Uporaba zaviralcev C5 pri glomerularnih boleznih leta 2021

Povzetek

Pot komplementa je bistven mehanizem v prirojeni imunosti, vendar je vključena tudi v več patologij. Pri boleznih ledvic so trdni dokazi o disregulaciji alternativne poti pri atipičnem hemolitično uremičnem sindromu (aHUS) privedli do uporabe ekulizumaba, prvega zaviralca anti-C5, ki je na voljo v klinični praksi. Intenzivne temeljne raziskave so povzročile razvoj kasnejših novih zdravil, kot so dolgodelujoči zaviralci C5, peroralna zdravila ali antagonisti C5aR, receptorja za C5a. Novi podatki na področju zaviranja C5-pri glomerulnih boleznih so še vedno omejeni in se osredotočajo predvsem na 1) učinkovitost ekulizumaba, dolgodelujočega zaviralca C5 pri aHUS, in 2) uporabo avakopana, antagonista C5aR. , pri vaskulitisu z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi. Več novih študij, ki potekajo ali so načrtovane za naslednjih nekaj let, bo ocenilo učinkovitost zaviranja C5 pri sekundarni trombotični mikroangiopatiji, glomerulopatiji C3, membranski nefropatiji ali nefropatiji imunoglobulina A.

Ključne besede

Vaskulitis, povezan z ANCA, zaviralci komplementa, zaviralci C5, hemolitični uremični sindrom, bolezni ledvic, trombotične mikroangiopatije

Uvod

Antikomplementne terapije so bile najprej razvite za zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije (PNH), klonske motnje hematopoetskih matičnih celic, ki povzroči odsotnost CD59, regulatorja sistema komplementa, na površinah prizadetih rdečih krvnih celic. Pri bolnikih s PNH se pojavi od komplementa odvisna intravaskularna hemoliza, ki se večinoma odpravi z dajanjem ekulizumaba, humaniziranega protitelesa proti C5 [1]. To je bila prva prelomna indikacija za to zdravilo.

Drugi preboj se je zgodil z uvedbo ekulizumaba na področju nefrologije. Potem ko je bilo dokazano, da obstaja disregulacija alternativne poti pri atipičnem hemolitično uremičnem sindromu (aHUS), so za zdravljenje bolezni uporabili ekulizumab. Pokazal je impresivne rezultate, z zmanjšanjem končne ledvične bolezni s 50 odstotkov po 1 letu v zgodovinskih kohortah na 6 odstotkov –15 odstotkov po zdravljenju [2–5].

Z blokado končnega dela sistema komplementa se delno onesposobi prirojena imunost, zlasti proti inkapsuliranim bakterijam. Čeprav so te terapije potem dejavnik tveganja za invazivne meningokokne okužbe, lahko okužbo učinkovito preprečimo s cepljenjem in profilaktično antibioterapijo.

Ta pregled se bo osredotočil na najnovejše ugotovitve v zvezi z uporabo zdravil proti C5 pri glomerularni bolezni. Razvitih je bilo več drugih zaviralcev komplementa (zaviralci lektinske poti, faktorja B itd.) in se trenutno ocenjujejo – ali bodo ocenjeni v prihodnosti – za glomerularne bolezni. Vendar o njih v tem pregledu ne bomo razpravljali.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti, kaj je Cistanche

Sistem komplementa: osnove

Sistem komplementa se lahko aktivira prek treh poti: klasične poti, poti lektina, ki veže manozo, in alternativne poti (slika 1). Od teh se klasična pot aktivira po prepoznavi imunskih kompleksov s C1q, lektinska pot pa se aktivira predvsem na mikrobnih površinah, medtem ko se alternativna pot spontano aktivira s fenomenom "tick-over". Alternativna pot ojača odziv prvih dveh poti ali pa jo lahko aktivira properdin.

Slika 1. Sistem komplementa: povzetek. Sistem komplementa se lahko aktivira prek treh poti: klasične poti, poti lektina, ki veže manozo, in alternativne poti. Klasična pot se aktivira po prepoznavanju imunskih kompleksov, lektinska pot pa se aktivira predvsem na mikrobnih površinah, medtem ko se alternativna pot spontano aktivira s fenomenom »tick-over«. Alternativna pot ojača odziv prvih dveh poti. Te poti vodijo do tvorbe C3 konvertaze, ki C3 razcepi na C3a in C3b. C3b se nato vključi v C5 konvertazo, ki C5 razcepi na C5a in C5b. C3a in C5a sta proinflamatorni molekuli. C5b skupaj s C6, C7, C8 in C9 vodi do tvorbe kompleksa za napad na membrano (MAC), kar ima za posledico celično lizo.

