticola ima številne učinke, kliknite tukaj za več informacij

1. Antidepresivno delovanje Cistanche

Trenutno imajo zdravila za klinično zdravljenje depresije na splošno slabosti, kot so ozek spekter antidepresivov, odpornost na zdravila in veliki neželeni učinki (gastrointestinalne reakcije, spolna disfunkcija, glavobol, nespečnost in kožni izpuščaj). Antidepresivi prve izbire v klinični uporabi, kot sta venlafaksin in fluoksetin [17,18], imajo resne stranske učinke, kot so kardiotoksičnost, hipertenzija, spolna disfunkcija in motnje spanja [19].

Posebej je treba omeniti, da je študija pokazala, da je imelo 59,1 odstotka (604/1022) bolnikov, ki so jemali antidepresive, toksične stranske učinke spolne disfunkcije, približno 40 odstotkov bolnikov z depresijo pa je imelo spolne odnose zaradi antidepresivov. Disfunkcija velja za nesprejemljiv stranski učinek, ki resno vpliva na skladnost z zdravilom [20]. Med njimi imajo zaviralci ponovnega privzema norepinefrina in zaviralci ponovnega privzema serotonina največjo pojavnost spolne disfunkcije [21, 22]. Zato bo imelo Cistanche, glede na trenutna klinična zdravljenja depresije in pomanjkljivosti obstoječih zdravil, kot v preteklosti najpogosteje uporabljeno zdravilo za zdravljenje ledvic velik raziskovalni pomen in uporabno vrednost.

1.1 Tradicionalna učinkovitost in antidepresivno delovanje zdravila Cistanche

Cistanche ima dolgo zgodovino uporabe in je bila zabeležena v vseh dinastijah zeliščne medicine. Zdravilne lastnosti in učinki Cistanche so bili prvič vidni v "Shen Nong's Materia Medica", ki je bila navedena kot najvišja ocena in je vsebovala: "cistanche, sladek, rahlo topel. Zdravi pet porodov in sedem poškodb, neguje sredino, odstrani hladno in toplotno bolečino stebla, neguje pet notranjih organov, krepi yin, dopolnjuje vitalno energijo, ima veliko otrok, žensko bolezen, displazijo, dolgo službovanje in lahkotno telo«[23]. "Teorija zdravilne narave" vsebuje: "cistanche, blagodejni kostni mozeg, vesela barva, podaljšano življenje, zdravljenje krvnega kolapsa pri ženskah, impotenca, podvojitev dnevnega imperiala in obnavljanje. Večinoma rdeča in bela, obnovitvena esenca in odpoved, črn obraz, utrujenost" [ 24]. "Pictures of Materia Medica" vsebuje: "cistanche, zahodnjaki jo večinoma uporabljajo kot hrano, postrgajo luske, sperejo z vinom, odstranijo črni sok, na tanke rezine narežejo in združijo sladki krompir in ovčetino kot juho. Je zelo lepa in koristno za ljudi. Vzemite tonik" [25]. "Ben Cao Bei Yao" zapisuje, da Cistanche cistanche "popolnjuje vitalnost, neguje pet notranjih organov ter krepi kostni mozeg in kite" [26]. Zapis v izdaji kitajske farmakopeje iz leta 2015: "Sladko, slano, toplo. Vrnitev v meridian ledvic in debelega črevesa. Za poživitev ledvičnega janga, hranjenje esence in krvi, vlaženje črevesja in sprostitev črevesja. Uporablja se za nezadostno ledvični jang, pomanjkanje esence in krvi, impotenca in neplodnost, pas, boleča kolena, šibke mišice in kosti, suho črevesje in zaprtje" [27].

"Povzetek Materije Medice" vsebuje tudi opise Cistanche za zdravljenje nevrastenije in impotence [28], kar kaže, da tradicionalni učinki Cistanche vključujejo antidepresivne učinke. Zato so Cistanche že v starih časih uporabljali za zdravljenje depresije in drugih živčnih sistemov.

