Antioksidativna vloga tradicionalne kitajske medicine pri Parkinsonovi bolezni

Fahim Muhammad a,1, Yan Liu b,1, Yongtao Zhou c,d, Hui Yang e, Hongyu Li a,b,*

College of Life Sciences, Univerza Lanzhou, Lanzhou, Kitajska

b Fakulteta za farmacijo, Univerza Lanzhou, Donggang West Road št. 199, Lanzhou, 730020, Kitajska

c Oddelek za nevrologijo, bolnišnica Xuanwu medicinske univerze Capital, Peking, Kitajska

d Klinični center zaParkinsonova bolezen Bolezen, Capital Medical University, Peking, Kitajska

Inštitut za biologijo Akademije znanosti Gansu, Kitajska

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Etnofarmakološki pomen:NevroprotektivnoTradicionalno kitajskiZdravilo(TCM) se v alternativni medicini izvaja že od zgodnjih dni. Nevroprotektivne spojine, pridobljene iz TKM, kot so Chrysin, Cannabidiol, Toonasinoids in -Aaron, so znatno učinkovite protiParkinsonova bolezenbolezen(PD). Poleg tega ti nevroprotektivni TKM (Tradicionalno kitajskiZdravilo)pokazala antioksidativne, protivnetne, protitumorske, antiseptične, analgetične lastnosti. Nedavne raziskave so pokazale, da je zmanjšanje reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) zmanjšalo toksičnost -sinukleina (-syn) in povečalo regeneracijo dopaminergičnih nevronov, glavne značilnosti PD. (Parkinsonova bolezenbolezen). Zato so nevroprotektivni učinki nove TKM (Tradicionalno kitajskiZdravilo)zaradi svojih antiradikalnih dejavnosti potreboval poglobljene preiskave.

Cilji študije:Namen tega pregleda je osvetliti nevroprotektivno TKM (Tradicionalno kitajskiZdravilo)in njegove komponente z njihovimi antioksidativnimi lastnostmi znanstveni skupnosti za prihodnje raziskave.

metoda:Ustrezne informacije o nevroprotektivnem TKM (Tradicionalno kitajskiZdravilo)je bilo zbrano iz znanstvenih baz podatkov (PubMed, Web of Science, Google Scholar, ScienceDirect, SciFinder, Wiley Online Library, ACS Publications in CNKI). Informacije so bile pridobljene tudi od MS in Ph.D. diplomske naloge, knjige in spletne zbirke podatkov. Literatura, navedena v tem pregledu, je od leta 2001 do 2. junija 0201.

Rezultati:Nove terapije za PD(Parkinsonova bolezenbolezen)so dostopni, se večinoma zanašajo na rivastigmin in donepezil, ponujajo upočasnitev napredovanja bolezni v zgodnji fazi, vendar imajo veliko pomanjkljivosti. Raziskovalci poskušajo najti potencialno zdravilo proti PB, ki bi bilo usposobljeno za preprečevanje ali zdravljenje napredovanja bolezni, vendar ga je treba še dodatno identificirati. Oksidativni inzult in mitohondrijska disfunkcija naj bi bila glavni krivec za nevrodegeneracije. Reaktivne kisikove vrste (ROS) so edini povzročitelj vseh interakcij, ki vodijo do PD.(Parkinsonova bolezenbolezen), zaradi mitohondrijskih disfunkcij, agregacijske toksičnosti -syn in degeneracije nevronov DA. To je razvidno iz redoks ravnovesja, ki se zdi nujen terapevtski pristop proti PD in je bilo potrebno za pomembne nevronske aktivnosti.

Zaključek:Naša študija pojasnjuje na novo odkrito TKM (Tradicionalno kitajskiZdravilo)ter njihove nevroprotektivne in antioksidativne lastnosti. Omenite pa tudi možne pristope k zdravljenju PD(Parkinsonova bolezenbolezen)za bodoče raziskovalce.

Ključne besede:Parkinsonova bolezenbolezen, reaktivne kisikove spojine,Tradicionalno kitajskiZdravilo, alfa-sinuklein, dopaminergični nevron

Tradicionalna kitajska medicinaherba Cistanchelahko zdraviParkinsonova bolezen

Cistanche izdelki iz Chengdu Wecistanche

1. Uvod

Parkinsonova bolezenbolezen(PD) je druga progresivna nevrodegenerativna in pogosta kronična bolezen na svetu takoj za Alzheimerjevo boleznijo (AD). PD(Parkinsonova bolezenbolezen)je s starostjo povezana nevrodegenerativna motnja s približno 1 odstotkom razširjenosti pri ljudeh, starejših od 60 let, in 4 odstotkih populacije, starejših od 85 let (Wright Willis et al., 2010). Glavni dejavniki, ki vplivajo na nastanek PD(Parkinsonova bolezenbolezen)so degeneracije dopaminergičnih (DA) nevronov in kopičenje -sinukleina (-syn) v substantia nigra par compact (SNP) možganov. PD(Parkinsonova bolezenbolezen)povzroča tresenje, okorelost in upočasnitev gibov (Hirsch et al., 2016; Kalinderi et al., 2016; Van Den Eeden et al., 2003). Po statističnih podatkih PD prizadene 0,3 odstotka celotnega prebivalstva v industrijskih državah, medtem ko razširjenost kaže prirastek za ~1 odstotek populacije, starejše od 60 let (Zou et al., 2014). Hkrati so poročane stopnje incidence PD 8–18 na 100.000 posameznikov vsako leto. V zadnjih 60 letih je pojav PD pokazal močno povečanje stopnje razširjenosti (slika 1). Po podatkih metaanalize po vsem svetu je stopnja incidence PD približno 40-krat večja pri posameznikih, starih več kot ali enako 80 let, kot pri tistih, starih 40–49 let (de Lau in Breteler, 2006). Ponavadi je PD izjemen pri posameznikih<40 years="" old="" (chong="" et="" al.,="" 2015).="" but="" patients="" are="" apt="" to="" live="" with="" the="" disease="" for="" many="" years="" due="" to="" its="" slow="" and="" progressive="" nature="" (trinh="" and="" farrer,="" 2013).="" therefore,="" the="" vast="" spreading="" rate="" of="" pd="" tends="" to="" be="" high="" in="" the="" elderly="" (i.e.,="" 80="" years="" of="">

Poleg tega so raziskave pokazale, da PD(Parkinsonova bolezenbolezen)višja pri moških kot pri ženskah (Lin in Farrer, 2014). Razliko smo statistično izračunali med dvema starostnima skupinama (49–59) (Blandini, 2013). Toda razlika med spoloma je bila sorazmerno manjša med 49. in 59. letom in veliko pomembnejša pri ljudeh okoli 80. leta (Li et al., 2011). Eden glavnih vzrokov za PD(Parkinsonova bolezenbolezen)je reaktivne kisikove vrste (ROS), ki aktivno degenerirajo nevrone DA in povečajo napačno zlaganje proteina -syn kot toksične znotrajcelične entitete (Wang et al., 2015; Yan et al., 2013). Upoštevanje družbenih zahtev PD in ekonomskega bremena za prizadete družine spodbudi nevrobiologa, da nujno identificira in razvije nevroprotektivna terapevtska zdravila z antioksidativnimi lastnostmi.

Slika 1. Opis povzetka o razširjenosti PD(Parkinsonova bolezenbolezen)v kitajski populaciji v primerjavi z Evropo in prikazuje tudi metaanalizo svetovne razširjenosti PB, vključno s stroški na bolnika s PB.