Te poti vodijo do tvorbe C3 konvertaze (C4bC2a za klasično in lektinsko pot ali C3bBb za alternativno pot), ki cepi C3 na C3a in C3b. C3b se nato vključi v C5 konvertazo (C4bC2aC3b za klasično in lektinsko pot ali C3bBbC3b za alternativno pot), ki cepi C5 na C5a in C5b. C3a in C5a, imenovana anafilatoksina, sta provnetni molekuli, ki po vezavi na svoje vnetne celične receptorje sprožita sproščanje provnetnih citokinov in vazoaktivnih učinkovin. Medtem C3b sam spodbuja opsonizacijo. Skupaj s C6, C7, C8 in C9 vodi C5b do tvorbe kompleksa za napad na membrano, kar ima za posledico lizo celic (endotelijskih celic, bakterij itd.) [6].

Sistem komplementa, zlasti spontani tick-over, zahteva strog nadzor, ki ga prevzamejo inhibitorji, kot so faktor H, faktor I, monocitni kemotaktični protein (MCP) in CD55. Ti proteini so vključeni na več kontrolnih točkah, da zadržijo reakcijo [6].

Pri velikem deležu bolnikov z različnimi boleznimi ledvic so poročali o glomerularnem odlaganju kompleksa napada na membrano, vendar se nahaja različno glede na bolezen, na primer vzdolž kapilarne stene pri membranski nefropatiji in lupusu; v mezangiju pri nefropatiji z imunoglobulinom A (IgA) in lupusu; ali v celotnem glomerulu pri glomerulopatiji C3 (C3G), aHUS in vaskulitisu, povezanem z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi (ANCA). Vabljivo je preizkusiti učinkovitost terapij proti C5 v teh stanjih, vendar vzročna vloga sistema komplementa pri večini teh bolezni ostaja nejasna (tabela 1) [7].

Večina terapij, ki so bile doslej razvite za ciljanje na C5, zavira cepitev C5 na C5a in C5b, vendar imajo druga zdravila drugačen mehanizem delovanja - na primer avacopan blokira receptor C5a, cemdisiran pa zavira proizvodnjo C5 v hepatocitih. Lastnosti teh zdravil za zaviranje C5 so prikazane na sliki 2.

Slika 2. Anti-C5 terapije. (A) Povzetek različnih mehanizmov zaviranja končne poti. Cemdisiran, zaviralec RNA, blokira nastajanje C5 v hepatocitih. Ekulizumab, ekulizumab, crovalimab in nomakopan zavirajo cepitev C5 v C5a in C5b. Avacopan je antagonist receptorja C5a, ki sodeluje pri vnetnih poteh. (B) Povzetek različnih značilnosti terapij proti C5 pri boleznih ledvic.

aHUS, atipični hemolitični uremični sindrom; ANCA, antinevtrofilno citoplazmatsko protitelo; IgAN, imunoglobulin A nefropatija; IV, intravenozno; MAb, monoklonsko protitelo; MAC, membranski napadalni kompleks; RNAi, zaviralec ribonukleinske kisline; SC, subkutano; TMA, trombotična mikroangiopatija.

Izvleček Cistanche

Atipični hemolitični uremični sindrom

Skoraj 10 let je anti-C5 terapija za aHUS dala impresivne rezultate, z občutnim upadom števila bolnikov na kronični dializi po aHUS, hkratnim povečanjem števila bolnikov z ohranjenim delovanjem ledvic in podobnim povečanjem število bolnikov z delujočimi presadki po presaditvi za aHUS [8]. Leta 2021 so postali na voljo novi podatki o varnostnem profilu, posledicah prekinitve in koristih ekulizumaba, novega zaviralca anti-C5.

Kar zadeva varnost ekulizumaba, {{0}}letna varnostna analiza iz registrske kohorte 865 bolnikov (535 odraslih in 330 otrok), zdravljenih z več kot ali enakim 1 poročali so o odmerku ekulizumaba za indikacijo aHUS [9]. To skupino so primerjali s 456 bolniki z aHUS, ki še nikoli niso bili zdravljeni (307 odraslih in 149 otrok). Meningokokna okužba se je pojavila pri enem otroku in dveh odraslih, kar predstavlja 0,11 oziroma 0,17 dogodka na 100 bolnik-let. Od treh bolnikov z invazivnimi meningokoknimi boleznimi dva nista prejela antibiotične profilakse. Tudi pri drugih bolnikih je obstajalo tveganje za resno okužbo (npr. okužbe z aspergilusom ali okužbe zaradi inkapsuliranih bakterij, kot so Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae in Haemophilus influenzae), s stopnjo 7,48 dogodkov na 100 bolnik-let pri odraslih in 5,15 dogodkov na 100 bolnik-let pri otrocih. Za primerjavo, kontrolna skupina je imela 6,17 oziroma 1,12 dogodkov na 100 bolnik-let. Smrt je nastopila pri 4,7 odstotka zdravljenih odraslih in 1,8 odstotka zdravljenih otrok. Okužba je ostala glavni vzrok smrti, odgovorna za 33 odstotkov primerov. V zdravljeni kohorti je bila smrt manj pogosta v skupini nezdravljenih odraslih (9,9 odstotka), vendar pogostejša kot pri nezdravljenih otrocih (0 odstotkov). To razliko bi lahko razložili s hipotetično šibkostjo nezdravljenih odraslih bolnikov in z manj hudo boleznijo v pediatričnem okolju [9].

