APOBEC3-posredovana mutageneza pri raku: vzroki, klinični pomen in terapevtski potencial

Povzetek

Encim za urejanje mRNA apolipoproteina B, katalitični polipeptidi (APOBEC) so citozin deaminaze, vključene v prirojeno in adaptivno imunost. Vendar pa lahko nekateri člani družine APOBEC tudi deaminirajo gostiteljske genome, da ustvarijo onkogene mutacije. Nastale mutacije, predvsem podpisi 2 in 13, se pojavljajo pri številnih vrstah tumorjev in so med najpogostejšimi mutacijskimi podpisi pri raku. Ta pregled povzema trenutne dokaze, ki nakazujejo APOBEC3 kot glavne mutatorje, in opisuje eksogene in endogene sprožilce izražanja APOBEC3 in mutacijske aktivnosti. Pregled tudi obravnava, kako mutageneza, ki jo posreduje APOBEC3-, vpliva na razvoj tumorja po mutagenih in nemutagenih poteh, vključno z induciranjem gonilnih mutacij in moduliranjem tumorskega imunskega mikrookolja. Če se premaknemo od molekularne biologije do kliničnih izidov, se pregled zaključi s povzetkom divergentnega prognostičnega pomena APOBEC3 za različne vrste raka in njihovega terapevtskega potenciala v sedanjem in prihodnjem kliničnem okolju.

Ključne besede APOBEC, rak, somatske mutacije, genetika zarodne linije, tumorsko mikrookolje, biomarkerji, imunoterapija

Kitajska rastlina cistanche - protitumorska

Ozadje

polipeptidi (APOBEC) so razred citozin deaminaz z enajstimi primarnimi člani družine: APOBEC1, aktivacijsko inducirana deaminaza (AID), APOBEC2, APOBEC3 (A–H) in APOBEC4. Alternativno spajanje APOBEC3B, APOBEC3H in APOBEC3F dodatno diverzificira naddružino APOBEC [1–4]. Medtem ko si vsi člani družine APOBEC delijo ohranjeno katalitično domeno, imajo različne funkcije, mutacijske substrate in vzorce tkivne ekspresije [5]. AID se na primer izraža v aktiviranih celicah B in olajša diverzifikacijo protiteles z deaminacijo imunoglobulinskih genov [6]. V nasprotju s tem se APOBEC1 izraža v tankem črevesu in ureja mRNA, da omogoči tkivno specifično izražanje skrajšanega, a funkcionalno pomembnega gastrointestinalnega proteina [7–9]. APOBEC3 so veliko bolj izraženi v človeških tkivih in deaminirajo – in s tem poškodujejo – virusne genome kot del prirojenega imunskega odziva [10]. Čeprav APOBEC3 ščitijo celice pred virusno okužbo, naredijo tudi gostiteljsko DNK ranljivo za mutacije. APOBEC3-posredovana mutageneza se začne z deaminacijo citozina in vsi APOBEC3 lahko deaminirajo enoverižno DNA (ssDNA) z različnimi stopnjami encimske aktivnosti [11–13]. Substrati ssDNA za APOBEC3 lahko začasno nastanejo v dvoverižnem genomu med običajnimi celičnimi procesi, kot je replikacija DNA, transkripcija in genomsko popravilo. Na primer, tako APOBEC3A kot APOBEC3B lahko med replikacijo DNA deaminirata predloge zaostalih verig [14–16]. APOBEC3A lahko deluje tudi na lasne zanke, ki nastanejo med replikacijo DNA, medtem ko APOBEC3B prednostno deaminira R zanke med transkripcijo [17, 18]. APOBEC3G lahko podobno deluje na ssDNA med transkripcijo, zlasti znotraj 5′ UTR [15]. Poleg tega je bilo dokazano, da APOBEC3G deaminira nezvito in ohlapno zvito ssDNA (slika 1) [19].

Slika 1 Mehanizmi in prednostni substrati za mutagenezo, posredovano z APOBEC3-. Zgornja plošča: APOBEC3s deaminirajo ssDNA, pri čemer ostane uracil v predlogi DNA. Napačne poti podvajanja in popravljanja lahko nato ustvarijo mutacijske podpise 2 in 13. Popravilo s polimerazo REVI za sintezo translezije (TLS) ustvari mutacijo C-v-G (podpis 13), medtem ko popravilo z drugimi encimi, kot sta DNA polimeraza δ, DNA polimeraza ε in TLS polimeraza κ ustvari mutacijo C-to-T (podpis 2) [20]. Spodnja plošča: Glavni mutatorji v superdružini APOBEC3 imajo različne substratne preference, ki jih določata predvsem trinukleotidni kontekst in sekundarna struktura ssDNA.

Znotraj ssDNA različni APOEBC3 deaminirajo citozine v različnih trinukleotidnih kontekstih. Na primer, APOBEC3A in APOBEC3B – ki sta glavna mutatorja – deaminirata motive tiamina pred citozinom (TpC); APOBEC3A prednostno deluje na motive TpC po pirimidinih, medtem ko APOBEC3B teži k deaminaciji motivov TpC po purinih [20–23]. Po deaminaciji lahko različni celični procesi ustvarijo mutacije C-toT in C-to-G, ki so v COSMIC definirane kot podpisi 2 oziroma 13 [24–26]. Prejšnji prehod C-to-T je pogostejši in izhaja iz nenormalne replikacije predlog DNK, ki vsebujejo uracil, medtem ko lahko do obeh zamenjav pride zaradi napačnega popravljanja abazičnih mest, ki nastanejo zaradi aktivnosti uracil glikozilaze (slika 1) [20, 27–29 ]. Poleg teh konvencionalno definiranih mutacijskih podpisov, ki jih povzroča APOBEC3-, lahko APOBEC3G povzroči prehode C-to-T pri motivih TCC, GCC, CCC, CCT in GCG (slika 1) [30]. Mutacije, ki jih povzroči APOBEC3-, so vseprisotne pri raku in se lahko pojavijo razpršeno po genomu ali v grozdih. Več kot 75 % kataegisov v tumorskih genomih je bilo pripisanih aktivnosti APOBEC3, v primerjavi s 15 % bolj difuzne hipermutacije omikli [31, 32]. Na splošno lahko mutacije, ki jih povzroči APOBEC3-, predstavljajo do 68 % bremena tumorskih mutacij in jih najdemo v več kot polovici vseh tumorjev; Pogostejši so samo znaki, povezani s starostjo [26, 27, 33]. Številne od teh sprememb, ki jih povzroča APOBEC3-, so zelo ponavljajoče se pogonske mutacije, ki vplivajo na onkogene in zaviralce tumorjev, APOBEC3 pa lahko vplivajo tudi na potek bolezni prek nemutagenih poti, kot je imunska modulacija v tumorskem mikrookolju.

Tabela 1 Prekomerna ekspresija in korelacija APOBEC3 z mutacijskim bremenom med vrstami raka

APOBEC3 lahko spodbujajo imunsko aktivirane ali imunosupresivne fenotipe, kar lahko delno pojasni njihov različen prognostični pomen pri vrstah raka. Na podlagi kliničnih povezav in predkliničnih študij bi se lahko APOBEC3 uporabljali kot biomarkerji in ciljali na terapije. Vzroki in klinične posledice mutageneze, ki jo posreduje APOBEC3-, so zato pomembna področja raziskav in v središču tega pregleda.

Izražanje APOBEC3 pri raku

APOBEC3 so izraženi na nizkih ravneh v mnogih zdravih tkivih, vendar so pogosto čezmerno izraženi v tumorjih. Večina študij je uporabila profiliranje na osnovi RNA za odkrivanje ekspresije APOBEC3, analize na osnovi beljakovin pa so bile bolj omejene (tabela 1). APOBEC3B je na splošno izražen v višjih ravneh kot drugi člani družine APOBEC3 in analiza več vrst raka je odkrila obogatitev APOBEC3B v osmih tipih tumorjev: mehurja, dojke, glave in vratu, pljučnega adenokarcinoma, ploščatoceličnega karcinoma pljuč, prostate, svetloceličnega ledvičnega karcinoma, in maternice [34]. Visoko izražanje APOBEC3B so opazili tudi pri raku materničnega vratu in kožnem raku, čeprav zdravo tkivo ni bilo na voljo za primerjavo [34]. Podobno so poročali o visokih ravneh APOBEC3B pri tumorjih mehurja, žolčevodov, pljuč, želodca, požiralnika, nevroendokrinih tumorjev in tumorjev jajčnikov [35–43]. Izražanje drugih APOBEC3 je lahko tudi neregulirano pri raku. APOBEC3G, na primer, je bil odkrit v visokih ravneh pri tumorjih debelega črevesa in trebušne slinavke [49, 50]. Pri raku dojke so študije odkrile obogatitev APOBEC3A, APOBEC3B in APOBEC3H [27, 48]. Visoko izražanje APOBEC3 so opazili tudi pri več hematoloških rakih. Na primer, obogatitev APOBEC3A so opazili pri levkemiji, oba APOBEC3B in APOBEC3C pa sta bila najdena v povišanih ravneh pri primarnem izlivnem limfomu [45, 52].