1.1. Spremembe znakov in simptomov PD

Najvišje značilne motorične funkcije vključujejo bradikinezijo, togost, tremor v mirovanju in posturalno negotovost. Nemotorične značilnosti so vključevale psihiatrične simptome, kognitivne okvare, vohalno disfunkcijo in avtonomno disfunkcijo (Li et al., 2011). Zato mnogi PD(Parkinsonova bolezenbolezen)podkategorije, vključno s posturalno nestabilnostjo in tresljaji, povezanimi s kognitivnimi okvarami, težavami pri napovedovanju in večjim napredovanjem bolezni (Su et al., 2021). Dodatni podtipi kažejo na različne patogene mehanizme in razvoj več PD(Parkinsonova bolezenbolezen)lastnosti (Surmeier et al., 2017). Nevropatološko je PD kategorizirana glede na izgubo nevronov, povezano s kopičenjem -syn kot Lewyjevih teles (LB) in citoplazemskih vključkov, zlasti v možganskem deblu in kortikalnih predelih možganov (Poewe et al., 2017). Sedanje študije so pokazale, da igrajo oksidativni stres, napačno ravnanje z beljakovinami in mitohondrijska disfunkcija ključno vlogo pri patogenezi občasne PD. Te metode prepričujejo negenetski dejavniki, po možnosti v interakciji z dovzetnimi genetskimi dejavniki (Lu et al., 2017). Zato je potrebno zavedanje o negenetskih dejavnikih za razumevanje patogeneze bolezni in učinkovito izboljšanje terapevtskih strategij (Lu et al., 2013). Obsežna, dobro načrtovana in prihodnja skupinska študija, ki temelji na populaciji, je primerna za preučitev učinkovitosti več možnih dejavnikov tveganja in njihovih povezav (Wang et al., 2011). Oksidativni stres (OS) ima ključno vlogo pri nevroloških motnjah; v zadnjem času je bila posebna pozornost namenjena OS pri več možganskih boleznih, vključno s PB. V resnici se čezmerna proizvodnja ROS na mestih mitohondrijske elektronske transportne verige (ETC) šteje za nastajajoči vzrok smrti nevronov (Bohnen in Albin, 2011). Do zdaj ni nobenega trajnega zdravila za PB, zdravljenje pa je na splošno simptomatsko. Nedavno razpoložljivi pristopi k zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni ciljajo le na majhen del populacije, saj le zmanjšajo simptome motenj in ne preprečijo napredovanja bolezni (Selikhova et al., 2009). Zato so se znanstveniki zanimali za nevroprotektivno TKM (Tradicionalno kitajskiZdravilo)z antioksidativnimi lastnostmi za preprečevanje in zdravljenje napredovanja PD z usmerjanjem na proizvodnjo vrst prostih radikalov v mitohondrijskih ETC za zmanjšanje OS.

1.2. Mitohondrijska disregulacija in PD(Parkinsonova bolezenbolezen)

Mitohondriji ponazarjajo vitalne vloge v življenju in smrti celice organizma. Mitohondriji so izvajali različne glavne regulativne razvoje v celicah organizmov: generacije ROS (Han et al., 2020), smrt apoptotičnih celic (Tamtaji et al., 2020), homeostazo kalcija (Elyasi et al., 2020), presnovo aminokislin in dušika , proizvodnja ATP, biosinteza in razstrupljanje hema in železa in žvepla (De Virgilio et al., 2016; Kulisevsky et al., 2013). Mitohondriji dobavljajo ogromno celične energije v obliki ATP s ciklom oksidativne fosforilacije; zaradi tega cikla se elektroni prenesejo iz kofaktorjev s kompleksi I–IV, ki se nahajajo v notranji mitohondrijski membrani (Yang et al., 2020). Na različnih mestih mitohondrijskih ETC lahko nastanejo ROS, zlasti na kompleksih I do III, kjer elektroni komajda prehajajo v kisik in tvorijo superoksidni anion (O2.-), da proizvedejo ROS v mitohondrijih (Yamaguchi et al., 2020). Mitohondriji so primarno mesto proizvodnje ROS na celični ravni, pri čemer se približno 1–4 odstotke mitohondrijskega vnosa O2 pretvori v ROS (Ahmed et al., 2021). Poleg tega v ETC potekajo encimske reakcije, ki vsebujejo encime - ketoglutarat dehidrogenazo, ki proizvaja superoksid. Največja količina celičnega superoksida se pretvori v H2O2, bodisi z redoks reakcijo ali spontano dismutazo (Akanji et al., 2021). H2O2 je stabilen in membransko prepusten, reaktiven prosti radikal, ima razmeroma dolgo življenjsko dobo in omogoča difuzijo znotraj celic. Kot redoks-aktivna vrsta lahko H2O2 poškoduje nekatere encime z oksidacijo njihovih tiolnih skupin. H2O2 lahko uničijo mitohondrijski antioksidativni in citosolni sistemi. Lahko ustvari reaktivne hidroksilne (OH) radikale v obstoju kationov Fe plus 2 s Fentonovimi reakcijami (Bento-Pereira in Dinkova-Kostova, 2021). Zaradi močnega oksidacijskega potenciala OH lahko poškoduje makromolekulo (DNK in beljakovine) na mestih izvora. Kasneje postanejo OH skupine izredno nevaren element za organizem prek mitohondrijske disregulacije, ki je pomemben vzrok za PD.(Parkinsonova bolezenbolezen).

Tradicionalna kitajska medicinaCistanchelahkozdravijo Parkinsonovo bolezen

cistanche tubulosa vs deserticola

1.3. ROS in PD

Nastajanje ROS s sintazo NO je povezano z vrsto škodljivih vedenj. Mitohondriji so tudi vir ROS, za katere se zdi, da prispevajo k staranju in nevrodegenerativnim boleznim. Drugi primeri za ustvarjanje ROS so kovinski kompleksi, citokrom P450 in monoaminooksidaza (Yan et al., 2013). Oksidativna poškodba DNK zaradi ROS je ena od očitnih entitet pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen)(Chen et al., 2020). Glavni vzrok smrti nevronskih celic je mitohondrijska disfunkcija in OS. Nato terapevtski pristopi, ki izboljšajo ROS in nadgradijo mitohondrijske funkcije pri preprečevanju PD(Parkinsonova bolezenbolezen)so v trenutnem scenariju natančno razloženi. ROS, kot so hidroksilni radikali, vodikov peroksid in superoksid, nenehno nastajajo v aerobnih organizmih. V normalnih fizioloških pogojih je raven proizvodnje ROS v ravnovesju z zmogljivostjo antioksidantov. OS je velika grožnja za centralni živčni sistem (CNS), zlasti zaradi visoke porabe kisika in tudi njegove obogatitve s večkrat nenasičenimi maščobnimi kislinami, zaradi česar je dovzeten za lipidno peroksidacijo. To je nekaj dejavnikov, ki povzročajo povečanje proizvodnje ROS pri PD (Fu et al., 2020). Poškodbe zaradi OS so bile povezane s patogenezo nevrodegenerativnih bolezni, vključno s PD(Parkinsonova bolezenbolezen)in različne druge s tem povezane motnje (slika 2). PD(Parkinsonova bolezenbolezen)ima različne patološke značilnosti, vključno z nenormalnimi odlaganji beljakovin (-Syn), povezanimi z mikroglialnimi aktivacijami in spremembami v redoks ravnovesju tkiv, da inducira ROS (Angelova, 2021). To je razlog, zakaj PD(Parkinsonova bolezenbolezen)prispeva k povečanju proizvodnje ROS. Te metode prepričujejo negenetski dejavniki, verjetno v interakcijah z dovzetnimi genetskimi dejavniki (Ghosh et al., 2020). Zato je potrebno zavedanje o negenetskih dejavnikih za razumevanje patogeneze bolezni in učinkovito izboljšanje terapevtskih strategij. Medtem ko so pomanjkljivosti kompleksa I v mitohondrijski dihalni verigi, disregulacija generacij nevralne apoptoze, degeneracije nevronov DA in genetske mutacije LRRK2, SNCA, PINK1, vsi možni vzroki za nastanek ROS pri PD (Dorszewska et al., 2021). Dejstvo je, da pretirano sodelovanje ROS v proizvodnji povzroča oksidativni stres. Oksidativni stres je bil povezan s patogenezo PD (A et al., 2020). Velike količine antioksidantov so potrebne za doseganje obrambnih učinkov v CNS bolnikov s PD. Poleg tega dajanje antioksidantov ni primerno za odpravo toksičnosti ROS pri visokih odmerkih, kar ima za posledico majhno terapevtsko okno, odprto pri nevrološki motnji. To je poudarilo potrebo po alternativnih pristopih za terapevtsko preprečevanje in nevtralizacijo škodljivih učinkov ROS. Nato obnoviti celično redoks ravnovesje z antioksidativnimi lastnostmi iz zeliščne medicine (Zeng, 2017).

Slika 2. Možni mehanizmi delovanja mitohondrijske disfunkcije preko ROS, ki vodi do PD(Parkinsonova bolezenbolezen).