Pomembne informacije o invazivnih meningokoknih okužbah so bile potrjene v študiji registra, ki je vključevala bolnike s PNH in aHUS [10] ter tiste z nevromielitisom optiko [11]. Poročali so ga kot 0.25 oziroma 0,54 dogodka na 100 bolnik-let. Zaradi sistematičnega cepljenja proti različnim serotipom meningokoka, ACYW in B ter uporabe penicilinske profilakse se je stopnja okužbe od leta 2010 rutinsko zmanjšala, stopnja umrljivosti pa je ostala zelo nizka.

Glede na tveganje okužbe in stroške zdravljenja se je treba o prekinitvi zdravljenja z ekulizumabom pogovoriti in pretehtati glede na tveganje ponovitve aHUS. Nedavna prospektivna študija [12], ki je vključevala 55 bolnikov (pediatričnih in odraslih) z anamnezo aHUS, zdravljenih z ekulizumabom, je proučevala izid po prekinitvi zdravljenja. Med temi bolniki jih je 51 odstotkov imelo različico gena komplementa, povezano z aHUS. Od bolnikov brez genetskih variant se je samo pri enem pojavila ponovitev. Ta edinstven primer je bil po študiji ponovno razvrščen kot prirojena trombotična trombocitopenična purpura (aktivnost ADAMTS13 pri 5 odstotkih in patogena različica v genu ADAMTS13). Med bolniki, ki imajo različico v genih komplementa, so bili recidivi pogostejši (12 od 28 bolnikov, 42,9 odstotka). Ti recidivi so se večinoma pojavili med okužbo ali po njej. Zato je treba bolnike skrbno spremljati, zlasti v bližini nalezljivih epizod. Stopnja ponovitve bi lahko bila precenjena, ker je 16 odstotkov bolnikov pred vključitvijo že doživelo več ali enako 1 ponovitev [13]. Multivariatna analiza je pokazala povečano tveganje za ponovitev bolezni pri bolnikih, zdravljenih z ekulizumabom s C5b9, topnim v plazmi, večjim ali enakim 300 ng/ml na začetku študije. Te recidive so zdravili z ekulizumabom in 11 od 13 bolnikov je ponovno doseglo izhodiščno raven kreatinina. Med celotno študijo ekulizumaba niso dajali mediano 24 mesecev, prihranek pri stroških pa je bil ocenjen na 32 €,000,000 [12].

Ravulizumab, drugo humanizirano monoklonsko protitelo, ki cilja na isti epitop na proteinu C5 kot ekulizumab, je pokazalo obetavne rezultate pri aHUS [14]. To zdravilo je bilo izdelano iz ekulizumaba, da ima daljšo razpolovno dobo, kar ima za posledico hitrost infundiranja vsakih 8 tednov namesto vsaka 2 tedna pri ekulizumabu. Ta študija faze III (ALXN1210-aHUS-311) je pokazala, da lahko ekulizumab povzroči popoln odziv trombotične mikroangiopatije (TMA) pri 53,6 odstotka bolnikov v 26 tednih. Izboljšanje ledvične funkcije so opazili pri 68 odstotkih bolnikov, odstavitev dialize pa je bilo možno pri 58 odstotkih bolnikov na dializi na začetku. Ta študija je bila preskušanje z eno samo krakom in ni bila zasnovana za primerjavo natalizumaba in ekulizumaba. V študiji C10-004, ki je ocenjevala učinek ekulizumaba pri aHUS, so bili pridobljeni naslednji rezultati [2]: popoln odziv TMA je bil dosežen pri 56 odstotkih bolnikov, kakršno koli izboljšanje delovanja ledvic pri 54 odstotkih bolnikov in med tistimi, ki so bili na začetku dializirani, bi jih lahko 83 odstotkov odvadili od te tehnike. Vendar je razlika v stopnjah odstavitve z dialize med natalizumabom in ekulizumabom (58 odstotkov v primerjavi s 83 odstotki) povzročila zaskrbljenost [15]. To je mogoče pojasniti z različnimi definicijami in populacijami, vključenimi v obe študiji. Populacije so se razlikovale z vključitvijo 1) azijskih centrov z bistveno manj popolnim ledvičnim odzivom in 2) manj bolnikov s patogeno različico genov, povezanih s komplementom (57 odstotkov v skupini z ekulizumabom v primerjavi z 31 odstotki v skupini z ekulizumabom) [16]. ]. Mediani čas za dosego popolnega odziva TMA je bil prav tako daljši pri bolnikih, zdravljenih z ekulizumabom (86 dni v primerjavi s 57 dnevi). V podaljšanem obdobju študije ALXN1210- aHUS-311 [16] so še štirje bolniki dosegli popolne odzive TMA, s čimer se je skupina z odzivom na zdravljenje povečala na 61 odstotkov skupnega števila bolnikov in ledvična odziv je bil dolgotrajen. Varnostni profil ranibizumaba je podoben ekulizumabu v začetnih in razširjenih študijah, vendar še vedno zahteva potrditev v večjih kohortah. Ravulizumab so proučevali tudi pri otrocih in mladostnikih in se zdi varen in učinkovit v prospektivni nenadzorovani študiji, ki je vključevala 18 bolnikov, ki še niso prejemali zaviralcev komplementa [17].