1.2 Kemična sestava in antidepresivno delovanje Cistanche

Raziskave kemičnih sestavin Cistanche so se začele v zgodnjih osemdesetih letih in študije so potrdile [29], da Cistanche vsebuje predvsem feniletanoidne glikozide, iridoide in njihove glikozide, lignane in njihove glikozide, glikozide benzilnega alkohola, sladkorne alkohole, oligosaharide in polisaharide, hlapna olja in druge sestavine. Doslej je bilo iz Cistanche deserticola odkritih več kot 100 vrst spojin, vključno s 120 vrstami puščavskih cistanche in 75 vrstami cistanche. Z razvojem znanosti in tehnologije ter poglobljenim raziskovanjem učinkovitosti Cistanche je bil v zadnjih letih dosežen niz napredkov v raziskavah učinkovitosti in farmakološkega delovanja Cistanche. Sodobne študije farmakološke aktivnosti so to potrdileCistancheima nevroprotektivne učinke [30-34]. Še posebej fenetilni alkohol v Cistanche cistanche

Kapsule "cistanche total glycosides" z glikozidi kot glavno sestavino se uporabljajo pri kliničnem zdravljenju Alzheimerjeve bolezni [35]. Feniletanol glikozidi lahko povečajo izražanje tirozin hidroksilaze v črni substanci in vsebnost dopamina (DA) v striatumu, da imajo antiparkinsonov učinek. "Hipoteza neravnovesja monoaminskega prenašalca" o patogenezi depresije meni, da možgansko področje DA itd.

Zmanjšanje sinteze in sproščanja nevrotransmiterjev je ena od patogeneze depresije [36,37].

Zato imajo lahko fenoksietanolni glikozidi v Cistanche antidepresivno delovanje. Poleg tega so iridoidni glikozidi ena glavnih kemičnih sestavin Cistanche cistanche, katalog in genipozid v iridoidnih glikozidih pa dokazano izboljšujeta depresijo [38,39]. Zato špekuliramo, daCistanchelahko deluje antidepresivno.

1.3 Eksperimentalna študija antidepresivnega delovanja zdravila Cistanche

Po poročilih [40],Cistanche feniletanoidni glikozidilahko prilagodi depresiji podobno vedenje pri miših s perimenopavzalnim sindromom. Mehanizem je lahko prek uravnavanja estrogenske motnje modelnih miši, s čimer se izboljšajo monoaminski živci v možganih. Raven oddajnika. Wang et al. [41] so ugotovili, da lahko decoction Cistanche cistanche spremeni

Akumulirani čas nepremičnosti eksperimenta z obešanjem repa miši Shan ima dobro antidepresivno delovanje. Naša raziskava je pokazala [29].Cistanche tubulosalahko bistveno izboljša depresiji podobne vedenjske značilnosti miši v obupnem okolju; neprekinjeno dajanje ekstrakta Cistanche tubulosa lahko bistveno izboljša obsesivno-kompulzivno vedenje podgan z depresijo, ki jo povzročajo kronični nepredvidljivi dražljaji. Depresiji podobne vedenjske značilnosti, prikazane v vedenjskih testih, kot so plavanje, preferenca saharoze, poskus na odprtem terenu in zaviranje prehranjevanja v novem okolju. Nadaljnje ločevanje in presejanjeCistanche tubulosaizvleček ugotovil, da [29] lahko 2 dela znatno skrajšata kumulativni čas nepremičnosti v poskusu z obešanjem mišjega repa, aktivnost pa je boljša od drugih polarnih delov. Glavne sestavine Fr. 2 del vključuje 3 iridoidne glikozide, 2 glikozida fenetilnega alkohola in 2 fenolna glikozida, med katerimi imata največjo vsebnost iridoidna glikozida 6-deoksikatalpol in 8-epiloganska kislina. V literaturi so poročali [38,39], da imata obe iridoidni spojini katalpol in genipozid antidepresivno delovanje, 6-deoksikatalpol (6-deoksikatalpol), ki je prisoten v Fr. 2. mesto je katalpol. Strukturni analogi 8-epiloganske kisline in glukozida so strukturni analogi genipozida, kar nakazuje, da so iridoidni glikozidi morda ena od antidepresivnih učinkovinCistanche tubulosa. Poleg tega je p. 2 vsebuje tudi nekatere glikozide fenetilnega alkohola in antidepresivno delovanjeCistanche tubulosaizvleček je večji od antidepresivnega delovanja njegovih polarnih delov. Sinergistični učinek polarnih delov povzroči antidepresivno delovanje. Rezultate v zvezi s tem je treba dodatno potrditi. Kasnejše študije morajo nadalje ločiti kemične sestavine zdravila Cistanche in oceniti učinkovitost antidepresiva.