1.4. Oksidativni stres (OS) in PD(Parkinsonova bolezenbolezen)

OS je ključni mehanizem nevroloških motenj, ki lahko neposredno poškodujejo CNS. OS je kaskadna reakcija, za katero je značilno znatno povečanje oksidiranih spojin. Te povečane oksidacije spojin so motile potrebe po kisiku in zmanjšale antioksidante. Zato nastajajo nestabilne in citotoksične molekule, imenovane prosti radikali (ROS). Majhna količina ROS ne povzroča škode in se usklajuje z antioksidativnim sistemom telesa za vzdrževanje normalne homeostaze. Antioksidante predstavljajo antioksidativni encimi kot zaščitni faktorji ROS, npr. katalaza (CAT), superoksid dismutaza (SOD) in glutation-S-transferaza (GST); med neencimske antioksidativne dejavnike pa sodijo karotenoid, melatonin in mikroelementi (Blesa in sod., 2015). Ti dejavniki se med seboj združujejo za zaščito pred poškodbami ROS. Encimi, kot je SOD, običajno delujejo v povezavi z neencimskimi antioksidativnimi faktorji, ki se imenujejo kofaktorji, in vzpostavljenimi antioksidacijskimi zavetji za nevtralizacijo prostih radikalov in tako obnovijo normalno notranjo homeostazo. Ko pa ROS preglasi celično antioksidativno aktivnost, pride do OS, kar vodi do kopičenja citotoksičnih spojin, ki povzročijo odpoved encimov, motnjo proteinov (-Syn) in oksidacijo lipidov (Sarrafchi et al., 2016). Poleg tega OS vodi do uničenja nevronskih tkiv DA v SNPc, kar je pomembno pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen)patogeneza. Nobenega dvoma ni, da v CNS pomembno prispeva OS kot oksidativna poškodba lipidov, beljakovin in DNA. Toda polinenasičene maščobne kisline so najbolj nagnjene k lipidni peroksidaciji in OS močno vpliva na delovanje lipidov pri ohranjanju fluidnosti in prepustnosti membrane. Podobno poškodba DNK zaradi OS spremeni njene lastnosti kodiranja pri transkripcijah ali moti normalne presnovne funkcije in ta poškodba se pojavi večinoma pri posttranslacijskih modifikacijah (Narne et al., 2017). Posledično je nekaj genov, ki povzročajo PD, kot so PINK1, DJ-1, PARKIN, LRRK2 in SNCA, ustvarilo in vplivalo na delovanje mitohondrijev, da bi povzročilo generacijo ROS, občutljivo na OS. Zato so tudi celične homeostatske metode, kot so mitofagija in ubikvitin-proteasomi, pod vplivom OS (Desai et al., 2018). Interakcija med različnimi genetskimi in sporadičnimi mehanizmi prispeva k nevrodegeneraciji zaradi oksidativnih reakcij, ki vodijo v OS, poškodujejo vitalne celične patogene proteine ​​(-syn) in povzročijo degeneracijo nevronov DA (slika 3). Zato različne monogene oblike PD(Parkinsonova bolezenbolezen)so odkrili z mutacijami ponavljajoče se kinaze-2 (LRRK2), bogate z levcinom. LRRK2 je najpogostejši vzrok za občasno in genetsko PD. LRRK2 je kompleksen protein z mutacijami katalitične domene, ki je vpleten v patogenezo PD(Parkinsonova bolezenbolezen)(Shah et al., 2018). Pogosta mutacija G2019S je povezana s povečano aktivnostjo kinaze in povzroča okvare v avtofagiji, citoskeletni strukturi in sinaptičnem transportu veziklov. Nedavno je bilo ugotovljeno, da LRRK2-G2019S inducira OS in poškodbe z inaktivacijo mitohondrijskih antioksidantov, ki so sposobni uravnavati delovanje LRRK2 na mitohondrijski ravni. Zato so antioksidanti potrebni za vzdrževanje oksidativnega okolja in zmanjšanje poškodb ROS na mitohondrijski ravni (Ramos-Gonzalez et al., 2021). Zeliščna zdravila so glavni vir antioksidantov, vključno z različnimi drugimi spojinami, ki so sodelovale pri zmanjševanju proizvodnje ROS pri zdravljenju, na primer flavonoidi rastlinskega izvora (tabela 1).

Slika 3. Prikaz možnega mehanizma oksidativnega stresa prek ROS, ki vodi do PD(Parkinsonova bolezenbolezen). ROS, ki nastane pri mitohondrijskem ETC z redoks reakcijo. Zaradi pomanjkanja antioksidantov je prekomerna ROS ustvarila in motila SNCA, PINK-1, DJ-1 in LRRK-2, da so tvorili protein -Syn. Ta genetska mutacija je okvarila poti razgradnje beljakovin prek inaktivacije lizosomskih strojev, posledično pa kopičenje -Syn povzroči demenco Lewyjevih telesc, začetno obliko oksidativnega stresa. Poleg tega je prekomerna proizvodnja ROS povzročila tudi neuravnoteženost antioksidativnega obrambnega sistema v celicah in povzročila kopičenje železa. To kopičenje železa povzroči škodo presnovi dopamina. Na kratko, slika pojasnjuje začetno vlogo ROS prek različnih poti pri ustvarjanju oksidativnega stresa, ki je glavni vzrok za PD.(Parkinsonova bolezenbolezen)v nevronskih celicah.

1.5. -Syn in PD(Parkinsonova bolezenbolezen)

Protein -syn, povezan z mitohondrijem, je sodeloval pri proizvodnji mitohondrijske energije in biogenezi, ki je na splošno povezana s PD(Parkinsonova bolezenbolezen)patogeneza (Ryan et al., 2015). Fibrilarni, oligomerni in netopni -Syn so nevrotoksični proteini, na katere vpliva več dejavnikov. Formule Lewyjevih telesc in Lewyjevi nevriti v nevronih PD(Parkinsonova bolezenbolezen)bolniki so agregirani vključki -syn (Lashuel et al., 2013). Ta kopičenja -syn igrajo pomembno vlogo pri napredovanju PD in povečujejo nevarnost demence z Lewyjevimi telesci (Mittal et al., 2017). V študiji možganskih tkiv bolnikov s PD so protofibrili in oligomeri -syn zelo povečani (Duffy et al., 2018). -syn se lahko veže in lokalizira z mitohondrijsko membrano ter prekine funkcije. Več dejavnikov, ki delujejo na strukturo -syn, vključuje posttranslacijske modifikacije in genetske mutacije (Ono et al., 2011). Poleg tega aktivnosti kompleksa I in III za zmanjševanje -syn v mitohondrijski notranji membrani miši kažejo na tesno povezavo med funkcijami mitohondrijev in -syn prek regulacije metabolizma lipidov (Ferrer et al., 2011). -syn mutacije (A30P in A53T) v mitohondrijski notranji membrani so odgovorne za amfifilno sposobnost fosfolipidov, kar vodi do mitohondrijske disfunkcije z zaustavitvijo aktivnosti kompleksa I (Guardia-Laguarta et al., 2014). In vivo lahko mutacija -syn A30P prispeva k oksidativni poškodbi mitohondrijev in sproži mitohondrijsko apoptozo (Kleiner et al., 2021). Ti oksidativni in nitrativni učinki na -syn ostanke so spodbujali nenormalne -syn agregacije. Medtem ko so mutacije LRRK2, DJ-1, Parkin in PINK1, prepoznane v genetiki PD, spodbudile kopičenje -syn, kar je sprožilo oksidativni stres in motilo okolje notranje homeostaze nevrona (Shah et al., 2020). Medtem ko mehanizmi toksičnosti -Syn na mitohondrijski membrani ostajajo subtilni, je provokativen znak, da je mitohondrijska disfunkcija lahko prvi dejavnik, ki sodeluje pri nevrotoksičnih agregacijah -Syn v DA nevronu SNPc. Nedavno je raziskava, izvedena na miših Mito-Park, potrdila, da je poškodba mitohondrijske DNK vpletena v agregacije tvorb -syn poleg tvorb Lewyjevega telesca. Vključno, verjetno obstaja medsebojna povezava med agregirano patologijo -syn in mitohondrijskimi disfunkcijami, medtem ko so mutacije DJ-1 LRRK2, PINK1 in PARKIN vključene v patološki napredek -syn (Ryan et al., 2015). Poleg tega so prejšnje raziskave opisale koristne učinke -syn na celični ravni in ne njegovih škodljivih učinkov, omenjenih zgoraj. Pokazalo se je, da v posebnih pogojih -syn deluje kot koristen protein za življenje celic. To se zgodi, ko endogenemu -syn nasprotujemo z zastrupitvijo z metamfetaminom. Medtem ko disregulacija proteina spremljevalca cistein-string-alfa vodi v celično patologijo, ki jo prepreči prekomerna ekspresija -syn. V seriji s tem so izrazi upregulacije -syn zaščitili celice pred oksidativno poškodbo dopamina. Poleg tega je skrajšanje -syn skupaj z izčrpanostjo - in -sinukleina spremenilo strukturo in delovanje možganov (Oueslati et al., 2015; Ryskalin et al., 2018).