Enomolekulski crovalimab bo preučen v študiji faze III (COMMUTE-a in -p) za indikacijo aHUS pri odraslih ali pediatričnih bolnikih. Crovalimab je dolgodelujoči zaviralec C5, ki se lahko daje subkutano.

Zaključek je naslednji.

• Terapije proti C5 nosijo tveganje za nalezljive zaplete v resničnem življenju, vendar je tveganje za invazivno meningokokno okužbo mogoče prilagoditi z ustreznimi cepljenji in antibiotično profilakso.

• Ekulizumab je mogoče prekiniti pri bolnikih z aHUS, kar vodi do stopnje ponovitve bolezni<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, drugo zdravilo proti C5, z daljšo razpolovno dobo, je učinkovito pri aHUS, vendar njegova neinferiornost v primerjavi z ekulizumabom v primerjalnih preskušanjih doslej ni bila ugotovljena.

Cistanche v prahu

Druge trombotične mikroangiopatije

Medtem ko je vzročna vloga alternativne poti dobro opisana pri aHUS, je manj jasna pri drugih oblikah TMA, npr. hemolitično uremičnem sindromu, povezanem s Shiga toksinom (STEC-HUS) ali sekundarnih TMA [18]. Če alternativna pot ni primarno gibanje ledvičnih lezij, potem terapije proti C5 ne bi bile učinkovite.

Med izbruhom STEC-HUS leta 2011 v severni Evropi (predvsem v Nemčiji) je bil ekulizumab ovrednoten v dveh velikih retrospektivnih študijah in ni pokazal učinkovitosti glede ledvičnih izidov ali umrljivosti [19, 20]. Več poročil o primerih in nizov primerov je pokazalo potencialno korist ekulizumaba pri sekundarnih TMA, vendar so vsa poročila retrospektivna, nimajo kontrolnih skupin, relativna učinkovitost pa je predmet pristranskosti objave [21, 22].

Podobni profili bolnikov niso prikazani v genetskih študijah aHUS ali drugih oblik TMA. Medtem ko redko različico (frekvenca alelov < 0,1 odstotka) v genih komplementa ali protitelesih proti faktorju H najdemo pri ~50 do 60 odstotkih bolnikov z aHUS, je prisotna le pri ~5 odstotkih STEC. - primeri HUS in sekundarni HUS [23,24]. Nasprotno pa se primarni aHUS lahko pojavi po presaditvi ledvice kot ponovitev začetne bolezni, med nosečnostjo ali po njej ter med maligno hipertenzijo; v teh primerih najdemo redke različice pri 29 odstotkih, 56 odstotkih oziroma 51 odstotkih bolnikov [25–27]. Pomembno si je zapomniti, da so genetske analize v TMA kompleksne za interpretacijo in zahtevajo strokovno znanje specializiranega laboratorija. Poleg tega, ker rezultati niso hitro na voljo, terapevtskega upravljanja ni mogoče odložiti, dokler ni opravljena genetska analiza.

Da bi se izognili tej težavi, so različne študijske skupine razvile funkcionalni test, kot je analiza ex vivo [28]. Sestoji iz inkubacije bolnikovega seruma in vitro na gojenih endotelijskih celicah (večinoma ovekovečenih človeških dermalnih mikrovaskularnih endotelijskih celicah [HMEC-1]) in kvantificiranja depozitov C5b9 z uporabo konfokalne mikroskopije. V zvezi z aHUS so bili objavljeni obetavni rezultati z visokim odlaganjem C5b9, opaženim v akutni fazi aHUS, ki se zmanjša po remisiji. Zanimivo je, da ko celice HMEC-1 aktivira adenozin difosfat, so bolniki v remisiji ali celo tisti, ki so asimptomatski nosilci patogenih variant v genih komplementa, pokazali povečano odlaganje C5b9 [28]. Ta test je bil ovrednoten pri bolnikih z maligno hipertenzijo in je pokazal, da je imelo pri 26 bolnikih 18 masivno odlaganje C5b9; poleg tega je ta podskupina vključevala vse bolnike s patogeno različico v genih komplementa (9 od 18, 50 odstotkov) [29]. Ta test je bil ovrednoten tudi v drugih sekundarnih TMA in aktivacija komplementa ex vivo je bila ugotovljena pri deležu bolnikov, ki se je gibal med 59 in 100 odstotki [30–32], z nekaterimi posrednimi dokazi o učinkovitosti ekulizumaba. Poudariti je treba, da je ta funkcionalni test težko izvesti in reproducirati v nespecializiranih laboratorijih, zato je treba še razviti robusten test, ki bi omogočal hitro identifikacijo s komplementom posredovanega aHUS. Poleg tega ni trdnih kliničnih dokazov o učinkovitosti zdravil proti C5 pri sekundarnem HUS.