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

APOBEC3A in APOBEC3B kot glavna mutatorja

Prekomerna ekspresija APOBEC3 verjetno spodbuja mutagenezo, saj so številne študije odkrile korelacije med ekspresijo APOBEC3 in obremenitvijo mutacije, specifične za podpis (tabela 1). V kombinirani analizi več vrst tumorjev je bila ekspresija APOBEC3B močno povezana z višjo mutacijsko obremenitvijo, ki jo je povzročil APOBEC3-; APOBEC3A, APOBEC3F in APOBEC3G so pokazali podobne, a šibkejše korelacije [27]. Visoka ekspresija APOBEC3B je bila povezana tudi z več mutacijami, ki jih povzroča APOBEC3- pri pljučnem raku, medtem ko sta ravni APOBEC3A in APOBEC3B korelirali z mutacijami, ki jih povzroča APOBEC3- pri raku dojke [22, 47, 53, 54]. Podobne povezave so opazili pri raku mehurja, ki ima eno največjih obremenitev z mutacijami, ki jih povzroča APOBEC3- [1, 27, 34, 46]. Pri holangiokarcinomu je bila le ekspresija APOBEC3A povezana z obremenitvijo mutacije, ki jo je povzročil APOBEC3- [43]. Te korelacije kažejo, da APOBEC3A in APOBEC3B oba prispevata k mutagenezi, vendar relativni pomen teh družinskih članov ostaja sporen [47, 58]. Pogosto se domneva, da je APOBEC3B glavni mutator glede na njegovo večjo izraženost v številnih tumorjih [22, 26, 34–36, 45, 48, 59]. Vendar ima APOBEC3A večjo encimsko aktivnost, kar mu lahko omogoči ustvarjanje več mutacij kljub na splošno nižji ekspresiji tkiva [47, 60]. V skladu s tem je primerjava izločenih celičnih linij APOBEC3 pokazala, da ima pomanjkanje APOBEC3A največji učinek na mutagenezo [58]. Ta rezultat potrjuje prejšnje ugotovitve pri kvasovkah, ki so najprej razlikovale mutacije, povzročene z APOBEC3A in APOBEC3B, in ugotovile, da je prvih več v tumorskih genomih [23]. Če dodatno impliciramo APOBEC3A kot prevladujočega mutatorja, je bila delecija zarodne linije APOBEC3B, ki ustvari himero kodirne regije APOBEC3A, spojene s 5' UTR APOBEC3B, povezana z več mutacijami, ki jih povzroča APOBEC, pri nekaterih vrstah raka [61–64]. Drugi člani družine APOBEC3 verjetno povzročajo mutacije, saj je analiza in vitro odkrila nadaljevanje – čeprav znatno zmanjšano – pridobivanje podpisov 2 in 13 kljub izločitvi obeh APOBEC3A in APOBEC3B [58]. APOBEC3H lahko prispeva k tej rezidualni mutagenezi, zlasti pri rakih s haplotipom I APOBEC3H, ki ima močno encimsko aktivnost in povečano jedrsko lokalizacijo [65]. APOBEC3G bi lahko bil tudi mutagen, saj je bilo njegovo izražanje povezano z izrazitim mutacijskim podpisom [30]. Več APOBEC3 lahko tako inducira mutacije pri raku, pri čemer se najpomembnejši mutatorji potencialno razlikujejo med tumorji.

Eksogeni in endogeni sprožilci mutageneze, ki jo posreduje APOBEC3

Virusna infekcija

APOBEC3 so geni, stimulirani z interferonom, inducirani s širokim spektrom virusov, vključno s poliomavirusi, parvovirusi, herpesvirusi in virusi hepatitisa B [66]. Številni raki, povezani z virusi, imajo tako visoko obremenitev mutacij 2 in 13. Rak materničnega vratu na primer povzroči humani papiloma virus (HPV) v več kot 95 % primerov in ima številne mutacije, ki jih povzroča APOBEC3- [67]. , 68]. Mutacije, ki jih povzroča APOBEC, so pogoste tudi pri ploščatoceličnem karcinomu glave in vratu (HNSCC), z močno korelacijo med pozitivnostjo HPV in znaki mutacije 2 in 13 [69]. Virusna okužba lahko prispeva tudi k mutagenezi, ki jo posreduje APOBEC3-pri nekaterih vrstah raka, ki jih tradicionalno ne razumemo kot povezane z virusom. V skladu s hipotezo "hit and run" lahko virusna okužba sproži aktivnost APOBEC3 zgodaj v tumorigenezi, vendar je očiščena pred odkritjem tumorja [70]. Ta predpostavka bi lahko bila pomembna za nekatere primere raka na mehurju, saj je bila anamneza urina, pozitivnega na BK poliomavirus (BKPyV), povezana s povečanim tveganjem za nastanek raka na mehurju [71]. Pokazalo se je tudi, da okužba z BKPyV inducira izražanje APOBEC3 in aktivnost deaminacije v in vitro modelu normalnega človeškega urotelija [72]. Potencialno tveganje za karcinogenezo mehurja, ki jo povzroči BKPyV, je lahko še posebej veliko pri imunsko oslabelih populacijah, zlasti pri prejemnikih presajenih organov. V skladu s tem so viremijo BKPyV ali druge zaplete, povezane s poliomavirusom, povezovali s štirikrat večjim tveganjem za raka na mehurju po presaditvi ledvice [73–77].

Globoko sekvenciranje genomov tumorja mehurja pri prejemnikih presajenih organov je prav tako razkrilo integracijo BKPyV [78–80]. Medtem ko lahko nekatere virusne okužbe prispevajo k mutagenezi, ki jo posreduje APOBEC3-pri nekaterih tradicionalno nevirusnih oblikah raka, so verjetno pomembni dodatni dejavniki glede na stalno pridobivanje mutacij, ki jih povzroča APOBEC3-pozno v razvoju tumorja in verjetno po očiščenju okužbe [22, 56, 81, 82]. Takšni nevirusni dejavniki lahko pojasnijo tudi razširjenost mutacij, ki jih povzroči APOBEC3-, pri raku, za katere je virusna etiologija hit-and-run manj verjetna.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Vnetje

Nešteto dejavnikov lahko povzroči vnetje, ki lahko poveča izražanje APOBEC3 prek signalizacije NF-κB - glavna vnetna pot. V podporo tej hipotezi so bila v promotorju APOBEC3B odkrita tri vezavna mesta za NF-κB, heterodimeri p65/p50 in p65/c-Rel, ki so del kanonične poti NF-κB, pa so se izkazali za pomembne za transkripcijo APOBEC3B [83] . Nekanonična signalizacija NF-κB lahko uravnava tudi izražanje APOBEC3, saj promotor APOBEC3B vsebuje vezavno mesto RelB. Več znanih induktorjev APOBEC3, kot sta LPS in IL-4, so prav tako močni aktivatorji NF-κB, kar dodatno implicira NF-κB kot gonilnik transkripcije APOBEC3 med vnetjem [84]. Signalizacija NF-κB lahko tudi poveča ekspresijo APOBEC3 posredno prek transkripcije vnetnih mediatorjev. Na primer, pokazalo se je, da ciljni gen NF-κB IL-6 inducira ekspresijo APOBEC3B v hepatocelularnem karcinomu preko JAK/STAT signalizacije [85, 86]. Podobno je bilo ugotovljeno, da TNF- spodbuja izražanje APOBEC3A v keratinocitih [87, 88]. Te ugotovitve potrjuje študija holangiokarcinoma in raka žolčnika, ki je odkrila povečano regulacijo APOEBC3A in APOBEC3B z izpostavljenostjo IL-6 in TNF [43]. Poleg tega je bil IFN- vpleten kot gonilo izražanja APOBEC3B pri tumorjih mehurja in pljučnem adenokarcinomu [46, 89]. Signalizacija NF-κB – s sposobnostjo delovanja tako neposredno prek transkripcije APOBEC3 kot posredno prek drugih vnetnih mediatorjev – je torej verjetno gonilo mutageneze pri raku, ki jo posreduje APOBEC3- (slika 2). Ta vloga NF-κB, ki inducira APOBEC3-, je lahko še posebej pomembna pri imunološko "vročih" tumorjih z močno vnetim mikrookoljem.

Izpostavljenost zdravilu in replikacijski stres

Izpostavljenost nekaterim zdravilom lahko sproži tudi mutagenezo, ki jo posreduje APOBEC3-, in kemoterapije, kot so bleomicin, cisplatin, etopozid, 5-fluorouracil, gemcitabin, hidroksisečnina, afidikolin, kamptotecin, dokazano inducirajo izražanje APOBEC3 pri raku celične linije [1, 61, 90, 91]. Signalizacija NF-κB verjetno posreduje indukcijo APOBEC3 kot odgovor na nekatera od teh zdravil, vendar imata pomembno vlogo lahko tudi replikacijski stres in signalizacija PI3K (slika 2) [1, 90, 92, 93]. Poleg povečanja ekspresije APOBEC3 lahko genotoksična zdravila dodatno spodbudijo mutagenezo, ki jo posreduje APOBEC3-, tako da povzročijo genomsko poškodbo in s tem ustvarijo substrate ssDNA (slika 3). Tudi v odsotnosti genotoksičnih zdravil lahko rakave celice doživijo APOBEC3-replikacijski stres zaradi nakopičene poškodbe DNK in specifičnih onkogenih mutacij. Pri raku dojke je bilo na primer dokazano, da zmanjšanje PTEN in pomnoževanje HER2 inducirata replikacijski stres in povečata aktivnost APOBEC3B in vitro [90]. Pri pljučnem raku je bila izguba FHIT1 – običajne genetske spremembe, ki povzroča replikacijski stres – povezana z večjim mutacijskim bremenom, ki ga povzroča APOBEC3- [53]. Te mutacije, ki povzročajo replikacijski stres, so lahko še posebej močni sprožilci mutageneze, posredovane z APOBEC3-, saj povzročajo obstojne celične spremembe v nasprotju z bolj prehodno indukcijo APOBEC3 po virusni okužbi ali izpostavljenosti zdravilu. V pozitivni povratni zanki lahko povečana ekspresija APOBEC3 poslabša replikacijski stres zaradi dodatne poškodbe DNA, upočasnjenih replikacijskih vilic in ustavitve celičnega cikla [52, 97–99]. V kontekstu replikacijskega stresa so lahko APOBEC3 - zlasti APOBEC3B - še posebej nagnjeni k povzročanju kataegisov in ne bolj razpršenih vzorcev mutacije. V skladu s tem se je pokazalo, da APOBEC3B inducira kataegis v rakavih celičnih linijah med telomerno krizo [94]. APOBEC3B je bil podobno povezan s kataegisom v p53-celičnih linijah s pomanjkanjem in analiza pan-raka je pokazala, da je bila ekspresija APOBEC3B v pozitivni korelaciji s kataegisom [31, 99].