1.6. Dopaminergični (DA) nevroni in PD(Parkinsonova bolezenbolezen)

DA is a neurotransmitter under physiological conditions and shows an integral role in locomotory movement, learning, and memory (Mishra et al., 2018). DA is also one of the most widely deliberated neurotransmitters in the brain due to its contribution to neurological and numerous mental disorders. In the CNS of mammals, midbrain dopaminergic neurons are the primary source of producing DA. DA group cells function for the brain's identification and localization via histo fluorescence (Beaulieu and Gainetdinov, 2011). DA is anatomically and functionally situated in the mesencephalon and diencephalon of the brain region (Carmichael et al., 2021). This brain region consisted of nearly 90% of the DA brain cells. Most likely, the very popular is the nigrostriatal system, which originates in SNPc. The SNPc pathway plays an essential function in controlling voluntary motor movements (Speranza et al., 2021). DA neurons are related to >1 odstotek skupnega števila možganskih nevronov in igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju različnih lastnosti preprostih možganov. Verjetno so vključeni v motorično vedenje, motivacijo in delovni spomin (Walton et al., 2020). Pri toksičnosti nevronov DA igra dominantno vlogo oksidativni stres prek mitohondrijske disregulacije, ki je glavni vzrok za PD(Parkinsonova bolezenbolezen)(Ferrazzoli et al., 2020). TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)igral ključno vlogo pri okrevanju degenerativnih nevronov DA prek antioksidativnih lastnosti kot del tradicionalnega predpisovanja v medicinski zgodovini (Chen et al., 2007). Prejšnje raziskave so potrdile, da TCM z antioksidativnimi lastnostmi podpira izboljšane 6-OHDA izpostavljene nevrone DA v različnih modelih PD in oslabljene spominske funkcije (Zhang et al., 2015; Zou et al., 2014). Spodaj je omenjen prej uporabljen nevroprotektivni TCM z več lastnostmi.

Tradicionalna kitajska medicinaCistanchelahkozdravijo Parkinsonovo bolezen

antocianin

2. Prejšnji terapevtski cilji nevroprotektivne TKM z antioksidativnimi lastnostmi proti PD(Parkinsonova bolezenbolezen)

Ginkgo biloba [G. biloba] je zelo priljubljen TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo), in njegovi izvlečki, ki se že dolgo pogosto uporabljajo za zdravljenje motenj spomina (Li et al., 2020). Predhodna obdelava ekstrakta G. Bilobe je zmanjšala degeneracijo nevronov DA pri poskusnih podganah, zastrupljenih z nevrotoksinom 6-hidroksidopaminom (6-OHDA), odvisno od odmerka (Guo et al., 2015; Ren in Zuo, 2012). ). Nadaljnji izvleček G. Bilobe je izboljšal motorične pomanjkljivosti, izboljšal mišično koordinacijo, nevtraliziral stranske produkte lipidne peroksidacije in obnovil glutation (GSH) v SNPc. Medtem ko je ekstrakt G. Bilobe pred obdelavo obnovil katalaze in superoksid dismutaze (SOD). EGb761 je komponenta iz G. Bilobe in je bistveno izboljšala disfunkcije pri miših, zastrupljenih z 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinom (MPTP). Poleg tega je EGb761 izrazito zmanjšal z MPTP povzročeno izgubo ravni dopamina v možganih (B ajenaru et al., 2021). Nevroprotektivni učinek EGb761 proti zdravljenju z MPTP je bil povezan z zmanjšanjem nastajanja ROS in zaviranjem peroksidacije lipidov (Yin et al., 2021). Podobno je predhodno zdravljenje z ania somnifera [W. Izvleček Somnifera] je pokazal antioksidativne lastnosti v modelih PD (podgane), zdravljenih z 6-OHDA (Rajput et al., 2017; Sengupta et al., 2016). V drugi študiji je sočasno dajanje izvlečka Centelle Asiatica pri podganah, zdravljenih z MPTP, znatno obnovilo toksičnost, ki jo povzroča MPTP, pri oksidativnih biomarkerjih in povečalo število antioksidantov encima v striatumu in hipokampusu (Haleagrahara in Ponnusamy, 2010). Poleg tega je Rhizoma Curcuma longa pri kitajskem Jiang Huangu med zdravljenjem znatno zavirala zmanjšanje GSH, ki ga povzroča MPTP, in peroksidacijo lipidov ter izboljšala izražanje SOD in SNPc (Jurenka, 2009). Podobno je Quercus dentata (Q. dentata) v kitajščini [Hu shu] znana TKM in je znatno zmanjšala degeneracije prek 6-izpostavljenosti OHDA pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen)podganji modeli (Taib et al., 2020). Poleg tega je Q. dentate ob zdravljenju zmanjšal mitohondrijske generacije ROS, izboljšal izražanje SOD in glutation peroksidaze (GPx) v primerjavi s kontrolnimi skupinami (Lee et al., 2020). Nadaljnja predhodna obdelava s kvercetinom je izboljšala motorično ravnovesje in koordinacijo signala pri poskusnih miših, zdravljenih z MPTP, in bistveno zmanjšala raven 4-hidroksi-2- nominalne (4-HNE) v SNPC možganov v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Poleg tega je imel izvleček kvercetina antioksidativne lastnosti, znatno je zmanjšal proizvodnjo ROS in povečal izražanje SOD v možganih (Benameur et al., 2021; Gomes et al., 2014). Radix Scutellaria (R. Scutellaria) v kitajščini [Huang qin] je ena izmed učinkovitih tradicionalnih kitajskih kultur(Tradicionalno kitajskiZdravilo)zdravila, ki se pogosto uporabljajo za zdravljenje demence pri starejših. R. Scutellaria je na primer zaščitila dopaminske nevrone pred toksini in izboljšala motorično funkcijo pri laboratorijskih miših, zdravljenih z MPTP, odvisno od odmerka. Medtem ko je R. Scutellaria obnovil izraze antioksidantnega biomarkerja v striatumu možganov (Gaire et al., 2014; Zhao et al., 2020). V PD(Parkinsonova bolezenbolezen),apoptoza velja za glavni mehanizem smrti nevronov DA. V apoptozo posega več iniciatorskih in krvnikovih kaspaz. Aktivacija iniciatorske kaspaze-9 je posredovala intrinzično pot, znano imenovano mitohondrijsko posredovana pot. Podobno je aktivacija kaspaze-8 posredovala zunanjo apoptotično pot, znano kot pot, posredovana s receptorji celične smrti. Obe iniciatorski kaspazi se združita v eno samo pot izvršilnih kaspaz in obsegata kaspazo-3 in kaspazo-6. Zato aktivacija krvnih kaspaz vodi do morfoloških značilnosti apoptoze, kot so naknadne fragmentacije DNA. Zbrane študije so pokazale anti-apoptotične lastnosti nekaterih kitajskih zeliščnih izvlečkov. Te anti-apoptotične lastnosti TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)imajo zelo pomembno vlogo pri izkoreninjenju PB in njenega napredovanja. Na primer, predhodna obdelava ginsenozida (Rg1), zdravila na osnovi komponente iz Radix ginsenga v kitajščini, imenovanega [Ren shen], je okrepila anti-apoptotični protein Bcl-2 in mRNA Bcl-2 ter zmanjšala pro-apoptotični Bax, ekspresije mRNA Bax pri miših, zdravljenih z MPTP (Lee et al., 2012; Zhou et al., 2014). V drugi študiji je Herba Cistanche (H. Cistanche) v kitajščini [Rou Cong Rong] ustavila zmanjšanje dopamina in izboljšala motorično funkcijo med zdravljenjem pri miših, izpostavljenih MPTP. Poleg tega H. Cistanches zmanjša z MPTP inducirano aktivacijo pro-apoptotičnih signalnih poti kaspaze-3 in kaspaze-8 (Li et al., 2016). Medtem ko je študija ekstrakta Fructus Mori (F. Mori), ki se v kitajščini imenuje [Sang Shen], pri miših, zastrupljenih z MPTP, pokazala, da je znatno izboljšal motorični primanjkljaj in zmanjšal mitohondrijske generacije ROS v primerjavi s kontrolno skupino (Deng et al., 2014; Kim in Oh, 2013). Študija in vitro je izvleček sadja murve med zdravljenjem zaščitil celične linije SHSY5Y z zaviranjem apoptotične signalne poti (Liu et al., 2020; Tam et al., 2021). Podobno je izvleček Radix Notoginseng (R. Notoginseng) v kitajščini [San Qi] ob zdravljenju zmanjšal izražanje -Syn in nadzoroval pro-kaspazo-3, pro-kaspazo-9 kaspazo-12, in pro-apoptotičnih signalnih izrazov v primerjavi s kontrolno skupino. Poleg tega je R. notoginseng spodbujal molekule z lastnostmi proti oksidativnemu stresu in zaviral ekspresijo vnetnih encimov pri podganah modelov PD (Lan et al., 2012). Radix chuanxiong (R. chuanxiong) v kitajščini [Chuan xiong] je zelo priljubljena tradicionalna kitajska kultura in se že stoletja pogosto uporablja za zdravljenje bolezni ledvic, srca in možganov (Chen et al., 2019; Zeng, 2017). Dajanje tetrametilpirazin bis-nitrona (TN-2), derivata R. chuanxiong, podganam, izpostavljenim MPTP, za 14- dni je preprečilo znižanje dopamina v primerjavi s kontrolno skupino (Zeng et al., 2018). ). Poleg tega je TN-2 med zdravljenjem nadzoroval disfunkcije izražanja Bcl-2 in Bax ter aktiviral proteine ​​kaspaze (Jin et al., 2014).