1.4 Študija mehanizma antidepresivnega delovanja zdravila Cistanche

Čeprav je antidepresivno delovanje Cistanche potrjeno, osnova in mehanizem delovanja njegovih učinkovin nista povsem pojasnjena. Naše raziskave kažejo, da lahko [29] izvleček Cistanche tubulosa znatno poveča izražanje 5-HT in BDNF v hipokampusu podgan z modelom depresije, poveča izražanje 5-HT v debelem črevesu in lahko znatno

Lahko izboljša atrofijo nevronskih celic hipokampusa v možganskem tkivu podgan in ima nevroprotektivni učinek. Glede na poročila lahko katalpol, komponenta iridoidnega glikozida, tudi izboljša depresijo z obnovitvijo disfunkcije osi HPA, povečano regulacijo izražanja nevrotrofičnih dejavnikov, ki izvirajo iz možganov, in drugih mehanizmov. Genipozid lahko doseže antidepresivne učinke s prilagajanjem osi HPA [38,39]. Ti rezultati kažejo, da so iridoidne komponente lahko ena od osnov za antidepresivno delovanjeCistanchetubuloza, inCistanchetubulozaizvleček lahko spodbudi sintezo 5-HT v debelem črevesu in poveča vsebnost 5-HT v telesu, s čimer poveča 5-HT v telesu. Izražanje v možganih poveča zaščitni učinek BDNF na možganske živčne celice, da bi dosegli namen proti depresiji. Vendar pa je pomemben molekularni mehanizem tarče farmakološkega delovanja antidepresivaCistanche Tubulosaše vedno ni jasno. Na primer, kateri receptor za uravnavanje nevrotransmiterjev in receptor za uravnavanje nevrotrofičnih faktorjev imata sorodno vlogo, je treba nadalje preučiti.

Veliko število študij v zadnjih letih je potrdilo, da lahko črevesna flora vpliva na fiziološke funkcije, čustva in vedenjske značilnosti osrednjega živčnega sistema z vplivom na "os črevesje-možgani". Poročali so [42, 43], da je depresija tesno povezana z "osjo črevesje-možgani", spremembe v črevesni flori pa verjetno vplivajo na imunski sistem, signale nevrotransmiterjev osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza in druge mehanizme za vpliva na depresijo. To je dokazala tudi naša raziskavaCistanche tubulosalahko uravnava nastajanje kratkoverižnih maščobnih kislin v črevesni flori in metabolitov črevesne flore, ki povzročajo kronično in nepredvidljivo stimulacijo depresije pri podganah, ter obnavlja strukturno stabilnost črevesne flore. Korelacijska analiza je pokazala, da [29],Cistanche tubulosadepresija, ki izboljša črevesno floro pri podganah, je povezana z izboljšanjem kazalcev, povezanih z depresijo, kar kaže, da lahko izvleček Cistanche tubulosa moti strukturo in sestavo telesnih črevesnih bakterij, s čimer moti monoaminske nevrotransmiterje v možganih, nevrotrofične dejavnike v možganih, serotonin v debelega črevesa in spremembe v proizvodnji kratkoverižnih maščobnih kislin za doseganje namena antidepresiva.