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Somatske in zarodne spremembe

Somatske mutacije v več genih so bile povezane s povečano mutagenezo, ki jo posreduje APOBEC3-, vendar analize sekvenciranja celotnega genoma niso odkrile ponavljajočih se somatskih enonukleotidnih različic v kodirnih ali regulativnih regijah APOBEC3 [100, 101]. Somatske mutacije, ki povečajo aktivnost deaminacije APOBEC3, so tako malo verjetne, kot tudi mutacije, ki spremenijo izražanje APOBEC3 s povečano aktivnostjo promotorja ali ojačevalca. Vendar pa lahko pride do povečanega izražanja APOBEC3 zaradi povečanja števila kopij pri raku. Čeprav so opazili le pri eni vrsti raka, so variacijo števila kopij APOBEC3 našli pri ~30 % pljučnih tumorjev [36, 102]. Ta genetska sprememba je bila povezana s povečano ekspresijo APOBEC3B in večjim bremenom mutacije, ki ga povzroča APOBEC [36]. Zdi se, da so različice zarodne linije na lokusu gena APOBEC3 pogostejše in lahko vplivajo na izražanje APOBEC3 in tveganje za raka. Na primer, polimorfizem enega nukleotida (SNP) rs1014971, ki se nahaja pred gensko skupino APOBEC3, je povezan s povečano ekspresijo APOBEC3B, obogatitvijo mutacij, ki jih povzroča APOBEC3-, in večjim tveganjem za raka na mehurju [61, 63, 103]. Pri raku dojke je delecijski polimorfizem, ki ustvarja himero APOBEC3A/B, povezan s povečanim tveganjem za bolezen, več mutacijami, ki jih povzroča APOBEC3-, in slabo diferenciacijo tumorja (znak negativne prognoze) [47, 61, 62, 64]. , 104, 105]. Isti delecijski polimorfizem lahko prispeva k hipermutaciji, ki jo povzroča APOBEC3-, pri akutni limfoblastni levkemiji [62]. Pri pljučnem raku je bila kombinacija šestih SNP-jev, ki definirajo haplotip I APOBEC3H, povezana s povečanim tveganjem za bolezen [65] (tabela 2). Genetske variacije znotraj tega haplotipa lahko dodatno povečajo tveganje za pljučni rak [106]. Poleg tega se je pokazalo, da različica rs2267401 poveča tveganje za raka žolčnika in hepatocelularnega karcinoma, verjetno zaradi povečane ekspresije APOBEC3B, ki nastane zaradi povečane aktivnosti promotorja in odziva IL-6 [43, 86]. Nasprotno pa je bil isti SNP rs2267401 povezan z zmanjšanim tveganjem za holangiokarcinom in nižjo aktivnostjo promotorja APOBEC3B pri tem tipu tumorja, verjetno zaradi čezmerne ekspresije transkripcijskega represorja TFAP2A [43]. Druga različica, rs12157810, je bila prav tako povezana z manjšim tveganjem za holangiokarcinom in raka žolčnika, čeprav je bilo ugotovljeno, da povečuje aktivnost promotorja APOBEC3A [43]. Skladne rezultate so opazili pri raku ledvic [108]. Drug SNP rs139293 je bil povezan z zmanjšanim tveganjem za pljučni rak [107]. Ta različica, ki se nahaja v eksonu, povzroči potencialno zmanjšano aktivnost aminokislinske spremembe v APOBEC3H in lahko zmanjša izražanje APOEBC3H in APOBEC3C [107] (tabela 2).

Slika 2 Transkripcijska regulacija genov APOBEC3. Signalizacija NF-κB je skupna pot za endogene in eksogene sprožilce APOBEC3. Za induciranje APOBEC3 signalizacija NF-κB deluje neposredno prek transkripcije APOBEC3 in posredno prek transkripcije drugih vnetnih mediatorjev. Ključni mediatorji vnetja so interferoni, TNF- in IL-6, ki lahko poganjajo transkripcijo APOBEC3 prek signalizacije NF-κB in JAK/STAT. Poleg tega lahko replikacijski stres aktivira signalizacijo NF-κB prek PI3K/Akt za spodbujanje izražanja APOBEC3

Slika 3 Dvofaktorski model za APOBEC3-posredovano mutagenezo. V dvofaktorskem modelu mutageneza, ki jo posreduje APOBEC3-, potrebuje indukcijo izražanja APOBEC3 in razpoložljivost ssDNA. Dejavniki, kot so izpostavljenost zdravilu, telomerna kriza in procesi popravljanja DNA, lahko ustvarijo ssDNA, medtem ko lahko transkripcijski sprožilci povečajo ekspresijo APOBEC3 [94–96]

Aktivnost retrotranspozonov, telomerna kriza in poškodbe DNK

Rakave celice imajo na splošno nestabilne genome, ki lahko spodbujajo mutagenezo, ki jo posreduje APOBEC3-po več različnih poteh. Natančneje, genomska nestabilnost lahko spodbuja aktivnost retrotranspozonov in s tem sproži epizodne izbruhe mutageneze, posredovane z APOBEC3- [112]. Genomska nestabilnost je povezana tudi s telomerno krizo in kromotripsisom, za katere se je pokazalo, da ustvarjajo prelomne točke ssDNA, deaminirane z APOBEC3B [94] (slika 3). APOBEC3-posredovana mutageneza se lahko sproži z regulacijo APOBEC3 med replikacijskim stresom, povzročenim s poškodbo DNA, in s tem povezanimi procesi popravljanja neusklajenosti, kot sta nehomologno spajanje koncev (NHEJ) in homologna rekombinacija (HR), ki ustvarjajo intermediate ssDNA [90]. , 95, 96, 113–116] (sl. 3). Ker lahko APOBEC3 deaminirajo zaostajajoče vzorčne verige, imajo lahko hitro deleče rakave celice pogosto izpostavljeno ssDNA in s tem spodbujajo mutagenezo, posredovano z APOBEC3- [14]. Ti endogeni procesi v rakavih celicah lahko povzročijo nadaljnje pridobivanje mutacij, ki jih povzroči APOBEC3-pozno v razvoju tumorja brez izpostavljenosti eksogenim sprožilcem [81]. Pomen poškodbe DNA in razpoložljivost substrata ssDNA lahko tudi pojasni, zakaj so APOBEC3 izraženi na nizkih ravneh v mnogih zdravih tkivih in običajno ne povzročajo znatnih vzorcev mutacije, podobnih tumorskemu genomu. Pomembne mutacijske obremenitve, ki jih povzroča APOBEC3-, niso bile odkrite v zdravem tkivu žleze požiralnika ali endometrija, čeprav so bile ugotovljene nizke ravni takšnih mutacij v podskupini nerakavih črevesnih kript in bronhialnih epitelijskih celic [59, 117–120]. ]. Dvofaktorski model za aktivnost APOBEC3 je torej verjeten pri številnih vrstah raka, pri čemer sta za mutagenezo, ki jo posreduje APOBEC3-, potrebna povišana ekspresija APOBEC3 in že obstoječa poškodba DNK (slika 3).

kajenje?

Kajenje je glavni dejavnik tveganja za več vrst raka z visokimi mutacijskimi obremenitvami, ki jih povzroča APOBEC3-. Na primer, kajenje predstavlja več kot 50 % tveganja za nastanek raka na mehurju in naj bi povzročilo 80–90 % pljučnih tumorjev [121, 122]. Kajenje je najmočneje povezano z mutacijskimi značilnostmi 4, 5 in 29, vendar so številne študije preizkušale, ali je izpostavljenost tobaku povezana tudi s podpisi 2 in 13, ki jih povzroča APOBEC3- [24–26, 123, 124]. Vendar so bili rezultati protislovni. V analizi pljučnega adenokarcinoma sta bila podpisa 2 in 13 obogatena s tumorji kadilcev [123]. Pri raku mehurja je bil podpis 13 obogaten s tumorji nekdanjih kadilcev [125]. Vendar pa je ločena analiza samo mišično invazivnih tumorjev mehurja pokazala, da je bil podpis 13 obogaten pri nekadilcih in negativno koreliran s podpisom 5 [124]. Poleg tega je študija in vitro na normalnem človeškem uroteliju pokazala, da izpostavljenost benzo[a]pirenu – prokarcinogenu v cigaretnem dimu – ni povzročila signature 2 ali 13. Vendar ima ta študija omejitve, saj je uporabila samo en prokarcinogen, medtem ko tobačni dim vsebuje približno 60 rakotvornih snovi [126]. Če kajenje poveča mutagenezo, ki jo posreduje APOBEC3-, je učinek verjetno posledica splošne poškodbe DNA, ki poveča razpoložljivost substrata ssDNA [123]. Čeprav lahko nikotinska komponenta tobaka povzroči vnetje in signalizacijo NF-kB, ni dokazov, da tobačni dim neposredno poveča izražanje APOBEC3. Ena sama študija nedrobnoceličnega pljučnega raka je preizkusila to hipotezo, vendar ni našla povezave med kajenjem in ekspresijo mRNA APOBEC3B [54]. Vendar pa lahko zaradi razširjenosti kajenja kot skupnega dejavnika tveganja za rakave bolezni, kjer je mutageneza, ki jo posreduje APOBEC3-, zelo razširjena, težko ugotovimo kakršne koli interakcije med kajenjem in APOBEC3.