Podobno je Radix Salviae Miltiorrhizae (RS Miltiorrhizae), v kitajščini [Danshen], znana tradicionalna rastlina, ki se že tisočletja obširno uporablja za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Tanshinone I je eden glavnih bioaktivnih flavonoidov RS Miltiorrhizae. Modulacija čezmerne mikroglialne reakcije lahko pomeni nov terapevtski cilj za zmanjšanje napredovanja nevroloških motenj. Ocenjeno je bilo, da tanshinone I zmanjša nevrovnetje med zdravljenjem z zaviranjem izražanja mRNA TNF-, IL-1, iNOS ter sproščanja TNF- in dušikovega oksida (NO) v mikrogliji, aktivirani z lipopolisaharidom (LPS). poti (Phung et al., 2020).

Medtem ko lahko mikroglialna aktivacija zagotovi nevroprotekcijo z zaviranjem nevro-vnetja. To celično nevrovnetje je bilo povezano kot eden od vzročnih dejavnikov za različne nevrodegenerativne bolezni, kot je PB(Parkinsonova bolezenbolezen). Presnovna pot sfingolipida (SMP) ima pomembno vlogo pri celični proliferaciji, preživetju, kemotaksiji in nevrovnetju v perifernih makrofagih. Sfingozin kinaza1 (SphK1), vitalni encim SMP, in njegovi receptorji se izražajo v mikroglijskih celicah miši, kjer SphK1 spremeni izražanje provnetnih citokinov dušikovega oksida v mikrogliji, izpostavljeni LPS. Zdravljenje z LPS je izboljšalo ekspresijo mRNA SphK1 in beljakovin v mikrogliji. Zatiranje SphK1 z njegovimi zaviralci je zmanjšalo ekspresijo mRNA iNOS, TNF-, IL-1 ter sproščanje TNF- in dušikovega oksida (NO) v mikrogliji, aktivirani z LPS (Jiang et al., 2020).

Poleg tega je dodatek sfingozin 1 fosfata (S1P), razgradnega produkta presnove sfingolipida, povečal ravni izražanja TNF-, IL-1 in iNOS ter proizvodnjo TNF- in NO v aktivirani mikrogliji. Zato, če povzamemo, supresija SphK1 v aktivirani mikrogliji zavira nastajanje provnetnih citokinov in NO, dodatek eksogenega S1P k aktivirani mikrogliji pa okrepi njihove vnetne odzive. Poleg tega je bila kronična proizvodnja vnetnih citokinov z mikroglijo vključena tudi v modulacijo SphK1, S1P in nevro-vnetje (Yuan et al., 2020). Zato metabolizem sfingolipidov pod TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)zdravljenje bi lahko obravnavali kot prihodnji potencialni terapevtski pristop pri nadzoru nevrovnetja za zdravljenje nevrodegenerativnih motenj (Rahman et al., 2021).

Kot je navedeno zgoraj, vsi TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)in njihove nevroprotektivne vloge s spremljanjem različnih mehanizmov proti PD(Parkinsonova bolezenbolezen)igral pomembno vlogo v nevroloških znanostih. Toda študija o njih ni dovolj, da bi izpolnila dejansko zahtevo PD po preprečevanju ali popolnem izkoreninjenju. Zato raziskovalci možganov po vsem svetu delajo na nevroprotektivnih snoveh in izvlečkih iz rastlinskih zdravil, da bi odkrili učinkovito zdravljenje proti PB. Zato je v temeljnih znanostih in klinični medicini nujna in zahtevna naloga razviti novo sintetično ali najti naravno zdravilo za zdravljenje nevrodegenerativnih motenj. Nadomestne terapije, ki temeljijo na dopaminu, so sestavljene iz prekurzorjev dopamina; vendar se lahko ob dolgotrajni uporabi v prihodnosti pojavijo neugodni učinki (Wu et al., 2021). Nove farmakoterapije in celične nadomestne terapije, ki so se prej rutinsko uporabljale na človeških modelih, potrebujejo obsežne ocene (Zhu et al., 2021).

Tradicionalna kitajska medicinaCistanchelahkozdravijo Parkinsonovo bolezen

cistanche propiedades

3. Nedavno odkrit nevroprotektivni TCM z antioksidativnimi lastnostmi proti PD(Parkinsonova bolezenbolezen)

Trenutni dostopni pristopi k zdravljenju nevroloških motenj so usmerjeni le na majhen del posameznikov, komaj izboljšajo simptome bolezni in ne zaustavijo napredovanja. Zdravila proti PD, ki jih je odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA).(Parkinsonova bolezenbolezen), kot sta rivastigmin in donepezil, zmanjšajo PD(Parkinsonova bolezenbolezen)simptomi in upočasnijo napredovanje, vendar niso varni za dolgotrajno uporabo. Zdravljenje z L-DOPA je izboljšalo motorične simptome PD(Parkinsonova bolezenbolezen)pri večini bolnikov, vendar je pogosto povzročil motorične zaplete, kar je zaradi dolgotrajne uporabe prepoznano kot diskinezija, ki jo povzroča L-DOPA. Trenutno razpoložljiva zdravila za zdravljenje PB, ki jih je odobrila FDA(Parkinsonova bolezenbolezen)so odporni na antimalarike in antibiotike, razen kardiovaskularnega in endokrinega sistema. Vse te težave s sedanjimi načini zdravljenja na koncu vodijo v trajno invalidnost ali smrt bolnikov. Preučuje se več farmakoloških metodologij, ki vključujejo naravni izvleček iz tradicionalne kitajske medicine(Tradicionalno kitajskiZdravilo)za prenos ugodnega učinka proti PD (Guo et al., 2007). Konvencionalna zdravila proti parkinsonizmu učinkovito izboljšajo simptome PD v nekaj začetnih letih nastopa pri bolnikih, kot je navedeno zgoraj (Prasad in Hung, 2021). Bolniki s PB občasno manj trpijo zaradi nemotoričnih simptomov (depresija, anksioznost in razdražljivost). Medtem ko na druge načine močno trpijo zaradi motoričnih nihanj, kot so senzorični, nevropsihiatrični, gastrointestinalni in avtonomni znaki, vključno z utrujenostjo, bolečino in motnjami spanja. Ti motorični simptomi in brez njih so verjetno posledica zdravljenja z dopaminergičnimi mediatorji (Rota et al., 2020). Različne študije so priznale, da so motorični simptomi PD povezani v vseh fazah s temeljno delitvijo kakovosti življenja (Meloni et al., 2020). TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)ima dolgo zgodovino uporabe po vsem svetu in postopoma velja za alternativno zdravilo za odpravo motenj z različnimi pristopi (Matos et al., 2021; Ren in Zuo, 2012). Dolga zgodovina, obsežna uporaba, stara tradicija in največje število zdravstvenih kartotek brez stranskih učinkov poudarjajo splošno vrednost TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo). Že nekaj let so bile raziskave o razmerju med aktivnimi komponentami (recepti) TKM in nevrodegenerativnimi boleznimi objavljene v številnih SCI revijah. Ta novica spodbuja znanstvenike k razumevanju mehanizmov TKM z novo perspektivo raziskav, ki daje novo teoretično osnovo za klinične aplikacije. Natančen molekularni mehanizem delovanja TKM z antioksidativnimi lastnostmi proti nevrološkim boleznim je še vedno v raziskavi in ​​ga je treba raziskati v polnem obsegu. Vendar pa je optimizacija proizvodnje ROS prek antioksidativne poti Nrf2, ki sodeluje pri izločanju PD prek DLB (demence z Lewyjevimi telesci), dobro premišljena kot glavni cilj teh izdelkov TCM (Ji, (2021) ; Ji et al., 2021a,b). Obetavni kandidat iz nevroprotektivnega TKM z antioksidativnimi lastnostmi je zahteval nevtralizacijo poškodb, ki jih povzroča ROS, s stimulacijo endogenih antioksidativnih encimov, lokaliziranih v CNS. Ti encimi so vključevali peroksiredoksine, katalaze in superoksid dismutaze (Schreibelt et al., 2007; van Muiswinkel et al., 2005). Transkripcijo citoprotektivnih proteinov nadzira jedrski transkripcijski faktor Nrf2, ki ima ključno vlogo pri regulaciji celičnih redoks reakcij (Nguyen et al., 2004). Vendar se pri izpostavljenosti ROS Nrf2 loči od citoplazemskega Keap1. Nato se premesti v nukleole jedra, ga pritrdi na elemente antioksidativnega odziva promotorskih regij gena in kodira antioksidativne encime (Nguyen et al., 2003). Podobno številni ksenobiotiki, ki vsebujejo 1, 2-ditiol-3-tion, tertbutil hidrokinon, sulforafan in dimetil fumarat, posnemajo prehodne oksidativne signale, ki podpirajo transkripcijo antioksidantnih encimov, ki jih poganja Nrf2- (Itoh et al. ., 2003). V tem prispevku pregledamo vključenost nevroprotektivnega TKM z antioksidativnimi lastnostmi za zmanjšanje ROS-inducirane poškodbe pri patologiji PD, tako da sledimo domnevni zaščitni poti, ki jo povzroči antioksidant, induciran z Nrf2- (Clements et al., 2006). Tabela 1. Poleg tega je predhodno nevroprotektivni TCM pokazal anti-apoptotične aktivnosti s povečanjem Bcl-2 in zmanjšanjem izražanja Bax na ravni mRNA med zdravljenjem (Li et al., 2014; Xue et al., 2014). Poleg tega so ti nevroprotektivni TCM aktivirali poti avtofagije in odpravili nenormalno toksičnost beljakovin na celični ravni v SNPc (Ting et al., 2018). OS opisuje destruktivne postopke, ki so posledica neravnovesja med tvorbo ROS in omejeno antioksidativno obrambo. Zaradi povečane proizvodnje ROS in/ali oslabljene antioksidativne obrambe motnje v celičnem redoks ravnovesju sčasoma povzročijo oksidativne spremembe bioloških makromolekul, kot so proteini, lipidi in nukleinske kisline (Ganie in sod., 2016).