2 Raziskave presnove Cistanche in vivo in in vitro na podlagi presnove v prebavnem traktu

Značilnost tradicionalne kitajske medicine je oralna, kar določa, da je učinek tradicionalne kitajske medicine tesno povezan z delovanjem prebavil. V zadnjih letih vse več pozornosti raziskovalcev pritegne odkritje kvalitativne osnove kitajske medicine, ki temelji na presnovi v prebavilih in farmakološkem mehanizmu antidepresiva, ki temelji na osi »črevesje-možgani«. na splošno

Močno kislo okolje v želodcu in prisotnost pepsina lahko hidrolizirata glikozide v sladkorje, sekundarne glikozide ali aglikone, črevesne prebavne encime (predvsem pankreatin) v črevesnem soku tankega črevesa in presnovne encime v epitelijskih celicah črevesne stene. (vključno z obilnimi presnovnimi encimi faze I in presnovnimi encimi faze II), kot tudi presnovni encimi, ki jih proizvaja črevesna flora, bodo povzročili različne biološke transformacije komponent kitajske medicine. Zato je sistematična študija gastrointestinalnega procesa biotransformacije sestavin tradicionalne kitajske medicine zelo pomembna za pojasnitev kvalitativne osnove tradicionalne kitajske medicine. Na primer, farmakokinetične študije ehinakozida, ene od glavnih učinkovin in simbolnih sestavin zdravila Cistanche, so potrdile, da je peroralna absolutna biološka uporabnost (F, odstotek) ehinakozida le 0.83 odstotkov, njegov Tmax pa samo 15 min, T1/2 je 74,4 min [44]. Poleg tega je v celičnem modelu Caco-2 njegova črevesna permeabilizacija. Previsoka stopnja je tudi izjemno nizka (Papp AP do BL=0,98 × 10-7 cm·s-1) [45], se zdi, da

Protislovni rezultati kažejo, da je zelo verjetno, da bo ehinakozid po presnovi v prebavnem traktu proizvedel aktivne presnovke in se absorbiral v krvni obtok, da bo pokazal svojo učinkovitost. Študije so pokazale [46], da se ehinakozid v človeških črevesnih bakterijah hitro presnovi v kofeinsko kislino in hidroksitirozol (HT), kofeinska kislina pa se bo še naprej presnavljala v 3-hidroksi v črevesnih bakterijah. Fenilpropionska kislina. Kofeinska kislina, 3-HPP in hidroksi glitirozol imajo enako antioksidativno [47,48], protivnetno [49,50] in nevroprotektivno [51,52] biološko delovanje kot ehinakozid in verbaskozid, zato lahko sklepati, da se feniletanoidni glikozidi, predvsem v obliki predzdravil, po peroralnem dajanju presnavljajo s črevesno floro v hidroksitirozol in 3-HPP z enakim delovanjem. Ko se absorbirajo v kri, sodelujejo pri izvajanju ustreznih farmakoloških učinkov. Študije notranje in zunanje presnove decoction decoction of Cistanche cistanche so dokazale [29], da so glavne kemične sestavinefeniletanoidni glikozidise presnavljajo v prebavnem traktu, da nastanejo metaboliti z enako aktivnostjo kot prototipne komponente. Derivati ​​3-hidroksi fenilpropionske kisline, iridoidni glikozidi se presnavljajo v njihove aglikone.