Tabela 2 Različice zarodne linije, ki vplivajo na APOBEC3 in tveganje za raka

Tabela 2 (nadaljevanje)

Vpliv APOBEC3s prek mutagenih in nemutagenih poti Onkogene kodirne mutacije, ki jih povzroča APOBEC3

Mutacije, ki jih povzroči APOBEC3-, so vseprisotne pri raku in lahko povzročijo karcinogenezo z aktiviranjem onkogenov ali inaktiviranjem tumorskih supresorjev (tabela 3). Na primer, mutacija FGFR3 S249C, ki jo povzroča APOBEC3- – najpogostejša mutacija FGFR3 pri raku mehurja – povzroči konstitutivno aktivacijo kodiranega receptorja rastnega faktorja za spodbujanje celične proliferacije [127, 128]. Čeprav se manj ponavlja pri drugih vrstah tumorjev, so S249C odkrili tudi pri raku pljuč, materničnega vratu ter raku glave in vratu [129–132]. Poleg aktiviranja receptorjev lahko mutacije, ki jih povzroči APOBEC3-, vplivajo na spodnje signalne poti, da ustvarijo visoko onkogene mutacijske sinergije. Mutacija PIK3CA E545K, ki jo povzroči APOBEC3-, na primer povzroči nenormalno aktivacijo poti PI3K, ki pospešuje rast, in so jo odkrili pri tumorjih mehurja, dojk, materničnega vratu, debelega črevesa in danke, požiralnika, glave in vratu ter pljuč [39, 132–137]. Zelo podobno mutacijo PIK3CA E542K so našli pri raku mehurja, dojk, materničnega vratu, debelega črevesa in danke, požiralnika, glave in vratu ter pljuč [39, 132, 133, 135, 137–140]. Mutacije, ki jih povzroča APOBEC3-, in druge mutacije, ki aktivirajo onkogene, lahko omogočijo rakavim celicam nenadzorovano razmnoževanje v prisotnosti dodatnih mutacij v genih za supresor tumorjev – od katerih nekatere nastanejo zaradi mutageneze, ki jo posreduje APOBEC3-. Na primer, inaktivirajočo mutacijo R505G FBXW7 je mogoče pripisati APOBEC3 in so jo odkrili pri HNSCC, raku zgornjega prebavnega trakta, raku sečil in pljučnem raku [132, 143]. Subklonske mutacije, ki jih povzroča APOBEC3-, so opazili tudi v tumorskih supresorskih genih PTEN in TP53 v tumorjih mehurja, dojke, glave in vratu ter pljuč [148]. Tudi drugi mutacijski procesi lahko inaktivirajo tumorske supresorje, visoka aktivnost APOBEC3 pa lahko povzroči selektivni pritisk, ki daje prednost takim mutacijam. APOBEC3 ustvarjajo visoko skupno obremenitev z mutacijo tumorja, zato je večja verjetnost, da bodo celice z oslabljenim odzivom na poškodbo DNA (DDR) zaradi tumorskih supresorskih mutacij preprečile apoptozo in nadaljevale proliferacijo. V skladu s tem so bile mutacije TP53, ki večinoma niso povzročene z APOBEC3-, pogostejše pri raku mehurja, pljučnih adenokarcinomih in celičnih linijah B-celičnega limfoma z velikim bremenom mutacij, povzročenih z APOBEC3- [46, 89]. , 149]. Podobno je bila visoka ekspresija APOBEC3B povezana z več mutacijami p53 pri raku dojke in adrenokortikalnem karcinomu [22, 44]. Poleg selekcijskega pritiska lahko ta trend nastane zaradi večje ekspresije APOBEC3 v p53-mutiranih tumorjih, saj lahko p53 zavira transkripcijo APOBEC3B prek proteinov p21 in DREAM [150].

Tabela 3 Ponavljajoče se somatske mutacije, ki jih povzroča APOBEC3-, in spremembe števila kopij pri raku

Ponavljajoča se nekodirajoča mutacija, ki jo povzroči APOBEC3

latorne regije se prav tako zelo ponavljajo in lahko prispevajo k razvoju tumorja z moduliranjem izražanja genov, povezanih z rakom (tabela 3). Številni tumorji mehurja in dojke imajo na primer "žarišča mutacije dvojčkov", ki jih povzroča APOBEC3-, v promotorjih PLEKHS1 in TBC1D12, ki sta potencialna onkogena, povezana z invazivno boleznijo in slabo prognozo [33, 144, 147, 151, 152 ]. APOBEC3-inducirane ojačevalne mutacije ADGR6/GPR126, vpletene v angiogenezo, so odkrili tudi pri raku mehurja [33, 145]. Drugi geni z nekodirajočimi mutacijami, ki jih je mogoče pripisati APOBEC3 pri raku mehurja, vključujejo LEPROTL1 in potencialno tumorski supresor WDR74 [144, 153, 154]. Poleg tega ima veliko akutnih limfoblastnih levkemij T-celic APOBEC3-inducirano mutacijo pred mestom začetka transkripcije za onkogen LMO1 [146]. Za več takih mutacij je bilo ugotovljeno, da delujejo in imajo potencialno onkogeno vlogo pri raku dojke [155]. Vendar ni bilo odkrito, kaj sproži APOBEC3-posredovano mutagenezo v nekodirajočih intergenih in promotorskih regijah, vendar se verjetno pojavi med replikacijo DNA in začetkom transkripcije.

Poleg ustvarjanja točkovnih mutacij v regulativnih regijah lahko APOBEC3 dodatno motijo ​​​​regulacijo genske ekspresije s spodbujanjem povečanega števila kopij onkogena (tabela 3). Na primer, večja ekspresija APOBEC3 je bila povezana s povečano variacijo števila kopij več regulativnih genov Ras/MAPK, kot so ATP2B4, MAPKAPK2 in USP15 v gliomu [51]. Pomnoževanje EGFR in CDK4 – obeh znanih onkogenov – so opazili tudi pri gliomih z visoko stopnjo APOBEC3- [51]. Mehanizmi, prek katerih APOBEC3 omogočajo spremembe števila kopij, ostajajo neznani. Vendar pa je verjetno, da kataegis, ki ga povzroči APOEBC3-, spodbuja kromosomsko nestabilnost in prelome dvojnih verig, kar ustvarja priložnosti za spremembe števila kopij [156, 157].

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

Razvoj tumorja

Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>Mutacija T EGFR T790 lahko spodbuja odpornost na zaviralca EGFR gefitinib in erlotinib [82, 141]. Podobno lahko nekatere mutacije, povzročene z APOEBC3-, opažene pri recidivu neodzivnega multiplega mieloma, prispevajo k pridobitvi odpornosti na terapijo [158]. Nemutagene poti Mutacije, ki jih povzroči APOBEC3-, so pomembna gonilna sila tumorigeneze, vendar lahko APOBEC3 igrajo vlogo pri raku tudi prek nemutagenih poti. Študija hepatocelularnega karcinoma, ki ponazarja pomembnost teh poti, je pokazala, da čezmerna ekspresija katalitično neaktivnega APOBEC3B poveča celično proliferacijo, celično migracijo in celično invazijo in vitro [159]. V prisotnosti mutacij K-Ras lahko APOEBC3A spodbuja tudi od STING odvisne metastaze in kromosomsko nestabilnost na podlagi mišjega modela duktalnega adenokarcinoma trebušne slinavke [157]. Prekomerna ekspresija katalitično neaktivnega APOBEC3B je bila povezana tudi s pogostejšim "pobegom G1", kar kaže, da APOBEC3B prispeva k disregulaciji celičnega cikla [159]. Podobno napredovanje celičnega cikla, ki ga posreduje APOBEC3B, so opazili pri raku mehurja [159, 160]. APOBEC3s lahko tudi zavirajo celično smrt prek več mehanizmov: APOBEC3G je bilo dokazano, da zavira anoikis prek aktivacije Akt pri raku trebušne slinavke, in APOBEC3B lahko zmanjša celično smrt pri raku želodca z zaviranjem funkcije PDCD2 in znižanjem aktivnosti ATM in Chk1/2 [38, 49]. Poleg tega lahko APOBEC3 vplivajo na izražanje onkogenov in tumorskih supresorjev prek epigenetsko povezanih mehanizmov. Na primer, pokazalo se je, da APOBEC3B spodbuja čezmerno izražanje estrogenskega receptorja (ER) pri raku dojke s prehodnim preoblikovanjem kromatina [161]. Visoka ekspresija APOBEC3B je bila povezana z večjo metilacijo LINE1 (približek za globalno metilacijo DNK) pri raku požiralnika [39].