Preiskava je prepoznala številne rastline, ki kažejo zdravilne lastnosti proti nevrodegenerativnim boleznim, kot je PB(Parkinsonova bolezenbolezen)v zadnjih nekaj desetletjih. Imena nedavno odkritih nevroprotektivnih komponent TCM so navedena v tabeli 1 z antioksidativnimi lastnostmi. Zato je namen pisanja tega preglednega članka razpravljati o nekaterih pomembnih TCM (Baishao, Shichangpu, Danggui, Shanzhuyu, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, HuangQin) v okolju njihovemu nevroprotektivnemu potencialu z antioksidativnimi lastnostmi kot dodatnimi lastnostmi proti DLB in PD (tabela: 1) (Ren in Zuo, 2012).

4. Aktualne težave, ki jih je treba premagati pri terapiji PB

Nekatere študije so omenile, da TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)zdravljenje je vključeno v posttranskripcijsko modifikacijo na ravni mRNA (Lyu et al., 2019). Te spremembe so lahko koristne ali vodijo do nevarne vloge pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen), so bile potrebne nadaljnje preiskave v velikem obsegu. Na primer, izvlečki listov G. Biloba se uporabljajo za zdravljenje kroničnih nevroloških motenj. Zato je bil za opis transkripcijskih učinkov v skorji in hipokampusu podganjega SNPc uporabljen oligonukleotid z mikromrežami z visoko gostoto. Analiza izražanja genov mRNA je pokazala več kot 3--kratno spremembo njihovega izražanja. V korteksu so bile mRNA za asociacije mikrotubulov in treonin fosfataze znatno povečane. Študija kaže, da je hrana za podgane, dopolnjena z izvlečkom G. Bilobe, pokazala učinke nevromodulatorjev in vivo in pokazala spremembe genomske ekspresije (Singh et al., 2019). Zato so potrebne nadaljnje raziskave za spremljanje bioloških učinkov obdelanih izvlečkov na posttranskripcijski ravni. Medtem ko je v drugi študiji spajanje prekurzorske mRNA bistven korak v post-transkripcijski modifikaciji izražanja genov, ki zagotavlja znatno razširitev funkcionalnih proteomov evkariontskih organizmov z omejenim številom genov na nevroprotektivnem TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)zdravljenje. Povprečen človeški gen obsega sedem intronov in osem eksonov, ki proizvajajo tri ali več alternativnih izooblik mRNA. Biokemijske študije so omogočile strukturno, funkcionalno in sestavno analizo spojnega kompleksa v številnih fazah znotraj ciklov spliceosomov. Alternativni mehanizmi spajanja vključujejo mRNA-proteinske povezave faktorjev spajanja z nadzornimi mesti, imenovanimi ojačevalci ali dušilci zvoka. Zato se mutacije, ki vodijo do bolezni, pogosto nahajajo na mestih spajanja blizu aksonskih ali intronskih meja ali pa se lahko zgodijo celo v bližini regulacijskih ojačevalcev RNA ali dušilnih elementov. Skupaj te študije zagotavljajo sistematično dojemanje o tem, kako potekajo sklopi spliceosomov, njihova dinamika in kataliza ter kako alternativni stroji za spajanje nadzorujejo in napredujejo s TCM (Fu et al., 2013; Han et al., 2017). Zaradi takšnih odkritij je mehanizem spliceosome nova in privlačna tarča za TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)in njegove komponente kot terapevtske intervencije proti PB. Poleg tega je lahko grožnja v obliki TKM in vedenjskih učinkov njegove nevroprotektivne komponente na spreminjanje delovanja strojev za spajanje. V CŽS je alternativno spajanje učinkovit mehanizem, ki uravnava funkcije genov (Su et al., 2018), vendar je treba opraviti nadaljnje študije v širokem obsegu pod vplivom nevroprotektivne TKM z antioksidativnimi lastnostmi v prihodnost.

5. Prihodnji terapevtski cilji PD(Parkinsonova bolezenbolezen)

5.1. Tirozin fosfotransferaza (Fyn)

Fyn je nereceptorska kinaza družine Src in je močno povezana z razvojem možganov, regulacijami imunskega sistema in celično proliferacijo. Skupaj so predklinične študije pokazale progresivno vlogo Fyn v vidikih patogeneze PD. Lahko nadzoruje fosforilacijo -syn, smrt nevronov DA, povzročeno z OS ali izboljšano glutamatno in nevroinflamatorno ekscitotoksičnost pri posredovanju signalne poti. Ta odkritja kažejo, da je lahko terapevtsko ciljanje na Fyn ali z njim povezanih poti značilno za novo metodologijo proti PD(Parkinsonova bolezenbolezen)zdravljenja v prihodnosti (Angelopoulou et al., 2021).

5.2. Saracatinib

Saracatinib je neselektivni zaviralec Fyn in je bil že preverjen v kliničnih preskušanjih za Alzheimerjevo bolezen. Zato ciljanje na novo selektivno vlogo zaviralcev Fyn pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen)bi lahko pomagal razviti prihodnje terapevtske strategije, usmerjene na Fyn, v okviru nevroprotektivne TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)(McFarthing et al., 2020).

5.3. Degeneriran akson

Degenerirani akson je kritičen korak v patogenezi nevroloških bolezni (Lingor et al., 2012). Kumulativni dokazi kažejo, da se degeneracije aksonov pojavijo zgodaj v PD(Parkinsonova bolezenbolezen)poti in predstavljajo obetaven cilj za prihodnje terapevtske strategije (Cheng et al., 2010).

5.4. Odrasli hipokampus

Nevrogeneza velja za pomemben del možganov za napredek in zdravljenje depresije in anksioznosti. Človeški posmrtni in genetski živalski modeli PD(Parkinsonova bolezenbolezen)študije so opazile motnje v hipokampalni nevrogenezi (Lim et al., 2018). Vse to so nemotorične vrste povezanih simptomov, ki so že opaženi pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen). Hipokampalna nevrogeneza pri odraslih bi lahko vodila do nove terapevtske tarče proti PD za bodoče znanstvenike in zagotovila obetavno zdravilo za PD (Agrawal in Schaffer, 2005).

5.5. Proteini toplotnega šoka (HSP)

HSP, priznani kot molekularni spremljevalci za podporo zvijanju beljakovin, so v zadnjem času postali nova raziskovalna tarča pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen). Pri PD je patogeneza bolezni poudarjena z napačno zvitimi proteini in tvorbami intracelularnih inkluzijskih telesc (Ebrahimi-Fakhari et al., 2014). Poleg tega imajo lahko HSP anti-apoptotične učinke in ohranjajo homeostazo DA nevrona redno pred stresom. Zato nekatera nedavna odkritja novih induktorjev HSP kažejo, da bi lahko bili HSP potencialna terapevtska tarča za PD in druge nevrodegenerativne motnje v prihodnosti (Erekat et al., 2014).

5.6. CB2 kanabinoidni receptor (CB2r)

CB2r je nov pristop za preprečevanje in zdravljenje bolezni osrednjega živčevja. Ti receptorji so bili odkriti v CŽS in perifernih tkivih. Nedavne študije trdijo, da bi lahko bil CB2r terapevtski cilj PD v okviru nevroprotektivnega zdravljenja TKM v prihodnjih študijah (Teodoro et al., 2021).