Letos je Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, ZDA) začel randomizirano, s placebom nadzorovano klinično preskušanje za oceno učinkovitosti ekulizumaba pri nekaterih sekundarnih TMA (NCT04743804), vendar na primer brez bolnic, ki so noseče ali imajo raka. AKARI Therapeutics (New York, NY, ZDA) bo ocenil tudi nomacopan v TMA, povezani s presaditvijo hematopoetskih matičnih celic pri otrocih med odprtim, nenadzorovanim preskušanjem faze III (NCT04784455). Te študije bodo povečale naše znanje o inhibiciji C5 v sekundarnih TMA.

Cistanche dodatek

C3 glomerulopatija

C3G, vključno z boleznijo gostih depozitov (DDD) in C3 glomerulonefritisom (C3GN), je še ena bolezen, ki implicira disregulacijo alternativne poti. Nekateri bolniki nosijo redko različico genov, povezanih s komplementom, drugi pa imajo avtoprotitelesa, ki potencializirajo konvertazo C3 in/ali C5, kot sta nefritična faktorja C3 in C5 [33]. Tej bolezni bi lahko teoretično koristilo zaviranje C5.

Incidenco te redke bolezni je težko oceniti in se lahko giblje med 1 in 3 primeri na 1,000,000 ljudi [33] in ker klasifikacija v C3G še ni dobro opredeljena , je problematično izvajati randomizirana kontrolirana preskušanja. Do danes sta dve retrospektivni študiji [34,35] in dve prospektivni nenadzorovani preskušanji poskušali oceniti učinkovitost ekulizumaba pri tej indikaciji [36,37]. Prva študija leta 2012 je bila študija o dokazovanju koncepta, ki je ocenila učinkovitost ekulizumaba pri šestih bolnikih (trije z DDD in trije s C3GN) s protokolarno biopsijo po 1 letu zdravljenja. Kot potencialni napovedni marker odziva na zdravljenje so avtorji predlagali povišano raven topnega C5b9 v serumu ob uvedbi ekulizumaba. Ta povišan sC5b9 je zadeval samo tri bolnike od šestih; dva sta imela dober klinični odziv [36]. Naslednji dve preskušanji sta bili retrospektivni seriji, pri čemer je prvo poročalo o sedmih bolnikih (pet s C3GN in dva z DDD) [35], drugo pa je ocenjevalo vseh 26 bolnikov s C3G, zdravljenih z ekulizumabom iz francoskega registra [34]. Welte et al. [35] so poročali o ugodnih rezultatih (izboljšanje ali stabilizacija delovanja ledvic) pri petih od sedmih bolnikov. Študija francoskega registra je poročala o splošnem kliničnem odzivu pri 23 odstotkih in o delnem kliničnem odzivu pri drugih 23 odstotkih bolnikov. Dejavniki, povezani s celotnim kliničnim odzivom, so vključevali večji delež hitro napredujočega glomerulonefritisa z nizko ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije ob uvedbi ekulizumaba in prisotnost celičnih polmesecev na biopsijah. V tej študiji niso opazili nobene statistične razlike v serumski ravni topnega C5b9 [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Samo trije od 10 bolnikov so dosegli odziv na zdravljenje (dve delni in ena popolna remisija), opredeljena z zmanjšanjem proteinurije za 50 odstotkov in izločanjem<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Še vedno je treba ugotoviti, ali proksimalni del kaskade komplementa, npr. C3, C3a in C3b, dejansko nima večje vloge pri tej bolezni. Da bi odgovorili na to vprašanje, načrtujejo preučevanje treh molekul v C3G: iptakopan, zaviralec faktorja B; danikopan, zaviralec faktorja D; in narsoplimab, zaviralec poti lektina.

Skratka, ekulizumab bi lahko koristil nekaterim bolnikom, na primer tistim s srpasto obliko C3G. Vendar pa ta opažanja temeljijo na majhnem številu bolnikov in jih ne bi smeli obravnavati kot priporočila.

Vaskulitis zaradi antinevtrofilnih citoplazemskih protiteles

Znano je, da patogeneza vaskulitisa, povezanega z ANCA, vključuje sistem komplementa. Nevtrofilci igrajo osrednjo vlogo pri tej bolezni in so, potem ko jih pripravijo citokini, odgovorni za endotelne lezije. Hkrati nevtrofilci inducirajo sproščanje properdina in faktorja B, ki sta ključna za aktivacijo alternativne poti. Alternativna pot povzroči nastanek C5a, ki ojača vnetni odziv z rekrutiranjem in pripravo drugih nevtrofilcev [38,39].