Modulacija tumorskega imunskega mikrookolja

APOBEC3 lahko vplivajo tudi na rast tumorja prek nemutagenih poti, ki oblikujejo tumorsko imunsko mikrookolje (tabela 4). APOBEC3 so imunosupresivni pri nekaterih oblikah raka, večja ekspresija APOBEC3B pa je bila povezana z manjšo infiltracijo imunskih celic pri adrenokortikalnem karcinomu in raku želodca [37, 162]. Izražanje APOBEC3 je bilo povezano tudi z večjo infiltracijo imunosupresivnih mediatorjev, kot so supresorske celice, pridobljene iz mieloida (MDSC) in tumorsko povezani makrofagi (TAM) v mišjem modelu hepatocelularnega karcinoma [163]. Nasprotni učinek so opazili pri drugih vrstah raka, pri čemer APOBEC3 spodbujajo imunsko aktivacijo. V analizi pan-raka je bila visoka ekspresija APOBEC3B povezana s povečano imunsko aktivacijo pri kožnem melanomu in raku dojke [162]. Dodatne študije raka dojke so pokazale podobne rezultate. Visoka ekspresija APOBEC3B je bila povezana z večjim številom limfocitov, ki napihujejo tumor, in indukcija APOBEC3B pa je v mišjem modelu povzročila močan imunski odziv, posredovan s celicami T [164, 165]. Ravni APOBEC3C-H so bile povezane tudi z več celicami CD8+ T v tumorskem mikrookolju, povečano raznolikostjo receptorjev celic T in večjo citolitično aktivnostjo [48, 64]. Podobno imunsko aktivacijo so opazili pri raku mehurja, z več študijami, ki so odkrile povečane imunske znake in interferonsko signalizacijo pri tumorjih z visoko stopnjo APOBEC3- [35, 46, 160]. Pri pljučnem raku je bila imunska aktivacija, posredovana s celicami T, povezana z visoko ekspresijo APOBEC3B ali visokimi mutacijskimi obremenitvami, ki jih povzroča APOBEC3- [36, 166]. Pri raku jajčnikov je bila povečana ekspresija APOBEC3B in APOBEC3G povezana z večjo infiltracijo imunskih celic [41, 167]. Čeprav ni v samem tumorju, se je pokazalo, da povečana ekspresija APOBEC3A premakne polarizacijo makrofagov v provnetno stanje, ki aktivira imunski sistem [168].

Tabela 4 Imunomodulacijski učinki APOBEC3 glede na vrsto raka

Klinični in terapevtski pomen APOBEC3 pri raku

Povezava s slabo prognozo pri več vrstah raka

Imunosupresija lahko sinergira z mutagenezo, ki jo posreduje APOBEC3-pri nekaterih vrstah raka, kar omogoča kopičenje onkogenih mutacij in spodbujanje tumorigeneze, hkrati pa preprečuje imunski odziv gostitelja. V skladu s tem modelom so študije o adrenokortikalnem karcinomu in raku želodca, ki oba kažeta imunosupresijo z APOBEC3s, ugotovile, da je večja ekspresija APOBEC3B povezana s krajšim preživetjem (tabeli 4 in 5) [37, 38, 44]. Povečana ekspresija APOBEC3 je bila povezana tudi z neželenimi kliničnimi izidi pri nazofaringealnem karcinomu, svetloceličnem ledvičnem karcinomu in nevroendokrinih tumorjih, čeprav je malo znanega o imunskih učinkih, ki jih posreduje APOBEC3-, pri teh vrstah raka (tabela 5) [55, 169] . Visoka ekspresija APOBEC3 ali breme povzročene mutacije lahko napove tudi neželene rezultate pri raku dojke, čeprav so nekatera poročila odkrila nedosledne rezultate (tabela 5). Ker APOBEC3 inducirajo imunsko aktivacijo pri raku dojke, morajo dodatni dejavniki premagati ta povečan imunski odziv, da bi spodbudili tumorigenezo (. 4). Večja aktivacija estrogenskih receptorjev (ER) je verjeten mehanizem, saj je dokazano, da APOBEC3B spodbuja čezmerno izražanje ER pri raku dojke [161]. V skladu s tem so povezave med visokim izražanjem APOBEC3B in neželenimi kliničnimi izidi močnejše pri bolezni ER+ (tabela 5).

Tabela 5 Povezava izražanja APOBEC3 in mutacij, ki jih povzroča APOBEC3-, s kliničnimi rezultati glede na vrsto raka

Tabela 5 (nadaljevanje)

Slika 4 Učinki dejavnikov, ki jih povzroči APOBEC3-, na prognozo se med vrstami raka razlikujejo. APOBEC3 lahko vplivajo na tumorigenezo prek mutagenih in nemutagenih poti, ki imajo lahko nasprotne učinke na potek bolezni. Relativna moč teh učinkov lahko določi prognostični pomen APOBEC3, kar pojasnjuje različen klinični vpliv APOBEC3 glede na vrsto raka (tabela 5). Prikazani so primeri posebnih vrst raka.

APOBEC3 imajo podobne škodljive učinke pri tradicionalno zdravljenih pljučnih rakih. Zunaj konteksta imunoterapije so številne študije pokazale, da je izražanje APOBEC3B ali povzročena mutacija povezana z agresivno boleznijo ali slabo prognozo (tabela 5). Pri pljučnem raku bodo dodatni dejavniki, kot so mutacije, povzročene z APOBEC3-, ki spodbujajo odpornost na terapijo, tako verjetno prevladali nad imunsko aktivacijo, posredovano z APOBEC3-, ki bo povzročila slabe klinične rezultate [141] (slika 4).

Povezava z ugodno imunoterapijo in rezultati zdravljenja na osnovi platine

Pri pljučnem raku je bila imunska aktivacija, posredovana z APOBEC3-, povezana z izboljšano odzivnostjo na terapije blokade imunskih kontrolnih točk (tabela 5). Podobne rezultate so opazili pri imunoterapevtskem odzivu pri raku dojke, mehurja in pljuč, ki so vsi pokazali imunsko aktivacijo z APOBEC3 (tabeli 4 in 5). Pri teh vrstah raka imunska aktivacija, ki jo posreduje APOBEC3-, verjetno sinergizira z visoko obremenitvijo neoantigena, ki jo povzroči APOBEC3-, da spodbudi odzivnost imunoterapije (slika 4) [164, 187]. APOBEC3 so povezani tudi z izboljšanim odzivom na imunoterapijo pri raku želodca, vendar je ta vrsta raka paradoksalno pokazala imunosupresijo z APOBEC3 [37]. Čeprav so trenutni podatki nekoliko nejasni, lahko APOBEC3 tudi olajšajo izboljšano preživetje raka mehurja tudi s tradicionalno kemoterapijo (tabela 5). Rak mehurja se pogosto zdravi s sredstvom za alkiliranje DNA cisplatinom, ki ima lahko povečano aktivnost v prisotnosti APOBEC3. Mehansko gledano lahko APOBEC3 posreduje odziv cisplatina z deaminacijo z zdravilom povzročenih ekstraheličnih citozinov, APOBEC3B pa lahko povzroči nadaljnje genotoksične učinke med popravljanjem neusklajenosti, ki ga povzroči kemoterapija [188]. Poleg tega lahko APOBEC3 povzročijo veliko mutacijsko obremenitev v ozadju, ki senzibilizira celice za dodatno poškodbo DNK, ki jo povzroči cisplatin. Vendar pa bi lahko bila klinična korist APOBEC3s pri raku mehurja omejena na poznejšo fazo bolezni, saj lahko višja ekspresija APOBEC3B prispeva k napredovanju iz nemišično invazivne v mišično invazivno bolezen [1]. APOBEC3 so bili podobno povezani z izboljšanimi kliničnimi rezultati pri raku jajčnikov, ki se zdravi kot rak mehurja z uporabo terapij na osnovi platine, cisplatina in karboplatina (tabela 5). Na primer, visoka obremenitev mutacije, ki jo povzroča APOBEC3-, je bila povezana z izboljšanim preživetjem brez napredovanja bolezni in splošnim preživetjem pri bolnicah s karcinomom jajčnikov s svetlo celicami [186]. Visoka ekspresija APOBEC3 je bila povezana z izboljšanim preživetjem pri podtipih seroznih tumorjev jajčnikov visoke stopnje [41, 42, 167]. Tako kot pri raku mehurja so te koristi preživetja pri raku jajčnikov, povezane z APOBEC3-, verjetno nastale zaradi imunske aktivacije in povečane odzivnosti na terapije na osnovi platine (slika 4).

APOBEC3 kot biomarkerji

Ekspresija APOBEC3 in APOBEC3-inducirana mutacijska obremenitev sta bila povezana s kliničnimi izidi pri več oblikah raka in kontekstih zdravljenja, kar racionalizira njuno uporabo kot prognostičnih biomarkerjev (tabela 5). Več študij o raku, zdravljenem s cisplatinom/karboplatinom, je poročalo o povezavah med APOBEC3 in ugodnimi izidi, zato si APOBEC3 zaslužijo nadaljnjo oceno kot biomarkerji za to običajno kemoterapijo [41, 46, 61, 167, 170, 186]. APOBEC3 bi lahko uporabili tudi kot biomarkerje za imunoterapijo glede na obstoječe podatke o raku pljuč, mehurja in dojke [37, 160, 166, 174, 180, 181]. Poleg teh kliničnih povezav so številne predklinične študije podprle trditev o APOBEC3 kot potencialnih biomarkerjih terapije in imunoterapije na osnovi platine (tabela 6). Poleg tega bi lahko bili APOBEC3 še posebej uspešni biomarkerji za ciljne terapije (tabela 6). Visoka ekspresija APOBEC3B je bila povezana s slabim odzivom na zaviralce Raf pri gliomu in nekatere mutacije, ki jih povzroči APOBEC3-, lahko napovedujejo odpornost na zaviralce Raf in zaviralce EGFR pri multiplem mielomu oziroma pljučnem raku [82, 158]. Pri ER+ raku dojke lahko visoka ekspresija APOBEC3B napove odpornost na endokrino terapijo s tamoksifenom [192]. Na podlagi predkliničnih študij lahko APOBEC3 napovejo tudi ugoden odziv na ciljno kontrolno točko replikacije in zaviralce DDR, verjetno zaradi sintetičnih ranljivosti, ki povzročajo citotoksično poškodbo DNK [52, 99, 157, 191]. Na splošno obstajajo prepričljivi dokazi, da bi lahko testiranje bolnikovih tumorjev za ekspresijo APOBEC3 ali povzročeno mutacijsko obremenitev vodilo pri odločitvah o terapiji. Vendar pa obstaja velika vrzel od laboratorija do klinike in nujno bo določiti pomembne parametre, ki opredeljujejo "APOBEC-pozitivnost". V ta namen bodo morale prihodnje študije ovrednotiti izražanje APOEBC3 ali rezultate mutacijskega podpisa, ki jih bo mogoče sčasoma uporabiti v kliničnih preskušanjih. Sistemi točkovanja in profiliranja za PD-L1/PD1 in celotno obremenitev z mutacijo tumorja se lahko uporabijo kot smernice [195–199].