5.7. Receptorji, aktivirani s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR)

Receptorji, aktivirani s proliferatorjem peroksisoma (PPAR), spadajo v superdružine jedrnih receptorjev. Prej je bil v različnih presnovnih postopkih PPAR primarna tarča za insulinske senzibilizatorje, ki vključujejo homeostazo glukoze. Nedavne študije so potrdile značilnosti aktivacije PPAR v nevrogenezi. Zato lahko v prihodnjih nevroloških študijah PPAR služi kot potencialna terapevtska tarča proti PD (Avarachan et al., 2021; Lim et al., 2021).

5.8. hipoksija

Hipoksija je stanje nizke oskrbe možganov s kisikom. Različne serije študij so pokazale ključno vlogo hipoksije pri PB(Parkinsonova bolezenbolezen)patogeneza. Vendar je huda hipoksija škodljiva za možgane. Tukaj predstavljamo hipoksijo, novo terapevtsko tarčo za zdravljenje PD(Parkinsonova bolezenbolezen)pod nevroprotektivnim vplivom TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)z antioksidativnimi lastnostmi (Burtscher et al., 2021).

Tradicionalna kitajska medicinaCistanchelahkozdravijo Parkinsonovo bolezen

koristi cistanche salsa

6. Možni nevroprotektivni mehanizmi TKM

Predstavljamo učinke TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)zelišča na nevralne regeneracije in njihov vpliv na različne glavne bolezni nevrodegeneracij, vključno z depresijami, cerebralno ishemijo AD in PD, kar je morda zagotovilo referenco za klinično zdravljenje (Bandiwadekar et al., 2021). Posledično narašča število bolnikov s PB(Parkinsonova bolezenbolezen)uporabljajte komplementarno in alternativno medicino (CAM). Epidemiološki podatki ocenjujejo, da je pogostost uporabe CAM za PD med 25,7 in 76 odstotki v sedmih ločenih državah (Farr et al., 2020; Redd et al., 2021). Poleg tega TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)je eden od primarnih modulov CAM, ki na Kitajskem že tisočletja igra ključno vlogo pri zdravstveni oskrbi bolnikov z motnjami spomina in demenco. Kitajska zeliščna zdravila večinoma sodijo med farmakološke terapije. Zeliščni izvlečki lahko preprečijo izgubo nevronov, njihove bioaktivne spojine pa vključujejo protivnetne, anti-apoptotične in antioksidativne učinke (Meng et al., 2020; Mohd Sairazi in Sirajudeen, 2020). Zdravljenje PD, ki temelji na TKM, je pokazalo različne pozitivne rezultate, kot so inhibicijske aktivnosti DAT, antioksidativne stresne aktivnosti, anti-apoptotične in nevrovnetne inhibicije, povečanje nevrogeneze, zvišanje izločanja nevrotrofičnega faktorja (NTF), odstranitev nenormalnih beljakovin toksičnost in zmanjšanje nastajanja ROS v notranjih celicah prek njegovih antioksidativnih lastnosti v nevronskih celicah. Iz prejšnjih raziskav so bili eksperimentirani nekateri podatki, da bi ocenili potencialne terapevtske prednosti TKM proti PB(Parkinsonova bolezenbolezen). Vendar so njihove domneve nepredvidljive zaradi kakovosti primarnih raziskav in manj podatkov, zato so bile potrebne nadaljnje raziskave (Chang et al., 2021).

6.1. Inhibicijska aktivnost DAT

Future Indication je predstavil, da številni okoljski toksini sodelujejo pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen)patogeneza. Z nevrotoksinom zdravljena PD(Parkinsonova bolezenbolezen)študija modelov je pokazala, da ima aktivnost transporterja DA (DAT) bistveno vlogo pri smrti nevronov DA, ki jo povzroči oksidativni stres prek privzema nevrotoksinov (Chen et al., 2007). Zato se modeli, izpostavljeni nevrotoksinom, uporabljajo v nevroprotektivnih študijah proti PD (Chia et al., 2020). Zaviralne učinke polifenolov iz čaja na aktivnost DAT so odkrili na nevronih DA v SNPc izpostavljenih modelov miši (Prediger et al., 2011). Zeleni čaj, dobro znan TCM, ustavi privzem 1-metil-4- fenil piridinija (MPP plus ) in 3H-dopamina ter ščiti nevrone DA pred ranljivostjo z zaviranjem aktivnosti DAT. Nadaljnji dokazi kažejo, da lahko EGCG zmanjša poškodbe zaradi prostih radikalov in oksidativni stres z zaviranjem DAT v SNPc (Limanaqi et al., 2019).

6.2. Dejavnost proti oksidativnemu stresu

TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)in njihovi izvlečki na splošno delujejo kot anti-OS učinki antioksidantov. TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)antioksidativne aktivnosti so bile ugotovljene v izvlečkih pasijonke, Toona Sinensis, Cannabis sativa, Huang qin, Baicalein, zelenega čaja, ginsenozida in kurkumina, kar je potrjeno z raziskavami in vitro in in vivo (Ding et al., 2018). Na primer, flavonoidi so reagirali kot antioksidanti z lovljenjem ionov prehodnih kovin, dušikovih vrst in ROS. Zdi se, da je izvleček, ki vsebuje polifenole iz TCM, nestrupen za DA nevrone SNPc in ščiti DA nevrone pred oksidativnimi poškodbami (Javed et al., 2018). Antioksidativno razpoloženje flavonoidov in polifenolov je lahko posledica zaviranja jedrnega in aktivatorskega proteina-1 ter transkripcijskih faktorjev, občutljivih na redoks. Glikozidni rastlinski izvlečki so pokazali antioksidativno delovanje, kar je zmanjšalo peroksidacijo lipidov v možganih podgan (Lv et al., 2007). Ugotovil je, da z nadzorovanjem oksidativnega stresa TCM zmanjša apoptozo, ki jo povzroča DA, v celicah PC12. Istočasno so vsi drugi nevroprotektivni TKM z antioksidativnimi lastnostmi nevtralizirali generacije ROS v različnih živalskih PB(Parkinsonova bolezenbolezen)modeli na zdravljenju. Na primer, predhodno zdravljenje s Chrysinom je nevtraliziralo generacije ROS, ki jih povzroča DA, in sprosti mitohondrijski citokrom-C v citosol celic (Liu et al., 2015).

6.3. Anti-apoptozno in protivnetno delovanje

Anti-apoptozo in protivnetno delovanje pogosto opažamo pri izvlečkih ginsenozidov, pasijonke, toona sinensis, huangqina, baicaleina, zelenega čaja in kurkumina. Zdravljenje teh TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)izvlečki na celičnih linijah, zastrupljenih z 6- OHDA, so zmanjšali NF-kappa B, glavni dejavnik pri vnetni smrti nevronskih celic (Zhang et al., 2017). Baicalein je preprečil NF-kappa B in zmanjšal izražanje sintaze dušikovega oksida (iNOS) z zaviranjem promotorja iNOS za transkripcijo (Qi et al., 2013). Aktivirana mikroglija je povezana tudi s povečanjem izražanja iNOS in prispeva k nevrovnetju v nevronih DA. Prej odkrit TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)je preveril njihove učinke na aktivirano mikroglijo za zmanjšanje ekspresije mRNA IL-1, iNOS in TNF- v LPS za zaustavitev prej omenjenega nevrovnetja. Ta mikroglialna aktivacijska pot bi lahko bila terapevtski cilj za preverjanje novih zdravil proti nevrološkim motnjam. Poleg tega so klinična preskušanja zelenega čaja pokazala, da je NF-kappa B ustavila T-limfocite in pokazala nevroprotekcijo pri avtoimunskih boleznih. Nevroprotektivna vloga flavonoidov iz Chrysina in baicaleina iz TCM je bila ugotovljena z njunimi nevro-vnetnimi zaviralnimi reakcijami in aktivacijo mikroglije (Song et al., 2020). Kasneje so ti polifenoli in flavonoidi zmanjšali degeneracijo DA nevronov, ki jo povzroča vnetje (Li et al., 2005). Pri ginsenozidu (Rb1, Rb2) so zaznali protivnetne učinke. Ta ginsenozid je aktiviral NF-kappa B in zaviral izražanje ciklooksigenaze-2 (COX-2) pri miših. Poleg tega so anti-apoptozni in protivnetni učinki TCM povečali cirkulacijo možganske krvi v patoloških stanjih (Xu et al., 2018).

6.4. Nevrotrofinu podobni učinki na izrastke nevritov

PC-12 celične linije so pomemben medij za natančno preučevanje PD(Parkinsonova bolezenbolezen)bolezni v začetni fazi v raziskovalnih laboratorijih. Nevroprotektivne učinke so našli v TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)izvlečki, kot so ginsenozid, pasijonka, kurkumin, konoplja sativa itd. (Xu et al., 2021). V prisotnosti živčnih rastnih faktorjev so celice PC-12 rasle in veljale za kontrolne, medtem ko je bila nevrotrofna vloga različnih koncentracij ginsenozida ocenjena z analizo izrastka nevrita. Ugotovljeno je bilo, da je ta ginsenozid spodbujal rast nevritov v prisotnosti suboptimalnega odmerka (3–4 ng/ml) NGF za kulturo 8d. Po 18d kulturi je ginsenozid povečal izraščanje nevritov v odsotnosti NGF (Sng et al., 2021).