V eksperimentalnem modelu adeno-povezanih virusov pri miših je bilo ugotovljeno, da sta C5a in C5aR ključna akterja pri vaskularnih lezijah [40]. Nato so avacopan, peroralni antagonist receptorjev C5a, ocenili v dveh študijah faze II (CLEAR in CLASSIC). Študija CLEAR je pokazala neinferiornost avakopana glede kliničnega odziva in varnostnega profila pri tej patologiji [41]. Kljub temu, da je bilo preskušanje označeno kot študija neinferiornosti, so bili znaki večje učinkovitosti za avacopan, če upoštevamo birminghamsko oceno aktivnosti vaskulitisa (BVAS). Študija je vključevala 67 bolnikov, razdeljenih v tri študijske skupine: visoki odmerki prednizona (60 mg na dan), nižji odmerki prednizona (20 mg na dan) in 30 mg avakopana dvakrat na dan ter 30 mg avakopana dvakrat na dan samega. Študija CLASSIC je ocenjevala dva različna odmerka avakopana (10 ali 30 mg dvakrat na dan) v kombinaciji s standardno oskrbo (SOC) v primerjavi s samim SOC [42]. Pokazal je tudi dober varnostni profil in zdelo se je, da višji odmerek avacopana skrajša čas do remisije.

Nedavno so bila objavljena poročila iz študije III. Skupina s kortikosteroidi je prejemala zmanjševanje odmerka prednizona do 140. dne, prilagojeno teži in starosti vsakega bolnika. To je ustrezalo začetnemu odmerku 60 mg prednizona za odraslo osebo, ki tehta 55 kg ali več. Skupina, ki je prejemala avacopan, je prejemala 30 mg dvakrat na dan v 52 tednih študijskega obdobja. Obe skupini sta prejemali tudi placebo in rituksimab 4 tedne ali ciklofosfamid 12 tednov, čemur je sledil azatioprin 15. teden. Med presejalnim obdobjem je bila dovoljena uporaba glukokortikoidov in 75 odstotkov bolnikov je prejelo prednizonu enak odmerek 46,7 ± ± 53,2 mg/dan v skupini z avakopanom.

Med obema skupinama niso opazili razlik glede remisije v 26. tednu (72,3 odstotka proti 70,1 odstotka za avacopan in kortikosteroide), vendar je bil avacopan boljši pri doseganju trajne remisije v 52. tednu (65,7 odstotka proti 54,9 odstotka) . To je pomemben preboj za terapije proti komplementu, ker bi lahko zmanjšal obolevnost za okužbami, povezano s to boleznijo (vsaka okužba v 68,1 odstotka v primerjavi s 75,6 odstotka v tem zaporedju in vsaka resna oportunistična okužba v 3,6 odstotka v primerjavi s 6,7 odstotka v tem zaporedju; za avakopana in prednizona).

Vendar pa je režim postopnega zmanjševanja v skupini s prednizonom vprašljiv pri prekinitvi glukokortikoidov v 20. tednu. Prekinitev je bila hitrejša kot v drugih študijah vaskulitisa ANCA, kot je prikazano v študiji PEXIVAS, ki je ohranila glukokortikoide vsaj do 52. tedna, tudi v režim zmanjšanega odmerka [44]. Meta-analiza je tudi pokazala, da so bili daljši tečaji glukokortikoidov povezani z manj recidivi [45]. Ta hitra opustitev glukokortikoidov bi lahko povečala stopnjo recidivov v 52. tednu, ko je bilo istočasno na voljo neprekinjeno zdravljenje v skupini z avakopanom. Po drugi strani pa bi lahko podcenjeval tveganje okužbe pri daljšem režimu glukokortikoidov.

Skratka, avacopan bi lahko delno nadomestil glukokortikoide pri vaskulitisu ANCA, da bi zmanjšal dobro znane neželene učinke kortizona, z omejitvami, kot so bile prej opisane – namreč z infuzijo glukokortikoidov pri bolnikih z avacopanom in hitrim odstavljanjem glukokortikoidov v drugi skupini.

Cistanche kapsule

Imunoglobulin A nefropatija in lupusni nefritis

Nefropatija IgA (IgAN) je po vsem svetu zelo pogost vzrok glomerulonefritisa in posledično kronične ledvične bolezni. Zdi se, da je sistem komplementa vpleten v bolezen, s študijami pomena za celoten genom, ki identificirajo družino genov CFHR kot lokus občutljivosti, z nasprotnimi učinki, opaženimi za posamezne gene CFHR; na primer, homozigotno pomanjkanje CFHR1/CFHR3 je zaščitno, medtem ko je povečana raven FHR5 v plazmi neodvisen dejavnik tveganja [46]. Opaziti je pogosto mezangialno odlaganje IgA s C3 in C5b9 in obstaja celo možna korelacija med intenzivnostjo odlaganja C5b9 in resnostjo bolezni [7].

Eksperimentalne študije na mišjem modelu IgAN so tudi pokazale, da so imeli izločeni sevi za C3aR ali C5aR manjše odlaganje IgA v mezangiju. Uporaba antagonistov C3aR in C5aR je in vitro zmanjšala z IgA povzročeno celično proliferacijo in proizvodnjo interlevkina-6 in MCP-1, ki sodelujeta pri vnetnih poteh [47]. Nekaj ​​poročil o primerih poroča o morebitnem pozitivnem učinku inhibicije C5 [48, 49], vendar še ni bilo objavljenih nobenih randomiziranih kontrolnih preskušanj.