Inhibicija APOBEC3s za zdravljenje raka

Ker lahko APOBEC3 sprožijo tumorigenezo po mutagenih in nemutagenih poteh, bi lahko bilo koristno zavirati APOBEC3 v specifičnih, a verjetno številnih onkogenih kontekstih (tabela 6). Na primer, zaviralci APOBEC3 bi lahko potencialno preprečili, da bi nemišično invazivni rak mehurja napredoval v mišično invazivno bolezen, ki ima večjo obremenitev z mutacijami zaradi APOBEC3- [1, 200]. Zaviralci APOBEC3 bi lahko tudi upočasnili metastaze, odvisne od STING, zlasti v kombinaciji z nastajajočimi zaviralci STING [157, 201]. Zaviranje APOBEC3G bi lahko podpiralo tudi anoikis, saj je bilo dokazano, da APOBEC3 motijo ​​to obliko celične smrti [49]. Poleg tega bi lahko zaviralce APOBEC3 uporabili zlasti pri vrstah raka, kjer APOBEC3 napovedujejo slabo prognozo, za omejitev razvoja tumorja, heterogenosti subklonov in odpornosti na kemoterapijo [82, 148]. Zaviralci APOBEC3 trenutno niso na voljo za klinično uporabo, vendar so nedavni napredki pri razreševanju molekularnih struktur encimov APOBEC3 postavili pomembne temelje za morebiten razvoj tega razreda zdravil [202]. Pokazalo se je, da več spojin s kateholnimi deli zavira APOBEC3G, s kemičnimi modifikacijami, ki podpirajo bolj omejeno ciljanje APOBEC3A [203]. Poročali so tudi o nedavno ugotovljenem zaviralcu majhne molekule, ki lahko cilja na katalitske žepe AID, APOBEC3A in APOBEC3B in lahko vodi načrtovanje zaviralcev, specifičnih za vsak encim APOBEC [205]. Poleg zaviralcev majhnih molekul druge možne strategije za zmanjšanje aktivnosti APOBEC3 vključujejo terapije za utišanje genov, analoge 2'-deoksizebularina, ki vsebujejo ssDNA, in alternativne modulatorje spajanja [204]. Slednji pristop je možen, ker so nekatere izooblike APOBEC3 nemutagene in dokazano je, da inhibicija SF3B1 premakne izražanje na nemutageno izoobliko APOBEC3B z induciranjem preskakovanja eksona 5 [1]. Poleg tega se je pokazalo, da ublažitev replikacijskega stresa z dodatkom nukleozidov in inhibicijo chk1 zmanjša ekspresijo APOBEC3B in vitro [90].

Tabela 6 Biomarker in terapevtski potencial APOBEC3s

Tabela 6 (nadaljevanje)

Aktivacija APOBEC3s za zdravljenje raka

Medtem ko je zaviranje APOBEC3 lahko koristno pri številnih oblikah raka, lahko navidezno kontraintuitivna strategija povečanja aktivnosti APOBEC3 v določenih kontekstih ponudi edinstveno terapevtsko priložnost. Na primer, ciljna prekomerna ekspresija APOEBC3s je lahko koristna z imunoterapevtskimi sredstvi. V podporo temu pristopu se je pokazalo, da indukcija APOBEC3B poveča odzivnost na terapijo blokade imunske kontrolne točke pri mišjih modelih melanoma in raka dojke [164, 187]. Ta preobčutljivost, ki jo povzroči APOBEC3-, se lahko pojavi po več sinergističnih poteh (slika 5). Prvič, APOBEC3 lahko ustvarijo visoko skupno obremenitev tumorskih mutacij, kar vodi do tvorbe neoepitopa in imunske aktivacije pri nekaterih tipih tumorjev [187]. Drugič, povečanje izražanja PD-L1, ki ga posreduje APOBEC3-, lahko prav tako izboljša odziv imunoterapije [64, 171, 189]. Mehansko gledano lahko APOBEC3 spodbujajo ekspresijo PD-L1 s poškodbo DNK, ki aktivira signalizacijo JNK/c-JUN [190]. Sinergije med APOBEC3 in IFN- lahko dodatno povečajo ekspresijo PD-L1 na rakavih celicah in dodatno povečajo preobčutljivost za imunoterapijo [206, 207]. Ker APOBEC3 povzročajo visoko stopnjo poškodbe DNA, je lahko njihova ciljna čezmerna ekspresija v rakavih celicah tudi citotoksična [208]. Aktivacija APOBEC3A lahko posebej povzroči apoptozo in vitro, saj ima največjo aktivnost deaminacije med APOBEC3 [43, 108]. Poleg tega je ciljna prekomerna ekspresija APOBEC3 lahko še posebej citotoksična za tumorje z oslabljeno funkcijo uracil glikozilaze ali izgubo senzorja HCES na abazičnem mestu - mutacije, ki bi povzročile sintetično ranljivost [209, 210]. Terapije, ki aktivirajo APOBEC3-, bi lahko vplivale tudi na uporabo genotoksičnih zdravil. Na primer, induktorji APOBEC3 bi lahko spodbudili tumorje, da se odzovejo na kemoterapije na osnovi platine in zaviralce DDR. Kot dokaz koncepta je študija raka dojke in vitro pokazala, da je indukcija APOBEC3 v celičnih linijah z nizko izhodiščno ekspresijo znatno povečala odzivnost na cisplatin [188]. Pokazalo se je tudi, da prekomerna ekspresija APOBEC3 poveča odzivnost na ciljne zaviralce ATR in Chk1/2 pri celičnih linijah akutne mieloične levkemije in osteosarkoma [52, 191]. Podobno je prekomerna ekspresija APOBEC3B senzibilizirala celice s pomanjkanjem p53- na inhibicijo CHEK1/2, WEE1 in PARP [99]. Povečano občutljivost na zaviralce PARP so opazili tudi pri regulaciji APOBEC3A v rakavih celicah trebušne slinavke [157]. Kljub temu, da ima v nekaterih kontekstih terapevtski potencial, indukcija APOBEC3 morda ne olajša imunoterapevtskega odziva pri vseh vrstah raka, zlasti pri tumorjih, kjer je bila večja ekspresija APOBEC3 povezana z imunosupresijo (tabela 4). Zdravila za izboljšanje APOBEC3-je treba prav tako preučiti previdno glede na tveganja novih gonilnih mutacij, povečane heterogenosti tumorja in odpornosti na kemoterapijo. Kljub temu sta aktivacija in inhibicija aktivnosti APOBEC3 oba obetavna pristopa, ki bi lahko ustvarila nove možnosti zdravljenja za jutrišnjo klinično pokrajino.

Slika 5 Aktivacija APOBEC3 za izboljšanje odziva na imunoterapijo. Povečanje aktivnosti APOBEC3 bi lahko povečalo imunoterapevtski odziv s tvorbo neoepitopa, povečano ekspresijo PD-L1 in imunsko aktivacijo, kot so pokazale študije na mišjih modelih

Sklepi

APOBEC3 so glavni mutageni dejavniki pri raku, APOBEC3A in APOBEC3B pa sta verjetno najpomembnejša mutatorja v superdružini APOBEC3. APOBEC3A in APOBEC3B sta čezmerno izražena pri številnih oblikah raka in njuno izražanje je v korelaciji z večjim bremenom mutacije, ki ga povzroča APOBEC3-. Vendar odkrivanje preostale aktivnosti deaminacije po izločitvi obeh družinskih članov kaže, da so tudi drugi APOBEC3 aktivni mutatorji. Izboljšano razumevanje, kako vsak APOBEC3 prispeva k raku, bo dodatno razjasnilo etiologijo tumorja in lahko postane terapevtsko pomembno za ciljanje na APOBEC3.