V primerjavi s črevesno floro zdravih ljudi je relativna številčnost Bacteroides, Proteobacteria in Actinomycetes v črevesni flori bolnikov z depresijo pokazala naraščajoče stanje, Firmicutes pa je pokazala trend padanja [53]. Te spremembe poleg vpliva na fiziološko stanje bolnikov vplivajo tudi na presnovne encime in njihove aktivnosti različnih presnovnih reakcij, ki jih povzroča črevesna flora, nato pa vplivajo na celoten proces presnove peroralnih zdravil v prebavilih. Zato je klinično bolj smiselno preučevati presnovo v prebavilihCistanche tubulosav patološkem stanju depresije. Študije so pokazale [29], da presnovna razlikaCistanche tubulosaizvlečkov v črevesni flori normalnih in depresivnih podgan se odraža predvsem v presnovnem procesu, reakcija razsladkorjenja in sposobnost reakcije izomerizacije patološke črevesne flore podgan pa je znatno šibkejša od Črevesna flora normalnih podgan in presnovna zmogljivost črevesne flore podgane z depresijo so znatno šibkejše kot pri normalnih podganah. Razlika v metabolizmuCistanche tubulosaekstrakta pri normalnih in depresivnih podganah se je izkazalo predvsem v patološki presnovi faze II in upočasnitvi stopnje izločanja pri podganah. Razlog je lahko v tem, da patološko stanje depresije pri podganah povzroči upad presnovne sposobnosti in metabolizma. Zmanjšanje ravni encimov. Feniletanol glikozide v Cistanchu presnavlja črevesna flora depresivnih podgan v hidroksitirozol, kofeinsko kislino (z izrazitim antidepresivnim delovanjem), 3-hidroksi fenilpropionsko kislino in iridoidne glikozide presnavlja kot njegov aglikon se njegovi gastrointestinalni metaboliti lažje presnavljajo absorbira v kri skozi črevesje, da doseže svojo učinkovitost. Zato zaradi sprememb ravni črevesne flore in presnovnih encimov v telesu v patoloških stanjih obstajajo določene razlike v presnovnih procesih zdravil v telesu v normalnih telesnih in depresivnih patoloških stanjih. Vendar se večina presnovnih študij običajno osredotoča samo na presnovo v normalnem telesu, zato je klinična referenčna vrednost pridobljenih podatkov zelo omejena. Preučevanje notranje in zunanje presnove zdravil v patoloških pogojih ter primerjava z normalno notranjo in zunanjo presnovo zdravil imajo večji klinični usmerjevalni pomen in so tudi bolj ugodne za razjasnitev mehanizma delovanja zdravila in s tem povezane materialne osnove. .

3. zaključek

Depresija je pogosta motnja razpoloženja, ki nastane zaradi interakcije več dejavnikov in resno ogroža zdravje ljudi. Ker mehanizem ni popolnoma pojasnjen, so bile raziskave o njegovem preprečevanju ovirane. Trenutno lahko običajna zdravila v kliničnem zdravljenju izboljšajo simptome, vendar še vedno ni zdravila, neželeni učinki pa so resni. Tradicionalna kitajska medicina ima bogate izkušnje pri preprečevanju in zdravljenju depresije. Cistanche je znano krepčilno kitajsko zdravilo. Zabeležen je bil pri zdravljenju depresije in drugih nevroloških bolezni v starodavnih tradicionalnih funkcijah. Hkrati je to v preteklosti najpogosteje uporabljeno zdravilo za zdravljenje ledvic. Ima dober antidepresivni učinek, hkrati pa lahko reši tudi klinično zdravljenje depresije in pomanjkljivosti obstoječih zdravil ter izboljša spolno disfunkcijo, kar bo imelo velik raziskovalni pomen in uporabno vrednost. Tudi sodobna farmakologija je potrdila, da imajo njegove glavne kemične sestavine in izvlečki močno antidepresivno delovanje. Zato je učinkovit način za iskanje učinkovitih in nizko toksičnih zdravil za depresijo iz tradicionalne medicine Cistanche. Na tej podlagi, na podlagi ključne vloge presnove v prebavilih pri razvoju učinkovitosti zdravila, popolnoma razjasniti osnovo in mehanizem delovanja njegovih antidepresivnih učinkovin v telesu z vidika presnove v prebavilih, ki je pomembna za razvoj in spodbujanjePomen antidepresivov, povezanih s Cistanche.