Študija faze II se je začela leta 2015 za oceno antagonista C5aR avakopana v IgAN (NCT02384317), vendar še ni na voljo nobenih rezultatov. Za to indikacijo je načrtovana študija cemdisirana (NCT03841448). Cemdisiran je zaviralec RNA, ki specifično cilja na jetra in blokira proizvodnjo C5 v jetrih. Učinkovitost in varnost ekulizumaba (NCT04564339) bosta ocenjeni pri bolnikih s proliferativnim lupusnim nefritisom ali IgAN v kliničnih preskušanjih faze II.

Lupusni nefritis je pogosta klinična manifestacija sistemskega eritematoznega lupusa. Ta bolezen je povezana z odlaganjem imunskega kompleksa s komponento komplementa klasične poti ("vzorec polne hiše") v ledvicah. Nekateri mišji modeli so pokazali, da bi lahko bilo koristno ciljati na C3aR ali C5aR za zmanjšanje vnetja ledvic [50].

Skratka, druge glomerularne bolezni, kot sta IgAN ali lupusni nefritis, bi lahko imele koristi od antikomplementnih terapij, vendar zaenkrat ni dejanskih dokazov o učinkovitosti.

Zaključek

V zadnjih letih so bili doseženi izjemni rezultati inhibicije C5 pri primarnem aHUS, vključno s tistimi, ki jih je sprožila nosečnost ali po presaditvi ledvice, in zanimivi rezultati antagonista C5aR pri vaskulitisu ANCA. Učinkovitost teh zdravil je treba preučiti v večjih kliničnih preskušanjih in ovrednotiti v kontekstu sekundarne TMA. Trenutno poteka več sojenj. Novi, dolgodelujoči zaviralci C5, kot sta ranibizumab ali crovalimab, lahko ublažijo breme kroničnega zdravljenja. Subkutane in peroralne oblike zaviralcev komplementa lahko tudi izboljšajo toleranco za zdravljenje in komplianco. Pomembno je, da blokada C5 zahteva skrbno spremljanje ter cepljenje proti meningokokom in profilaktično antibioterapijo, da se zmanjša tveganje okužbe, ki je neločljivo povezano s temi zdravili.

Reference

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Zaviralec komplementa ekulizumab pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji. N Engl J Med 2006; 355: 1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Zaviralec terminalnega komplementa ekulizumab pri odraslih bolnikih z atipičnim hemolitično uremičnim sindromom: odprto preskušanje z enim krakom. Am J Kidney Dis 2016; 68: 84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolitično uremični sindrom. Lancet 2017; 390: 681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Zaviralec terminalnega komplementa ekulizumab pri atipičnem hemolitično-uremičnem sindromu. N Engl J Med 2013; 368: 2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Učinkovitost in varnost ekulizumaba pri atipičnem hemolitičnem uremičnem sindromu iz 2--letnih podaljšanj študij 2. faze. Kidney Int 2015; 87: 1061–1073.

6. Walport MJ. Dopolnjujejo. Prvi od dveh delov. N Engl J Med 2001; 344: 1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Odlaganje membranskega napadalnega kompleksa v zdravih in bolnih človeških ledvicah. Front Immunol 2021; 11: 599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Uporaba zelo individualizirane blokade komplementa je spremenila klinične rezultate po presaditvi ledvice in ledvično epidemiologijo atipičnega hemolitičnega uremičnega sindroma. J Am Soc Nephrol 2019; 30: 2449– 2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Varnost ekulizumaba: petletne izkušnje iz svetovnega registra atipičnega hemolitičnega uremičnega sindroma. Kidney Int Rep 2019; 4: 1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Ekulizumab pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji in atipičnem hemolitično-uremičnem sindromu: 10--letna analiza farmakovigilance. Br J Haematol 2019; 185: 297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. Dolgoročna varnost in učinkovitost ekulizumaba pri NMOSD, pozitivnih na akvaporin-4 IgG. Ann Neurol 2021; 89: 1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Prekinitev zdravljenja z ekulizumabom pri otrocih in odraslih z atipičnim hemolitično-uremičnim sindromom: prospektivna multicentrična študija. Kri 2021; 137: 2438– 2449.

13. Brodsky RA. Ekulizumab in aHUS: prenehati ali ne. Kri 2021; 137: 2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Dolgo delujoči zaviralec C5, ekulizumab, je učinkovit in varen pri odraslih bolnikih z atipičnim hemolitično uremičnim sindromom, ki še niso bili zdravljeni z zaviralci komplementa. Kidney Int 2020; 97: 1287–1296.