Slika 6 Vzroki, posledice in klinični vidiki APOBEC3-posredovane mutageneze pri raku. Različni eksogeni in endogeni dejavniki lahko povzročijo APOBEC3, ki lahko nato vpliva na rast raka prek mutagenih in nemutagenih poti. Ti učinki, ki jih posreduje APOBEC3-, lahko oblikujejo klinične rezultate in so pomembni tako v sedanjem kot v prihodnjem terapevtskem okolju

Bolj celovito razumevanje dejavnikov, ki inducirajo mutagenezo, posredovano z APOBEC3-, bi lahko vodilo tudi do izboljšanih strategij za preprečevanje raka. Trenutno znani sprožilci izražanja APOBEC3 vključujejo virusno okužbo, vnetje in nekatera genotoksična zdravila, čeprav samo povečano izražanje morda ne bo povzročilo visokih ravni mutageneze (slika 6). V dvofaktorskem modelu ssDNA - ki lahko nastane zaradi izpostavljenosti genotoksičnim zdravilom, genomske nestabilnosti itd. - ustvari glavne mutacijske substrate za APOBEC3 in olajša mutagenezo. Čeprav je mutageneza osrednjega pomena za vlogo APOBEC3 pri raku, lahko APOBEC3 prispeva tudi k tumorigenezi prek nemutagenih poti, kot je modulacija celičnega cikla, epigenetska regulacija, od STING odvisne metastaze in zaviranje celične smrti (slika 6). Poleg tega lahko APOBEC3 modulirajo tumorsko imunsko mikrookolje, pri čemer se učinek razlikuje glede na vrsto raka. APOBEC3 so bili povezani z imunsko aktivacijo pri raku dojke, pljuč in mehurja, medtem ko so z APOBEC3-posredovano imunosupresijo opazili pri raku jeter, raku želodca in adrenokortikalnem karcinomu. Imunomodulacijski učinki APOBEC3 verjetno vplivajo na potek bolezni, vendar imunska aktivacija, ki jo posreduje APOBEC3-, ne pomeni vedno izboljšanih kliničnih izidov, saj imajo lahko drugi dejavniki, kot so gonilne mutacije in zaviranje celične smrti, nasprotne učinke. APOBEC3-posredovana imunska aktivacija, povečana obremenitev z neoepitopom in večja ekspresija PD-L1 lahko sinergizirajo za izboljšanje odziva na imunoterapije (slika 6). APOBEC3 lahko tudi olajšajo odzivnost na terapije na osnovi platine. Več kliničnih povezav skupaj s predkliničnimi študijami kaže, da bi lahko APOBEC3 uporabili kot biomarkerje za trenutno razpoložljive imunoterapije in kemoterapije, medtem ko bi nove strategije za aktivacijo APOBEC3 lahko spodbudile nekatere tumorje k povečanemu terapevtskemu odzivu (slika 6).

Prednosti cistanche tubulosa- okrepiti imunski sistem

Nasprotno pa bi lahko zaviranje APOBEC3 upočasnilo razvoj tumorja, zmanjšalo heterogenost subklonov in preprečilo odpornost na terapijo pri nekaterih vrstah raka in v kontekstu posebnih vrst zdravljenja. APOBEC3 so neregulirani v najrazličnejših in velikem deležu človeških tumorjev, zato imajo raziskave na teh področjih velik potencial in bi lahko vodile do novih možnosti zdravljenja za številne vrste raka.

Reference

1. Rouf Banday A, Onabajo OO, Lin SHY, Obajemu A, Vargas JM, Delviks Frankenberry KA, et al. Usmerjanje na naravno spojno plastičnost APOBEC3B omejuje njegovo izražanje in mutageno aktivnost. Commun Biol.

2. 2021; 4 (1): 386. Ebrahimi D, Richards CM, Carpenter MA, Wang J, Ikeda T, Becker JT, et al. Genetska in mehanistična osnova za alternativno spajanje APOBEC3H, restrikcijo retrovirusa in preprečevanje delovanja proteaze HIV-1. Nat Commun.

3. 2018; 9 (1): 4137. Harari A, Ooms M, Mulder LCF, Simon V. Polimorfizmi in variante spoja vplivajo na protiretrovirusno aktivnost človeškega APOBEC3H. J Virol. 2009; 83 (1): 295–303.

4. Lassen KG, Wissing S, Lobritz MA, Santiago M, Greene WC. Identifikacija dveh spojenih različic APOBEC3F, ki kažeta protivirusno aktivnost HIV-1 in kontrastno občutljivost za Vif*. J Biol Chem. 2010; 285 (38): 29326–35.

5. Salter JD, Bennett RP, Smith HC. Družina beljakovin APOBEC: združena po strukturi, različna v funkciji. Trendi Biochem Sci. 2016; 41 (7): 578–94.

6. Chaudhuri J, Evans T, Kumar R, DiMenna L. Biološka funkcija citidin deaminaze, ki jo povzroča aktivacija (AID). Biomed J. 2014;37(5):269.

7. Chen SH, Habib G, Yang CY, Gu ZW, Lee BR, Weng SA, et al. Apolipoprotein B-48 je produkt messenger RNA z za organ specifičnim stop kodonom v okviru. Znanost. 1987; 238 (4825): 363–6.

8. Powell LM, Wallis SC, Pease RJ, Edwards YH, Knott TJ, Scott J. Nova oblika tkivno specifične obdelave RNA proizvaja apolipoprotein-B48 v črevesju. Celica. 1987; 50 (6): 831–40.

9. Hirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson NO. Karakterizacija človeškega aerobnega gena-1: izražanje v tkivih prebavil, določeno z alternativnim spajanjem s proizvodnjo novega skrajšanega peptida. J Lipid Res. 1997;38(5):847–59.

10. Harris RS, Dudley JP. APOBEC in omejitev virusa. Virologija. 2015; 479–480: 131–45.

11. Silvas T, Schifer CA. APOBEC3s: človeške citidin deaminaze za urejanje DNA. Protein Sci. 2019. https://doi.org/10.1002/pro.3670.

12. Yu Q, König R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S, et al. Enoverižna specifičnost APOBEC3G predstavlja minus-verižno deaminacijo genoma HIV. Nat Struct Mol Biol. 2004; 11 (5): 435–42.

13. Chan K, Sterling JF, Roberts SA, Bhagwat AS, Resnick MA, Gordenin DA. Poškodba baze v enoverižni DNA je osnova hipermutabilnosti in vivo, ki jo povzroči vseprisotno okoljsko sredstvo. PLoS Genet. 2012;8(12):e1003149.

14. Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA. APOBEC3A in APOBEC3B prednostno deaminirata predlogo zaostajajoče verige med replikacijo DNA. Cell Rep. 2016; 14 (6): 1273–82.

15. Lada AG, Kliver SF, Dhar A, Polev DE, Masharski AE, Rogozin IB, et al. Motnje transkripcijskega koaktivatorja Sub1 vodijo do prerazporeditve grozdnih mutacij po celotnem genomu, ki jih inducira APOBEC v aktivnih genih kvasovk. PLoS Genet. 2015;11(5):e1005217.

16. Seplyarskiy VB, Soldatov RA, Popadin KY, Antonarakis SE, Bazykin GA, Nikolaev SI. Mutacije pri človeških rakih, ki jih povzroči APOBEC, so med replikacijo močno obogatene na zaostali verigi DNA. Genome Res. 2016; 26 (2): 174–82.

17. Buisson R, Langenbucher A, Bowen D, Kwan EE, Benes CH, Zou L, et al. Mutacije potniških žariščnih točk pri raku, ki jih poganja APOBEC3A in genomske značilnosti mezoskale. Znanost. 2019;364:6447.

18. McCann JL, Cristini A, Law EK, Lee SY, Tellier M, Carpenter MA, et al. Homeostaza R-zanke in mutageneza raka, ki jo spodbuja DNA citozin deaminaza APOBEC3B. bioRxiv [Internet]. 2021;2021.08.30.458235. Dostopno na: http://biorxiv.org/content/early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract.

19. Holtz CM, Sadler HA, Mansky LM. Žarišča deaminacije citozina APOBEC3G so opredeljena s kontekstom zaporedja in sekundarno strukturo enoverižne DNA. Nucleic Acids Res. 2013; 41 (12): 6139–48.

20. Harris RS. Molekularni mehanizem in klinični vpliv mutageneze, katalizirane z APOBEC3B, pri raku dojke. Breast Cancer Res. 2015; 17 (1): 8.

21. Refsland EW, Harris RS. Družina omejitvenih faktorjev retroelementov APOBEC3. Berlin: Springer; 2013. str. 1–27.

22. Burns MB, Lackey L, Carpenter MA, Rathore A, Land AM, Leonard B, et al. APOBEC3B je encimski vir mutacije pri raku dojke. Narava. 2013; 494 (7437): 366–70.

23. Chan K, Roberts SA, Klimczak LJ, Sterling JF, Saini N, Malc EP, et al. Hipermutacijski podpis APOBEC3A se razlikuje od podpisa mutageneze v ozadju z APOBEC3B pri raku pri ljudeh. Nat Genet. 2015; 47 (9): 1067–72.

24. KOZMIČNO. 2022.

25. Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Tian Ng AW, Wu Y, et al. Repertoar mutacijskih podpisov pri človeškem raku. Narava. 2020; 578 (7793): 94–101.

26. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, Biankin A, et al. Podpisi mutacijskih procesov pri človeškem raku. Narava. 2013; 500 (7463): 415–21.

27. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, Grimm SA, Fargo D, Stojanov P, et al. Vzorec mutageneze citidin deaminaze APOBEC je zelo razširjen pri raku pri ljudeh. Nat Genet. 2013;45(9):970–6.

28. Zou J, Wang C, Ma X, Wang E, Peng G. APOBEC3B, molekularni gonilnik mutageneze pri raku pri ljudeh. Cell Biosci. 2017; 7 (1): 29.

29. Taylor BJ, Nik-Zainal S, Wu YL, Stebbings LA, Raine K, Campbell PJ, et al. Deaminaze DNA inducirajo mutacije, povezane z zlomom, z implikacijo APOBEC3B in 3A v kataegis raka dojke. Elife. 2013; 16: 2.

30. Liu W, Newhall KP, Khani F, Barlow L, Nguyen D, Gu L, et al. Citidin deaminaza APOBEC3G prispeva k mutagenezi raka in klonski evoluciji pri raku mehurja. Cancer Res. 2022;26:2651.

31. Aaltonen LA, Abascal F, Abeshouse A, Aburatani H, Adams DJ, Agrawal N, et al. Pan-cancer analiza celih genomov. Narava. 2020; 578 (7793): 82–93.

32. Bergstrom EN, Luebeck J, Petljak M, Khandekar A, Barnes M, Zhang T, et al. Kartiranje grozdastih mutacij pri raku razkriva mutagenezo cDNA APOBEC3. Narava. 2022; 602 (7897): 510–7.