6.5. Zaviralna aktivnost receptorjev NMDA

TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)zeliščni izvleček je pokazal zaviralne učinke na receptorje NMDA, ki posredujejo nevronske signale ali ekscitotoksičnost glutamata. Rb1 in Rg3 ekstrahirana iz TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)ginsenga v raziskovalnem laboratoriju znatno podaljšalo preživetje nevronov in zmanjšalo z glutamatom povzročeno nevrotoksičnost v možganskih kortikalnih nevronih miši (Huang et al., 2019). V kulturi hipokampalnih celic lahko ginseng Rg3 ovira aktivacijo nevronskih receptorjev NMDA, kar pomeni, da so zaviralni učinki receptorjev NMDA lahko eden od novih mehanizmov delovanja nevroprotekcije za različne TCM (Ip et al., 2016). Opazili so tudi, da ekstrakt TCM, imenovan SY-21, kaže nevroprotekcijo z zaviranjem aktivnosti receptorjev NMDA (Dajas et al., 2005). Fosforilacija tirozina, podenota NR2A receptorjev NMDA, povezana z aktivacijami receptorjev NMDA. Dajanje SY-21 je zaviralo ishemijo, kar je vodilo do zvišanja ravni fosforilacije tirozina podenot receptorjev NMDA (NR2A), kar odraža povečano regulacijo aktivnosti receptorjev NMDA (Wang et al., 2009).

6.6. Možni posegi na protein kinazo C

Podatki iz prejšnje raziskave kažejo, da nekateri mehanizmi, kot so preživetje ali smrt celice in poti prenosa signala, prispevajo k TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)nevroprotektivne funkcije (Lin et al., 2014). Pri PD, zastrupljeni z 6-OHDA, so opazili signalno pot PKC in večnamenske gene za preživetje celic(Parkinsonova bolezenbolezen)modeli. Kasneje zdravljena nevroprotektivna TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)z antioksidativnimi lastnostmi. Pokazalo je, da zdravljenje z nevroprotektivnim TKM zmanjša smrtnost celičnih linij (SH-SY5Y), izpostavljenih 6-OHDA (Tian et al., 2007). TKM povrne izčrpanost PKC in dejavnosti kinaz, ki jih regulira zunajcelični signal, zaradi toksičnosti 6- OHDA. Nevroprotektivne učinke so odpravili zaviralci PKC (Menard et al., 2013). Analiza genske ekspresije je pokazala, da je TCM zaustavil zmanjševanje signalov apoptoze, kot so mRNA Mdm2 in BAX, ter dodatno povečal signale proti apoptozi Bcl-w, Bcl-2 in mRNA Bcl-x, ki jih sproži zastrupitev z 6-OHDA (Moghadam et al., 2018). Pokazalo je, da so od odmerka odvisen učinek TCM opazili pri modulaciji celičnega preživetja ali poti, povezanih s celično smrtjo. Zgodnji in pozni molekularni dogodki pri nevrodegeneraciji in zaščitna vloga TKM z antioksidativnimi lastnostmi so bili pregledani v MPTP PD(Parkinsonova bolezenbolezen)modeli (Bian et al., 2020).

7. Zaključek in prihodnji pogled

7.1. Zaključek

Nevroprotektivna TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)študije, predstavljene v tem preglednem članku, spodbujajo raziskovalce k razmišljanju o TKM in njegovih komponentah proti nevrološkim motnjam. Poleg tega je naš pregled motiviral bodoče znanstvenike za raziskovanje novega izvlečka TKM in njegovih komponent proti nevrodegenerativnim motnjam, omenjenim v tabeli 1. Dovolj smo pisali o nevroprotektivni TKM in njegovih antioksidativnih lastnostih. Ni niti enega dvoma o nevroprotektivni sposobnosti katerega koli izvlečka zdravila ali njegovih komponent, omenjenih v tabeli 1. Hkrati bi bilo treba v prihodnjih študijah razpravljati tudi o učinkih nevroprotektivnega TKM in njegovih komponent na različne nevrološke modele. Na primer, v farmakogenomiki, natančna vloga nevroprotektivne TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)izvlečke in njihove sestavine je treba obravnavati tudi v velikem obsegu. Komponente TCM igrajo aktivno vlogo pri izboljšanju notranje telesne imunosti, spodbujanju nevrogeneze, odpravljanju nevrotoksičnih proteinov in popravljanju nevralne poškodbe v SNPc regiji možganov preko anti-apoptotičnih, protivnetnih in antioksidativnih poti, o katerih smo razpravljali zgoraj. Tukaj želimo poudariti, da TKM spada v logično razpravo v sistemu znanstvenih zdravil, ki velja za univerzalne koncepte in sindromske razlike (Du et al., 2020a,b). Uporaba kitajskih zelišč ali formul kitajske medicine je zapletena brez vodenja teorije TKM.

Tradicionalna kitajska medicinaCistanchelahkozdravijo Parkinsonovo bolezen

antocianinski dodatek

7.2. Prihodnje perspektive

TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)ima več ciljnih učinkov, namesto enega samega učinka v patoloških in fizioloških stanjih z več preventivnimi in popravljalnimi strategijami zdravljenja, ki se popolnoma razlikujejo od zahodnega medicinskega sistema. Zaradi ozkega prostora ali pomanjkanja ozaveščenosti je bilo prijavljenih le nekaj vrst literature, ki so jih v zadnjih letih v mednarodnih revijah objavili predvsem kitajski raziskovalci. Kljub temu pridobiva zanimanje za preučevanje na mednarodni ravni mednarodnih znanstvenikov iz zadnjih nekaj desetletij raziskav o mehanizmih delovanja TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)komponent na podlagi dolgoročne klinične učinkovitosti. Med njimi je izbranih nekaj dinamičnih komponent, ki so naravni izdelki, pridobljeni iz TCM. Ima definirano strukturo s kemijsko formulo

in izkazalo se je za koristno pri antioksidativnem delovanju v človeškem telesu, zlasti proti nevrološkim motnjam že vrsto let. Tabela 1. Ti TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)komponente z antioksidativnimi sposobnostmi so popolnoma drugačne od umetnih spojin, pridobljenih z visoko zmogljivim presejanjem. Zato se domneva, da učinki TCM podpirajo nevronske regeneracije pri PD(Parkinsonova bolezenbolezen)na celični ravni potrebujejo dodatno podporo za vključitev TKM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)študije v raziskavah, znanstveno in bistveno pri kliničnih pristopih. Kakorkoli že, pred naravnimi molekulami iz TCM je treba premagati več izzivov(Tradicionalno kitajskiZdravilo)lahko služi kot nevroprotektivno in alternativno zdravilo za PD(Parkinsonova bolezenbolezen). V prihodnjih študijah je treba odkriti vedenjske učinke TCM na posttranskripcijske spremembe. Še vedno je bilo treba odgovoriti na več vprašanj o iskanju učinkovitega zdravila proti PD, na primer; Kako kompetentno izločiti zdravila kandidatov, ki se lahko uporabljajo za nevroprotektivno zdravljenje PD(Parkinsonova bolezenbolezen)iz velikega števila razpoložljivih TCM(Tradicionalno kitajskiZdravilo)? Kakšne so in vitro in in vivo tarče naravnih molekul iz TKM? Kako spodbuditi molekule, da preidejo skozi zunajcelično membrano in krvno-možgansko pregrado (BBB), da neposredno zmanjšajo toksičnost -Syn ali zaščitijo nevrone DA v SNP-jih možganov? Obetavno je, vendar je treba še veliko delati, da bi dokončno odkrili naravne sestavine. Kasneje sprejeti kot nevroprotektivni in uporabljeni pri zdravljenju PD(Parkinsonova bolezenbolezen)bolnikov po vsem svetu.

Izjava o konkurenčnem interesu

Vsi avtorji izjavljajo, da nimajo dejanskih ali potencialnih konkurenčnih interesov.

Zahvala

Iskreno se zahvaljujemo Naravoslovni fundaciji province Gansu, Kitajska, 20JR10RA596, 20JR10RA756, in projektu Talent Innovation and Entrepreneurship iz mesta Lanzhou, 2020-RC-43 za donacijo in podporo v tej študiji, še posebej Dr. Liu, Yan pomaga pri pisanju in skrbnem spreminjanju.

Iz: " Antioksidativna vlogaTradicionalnokitajski ZdravilovParkinsonova bolezenbolezen" avtorja Fahim Muhammad, et al

---Journal of Ethnopharmacology 285 (2022) 114821