15. Menne J. Ali je ravulizumab novo zdravljenje izbire za atipični hemolitični uremični sindrom (aHUS)? Kidney Int 2020; 97: 1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Dolgoročna učinkovitost in varnost dolgodelujočega zaviralca komplementa C5 ekulizumaba za zdravljenje atipičnega hemolitičnega uremičnega sindroma pri odraslih. Kidney Int Rep 2021; 6: 1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. Dolgo delujoči zaviralec C5, ekulizumab, je učinkovit in varen pri pediatričnih bolnikih z atipičnim hemolitično uremičnim sindromom, ki še niso bili zdravljeni z zaviralci komplementa. Kidney Int 2021; 100: 225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Komplement pri sekundarni trombotični mikroangiopatiji. Kidney Int Rep 2021; 6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Najboljša podporna oskrba in terapevtska izmenjava plazme z ali brez ekulizumaba pri hemolitično-uremičnem sindromu, ki proizvaja E. coli O104:H4, ki proizvaja toksin Shiga: analiza nemškega registra STEC-HUS. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validacija strategij zdravljenja hemolitičnega uremičnega sindroma, ki ga povzroča enterohemoragična Escherichia coli O104: H4: študija primera in kontrole. BMJ 2012; 345: e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Zaviralci komplementa so uporabni pri sekundarnih hemolitičnih uremičnih sindromih. Kidney Int 2019; 96: 826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Zaviralci komplementa niso uporabni pri sekundarnih hemolitičnih uremičnih sindromih. Kidney Int 2019; 96: 829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Različice komplementarnega gena in hemolitični uremični sindrom, ki proizvaja Escherichia coli, ki proizvaja toksin Shiga: retrospektivna genetska in klinična študija. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14: 364–377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Atipični in sekundarni hemolitično-uremični sindromi imajo različne predstavitve in nimajo skupnih genetskih dejavnikov tveganja. Kidney Int 2019; 95: 1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Hemolitični uremični sindrom v nosečnosti in po porodu. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Vpliv nujnih hipertenzivnih in redkih variant komplementa na predstavitev in izid atipičnega hemolitičnega uremičnega sindroma. Hematologica 2019; 104: 2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. De novo trombotična mikroangiopatija, povezana z mutacijo komplementa, po presaditvi ledvice. Am J Transplant 2008; 8: 1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dinamika aktivacije komplementa pri aHUS in kako spremljati terapijo z ekulizumabom. Blood 2014; 124: 1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostični dejavniki in dejavniki tveganja za okvare komplementa pri hipertenzivni nujni in trombotični mikroangiopatiji. Hipertenzija 2020; 75: 422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Ex vivo test aktivacije komplementa na endoteliju za individualizirano terapijo z ekulizumabom pri hemolitično uremičnem sindromu. Am J Kidney Dis 2019; 74: 56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Aktivacija komplementa in trombotične mikroangiopatije. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14: 1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Funkcionalna in genetska pokrajina disregulacije komplementa vzdolž spektra trombotične mikroangiopatije in njenih možnih posledic na klinične izide. Kidney Int Rep 2021; 6: 1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. Glomerulopatija C3: razumevanje redke ledvične bolezni, ki jo poganja komplement. Nat Rev Nephrol 2019; 15: 129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Vzorci kliničnega odziva na ekulizumab pri bolnikih z glomerulopatijo C3. Am J Kidney Dis 2018; 72: 84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Zdravljenje glomerulopatije C3 z ekulizumabom. BMC Nephrol 2018; 19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Ekulizumab za bolezen gostih depozitov in glomerulonefritis C3. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. Blokada konvertaze C5 pri membranoproliferativnem glomerulonefritisu: klinično preskušanje z enim krakom. Am J Kidney Dis 2019; 74: 224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogeneza in terapevtski posegi za vaskulitis, povezan z ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019; 15: 91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Patogeneza vaskulitisa, povezanega z ANCA: najnovejši vpogledi na živalskih modelih. Curr Opin Rheumatol 2012; 24: 8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. Blokada receptorja C5a (CD88) ščiti pred MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Randomizirano preskušanje zaviralca receptorja C5a avakopana pri vaskulitisu, povezanem z ANCA. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Dodatno zdravljenje z avakopanom, peroralnim zaviralcem receptorja c5a, pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi. ACR Open Rheumatol 2020; 2: 662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; Študijska skupina ADVOCATE. Avacopan za zdravljenje vaskulitisa, povezanega z ANCA. N Engl J Med 2021; 384: 599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Izmenjava plazme in glukokortikoidi pri hudem vaskulitisu, povezanem z ANCA. N Engl J Med 2020; 382: 622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Učinki trajanja zdravljenja z glukokortikoidi na stopnjo ponovitve vaskulitisa, povezanega z antinevtrofilnimi citoplazmatskimi protitelesi: meta-analiza. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62: 1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, oseba F, Skerka C. Zaviralci komplementa v kliničnih preskušanjih za glomerularne bolezni. Front Immunol 2019; 10: 2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Usmerjanje na receptorje C3a/C5a zavira proliferacijo človeških mezangialnih celic in lajša nefropatijo imunoglobulina A pri miših. Clin Exp Immunol 2017; 189: 60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Uporaba ekulizumaba pri nefropatiji polmesečastega IgA: dokaz načela in uganka? Clin Kidney J 2015; 8: 489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Zdravljenje z ekulizumabom za reševanje ledvične funkcije pri nefropatiji IgA. Pediatr Nephrol 2014; 29: 2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Sistem komplementa je potencialna terapevtska tarča pri revmatičnih boleznih. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Oddelek za intenzivno nego in akutno nefrologijo, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Pariz, Francija