33. Langenbucher A, Bowen D, Sakhtemani R, Bournique E, Wise JF, Zou L, et al. Razširjen podpis mutacije APOBEC3A pri raku. Nat Commun. 2021;12(1):1602.

34. Burns MB, Temiz NA, Harris RS. Dokazi za mutagenezo APOBEC3B pri več vrstah raka pri ljudeh. Nat Genet. 2013;45(9):977–83.

35. Kim H, Kim O, Lee MA, Lee JY, Hong SH, Ha US, et al. Prognostični vpliv izražanja APOBEC3B pri metastatskem urotelijskem karcinomu in njegova povezava s citotoksičnimi celicami T, ki infiltrirajo tumor. Curr Oncol. 2021; 28 (3): 1652–62.

36. Wang S, Jia M, He Z, Liu XS. Mutacijski podpis APOBEC3B in APOBEC kot potencialni napovedni marker za odziv imunoterapije pri nedrobnoceličnem pljučnem raku. Onkogen. 2018; 37 (29): 3924–36.

37. Xia S, Gu Y, Zhang H, Fei Y, Cao Y, Fang H, et al. Imunska inaktivacija z obogatitvijo APOBEC3B napoveduje odziv na kemoterapijo in preživetje pri raku želodca. Onkoimunologija. 2021. https://doi.org/10. 1080/2162402X.2021.1975386.

38. Zhang J, Wei W, Jin HC, Ying RC, Zhu AK, Zhang FJ. Vloge APOBEC3B pri raku želodca. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8 (5): 5089–96.

39. Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M, et al. APOBEC3B je encimski vir molekularnih sprememb v skvamoznoceličnem karcinomu požiralnika. Med Oncol. 2016;33(3):26.

40. Feng C, Zheng Q, Yang Y, Xu M, Lian Y, Huang J, et al. Visoka ekspresija APOBEC3B v gastroenteropankreatičnih nevroendokrinih neoplazmah in povezava z limfnimi metastazami. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2019; 27 (8): 599–605.

41. Rüder U, Denkert C, Alisa Kunze C, Jank P. Ekspresija proteina APOBEC3B in analize mRNA pri bolnikih z visoko stopnjo seroznega karcinoma jajčnikov. Histol Histopathol. 2019; 34: 405–17.

42. Du Y, Tao X, Wu J, Yu H, Yu Y, Zhao H. Regulacija navzgor APOBEC3B neodvisno napoveduje prognozo raka jajčnikov: kohortna študija. Cancer Cell Int. 2018; 18 (1): 78.

43. Liu W, Ji H, Zhao J, Song J, Zheng S, Chen L, et al. Transkripcijska represija in apoptoza vplivata na učinekAPOBEC3A / 3Bfunkcionalni polimorfizmi na tveganje za nastanek raka žolčnih poti. Int J Rak. 2022; 150 (11): 1825–37.

44. Gara SK, Tyagi MV, Patel DT, Gaskins K, Lack J, Liu Y, et al. GATA3 in APOBEC3B sta prognostična označevalca pri adrenokortikalnem karcinomu, APOBEC3B pa neposredno transkripcijsko regulira GATA3. Oncotarget. 2020; 11 (36): 3354–70.

45. Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rongen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG, et al. Analiza mutacijskih podpisov v eksomih celičnih linij B-celičnega limfoma kaže, da so člani družine APOBEC3 vpleteni v patogenezo primarnega fuzijskega limfoma. levkemija. 2015; 29 (7): 1612–5.

46. ​​Glaser AP, Fantini D, Wang Y, Yu Y, Rimar KJ, Podojil JR, et al. APOBEC posredovana mutageneza pri urotelijskem karcinomu je povezana z izboljšanim preživetjem, mutacijami v genih za odziv na poškodbe DNA in imunskim odzivom. Oncotarget. 2018; 9 (4): 4537–48.

47. Cortez LM, Brown AL, Dennis MA, Collins CD, Brown AJ, Mitchell D, et al. APOBEC3A je pomembna citidin deaminaza pri raku dojke. PLoS Genet. 2019;15(12):e1008545.

48. Asaoka M, Patnaik SK, Ishikawa T, Takabe K. Različni člani družine mutatorjev DNK APOBEC3 imajo nasprotujoče si povezave s pokrajino raka dojke. Am J Cancer Res. 2021;11:5111.

49. Wu J, Pan TH, Xu S, Jia LT, Zhu LL, Mao JS, et al. Protein APOBEC3G, ki ga povzroči virus, zavira anoikis z aktivacijo Akt kinaze v rakavih celicah trebušne slinavke. Sci Rep. 2015; 5 (1): 12230. 50. Ding Q, Chang CJ, Xie X, Xia W, Yang JY, Wang SC, et al. APOBEC3G spodbuja jetrne metastaze v ortotopnem mišjem modelu kolorektalnega raka in napoveduje človeške jetrne metastaze. J Clin Investig. 2011; 121 (11): 4526–36.

51. Luo C, Wang S, Liao W, Zhang S, Xu N, Xie W, et al. Povečana regulacija družine APOBEC3 je povezana s slabo prognozo in vpliva na odziv na zdravljenje z zaviralci Raf pri gliomu nizke stopnje. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10390.

52. Green AM, Budagyan K, Hayer KE, Reed MA, Savani MR, Wertheim GB, et al. Citozin deaminaza APOBEC3A senzibilizira levkemične celice za inhibicijo kontrolne točke replikacije DNA. Cancer Res. 2017; 77 (17): 4579–88.

53. Waters CE, Saldivar JC, Amin ZA, Schrock MS, Huebner K. Poškodba DNK zaradi izgube FHIT ustvarja optimalne substrate APOBEC: vpogled v mutagenezo, ki jo posreduje APOBEC. Oncotarget. 2015; 6 (5): 3409–19.

54. Sasaki H, Suzuki A, Tatematsu T, Shitara M, Hikosaka Y, Okuda K, et al. Prekomerna ekspresija gena APOBEC3B pri nedrobnoceličnem pljučnem raku. Biomed Rep. 2014; 2 (3): 392–5.

55. Feng C, Zhang Y, Huang J, Zheng Q, Yang Y, Xu B. Prognostični pomen APOBEC3B in PD-L1/PD-1 pri nazofaringealnem karcinomu. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021; 29 (3): 239–44.

56. Leonard B, Hart SN, Burns MB, Carpenter MA, Temiz NA, Rathore A, et al. Regulacija APOBEC3B in vzorci genomskih mutacij pri seroznem karcinomu jajčnikov. Cancer Res. 2013; 73 (24): 7222–31.

57. Heller M, Prigge ES, Kaczorowski A, von Knebel Doeberitz M, Hohen Fellner M, Duensing S. Ekspresija APOBEC3A pri ploščatoceličnem karcinomu penisa. Patobiologija. 2018; 85 (3): 169–78.

58. Petljak M, Dananberg A, Chu K, Bergstrom EN, Striepen J, von Morgen P, et al. Mehanizmi mutageneze APOBEC3 v človeških rakavih celicah. Narava. 2022; 607 (7920): 799–807.

59. Petljak M, Maciejowski J. Molekularni izvor mutacij, povezanih z APOBEC pri raku. Popravilo DNK (Amst). 2020;94:102905.

60. Carpenter MA, Li M, Rathore A, Lackey L, Law EK, Land AM, et al. Metilcitozin in normalna deaminacija citozina s tujim restrikcijskim encimom DNA APOBEC3A. J Biol Chem. 2012; 287 (41): 34801–8.

61. Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A, et al. Povezava variant zarodne linije v regiji APOBEC3 s tveganjem za nastanek raka in obogatitev z mutacijami podpisa APOBEC v tumorjih. Nat Genet. 2016; 48 (11): 1330–8.

62. Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, et al. Povezava polimorfizma števila kopij zarodne linije APOBEC3A in APOBEC3B z bremenom domnevnih od APOBEC odvisnih mutacij pri raku dojke. Nat Genet. 2014; 46 (5): 487–91.

63. Matsuda K, Takahashi A, Middlebrooks CD, Obara W, Nasu Y, Inoue K, et al. Študija asociacije na celotnem genomu je odkrila SNP na 15q24, ki je povezan s tveganjem za raka na mehurju pri japonski populaciji. Hum Mol Genet. 2015; 24 (4): 1177–84.

64. Kim Y, Sun DS, Yoon J, Ko YH, Won HS, Kim JS. Klinične posledice izražanja APOBEC3A in 3B pri bolnicah z rakom dojke. PLoS ENA. 2020;15(3):e0230261. 65. Starrett GJ, Luengas EM, McCann JL, Ebrahimi D, Temiz NA, Love RP, et al. DNA citozin deaminaza APOBEC3H haplotip I verjetno prispeva k mutagenezi raka dojke in pljuč. Nat Commun. 2016;7(1):12918.

66. Stavrou S, Ross SR. APOBEC3 proteini v virusni imunosti. J Immunol. 2015; 195 (10): 4565–70.

67. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah K. Vzročna povezava med humanim papiloma virusom in rakom materničnega vratu. J Clin Pathol. 2002; 55 (4): 244–65.

68. Revathidevi S, Murugan AK, Nakaoka H, ​​Inoue I, Munirajan AK. APOBEC: molekularni gonilnik v patogenezi raka materničnega vratu. Rak Lett. 2021; 496: 104–16.

69. Riva G, Albano C, Gugliesi F, Pasquero S, Pacheco SFC, Pecorari G, et al. HPV sreča APOBEC: novi akterji pri raku glave in vratu. Int J Mol Sci. 2021;22(3):1402.