Ustrezna raven vadbe zmanjša črevesno disbiozo in povečanje valerične kisline za izboljšanje nevroplastičnosti in kognitivnih funkcij po operaciji pri miših 1. del

Pooperativna kognitivna disfunkcija (POCD) vsako leto vpliva na izid milijonov bolnikov. Staranje je dejavnik tveganja za POCD. Tu smo pokazali, da z operacijo povzročena disfunkcija učenja in spomina pri odraslih miših.

V sodobni medicini je operacija zelo pogosta metoda zdravljenja in je nujna pri številnih boleznih. Vendar pa bodo nekateri bolniki po operaciji imeli pooperativno kognitivno disfunkcijo, kar je za nekatere bolnike moteča težava.

Pooperativna kognitivna disfunkcija se nanaša na okvare spomina, pozornosti in sposobnosti razmišljanja, ki se pojavijo po operaciji. To stanje je redko pri mlajših, vendar pogostejše pri starejših. Pooperativna kognitivna disfunkcija sicer povzroča nekaj nevšečnosti v življenju, vendar to ne pomeni, da se morajo bolniki počutiti frustrirane ali razočarane.

Čeprav bo pooperativna kognitivna disfunkcija do določene mere vplivala na bolnikov spomin, obstaja veliko načinov, kako bolnikom pomagati ublažiti to stanje. Prvič, bolniki lahko dosežejo boljše rezultate s komunikacijo z zdravniki in upoštevanjem njihovih priporočil za zdravljenje. Drugič, bolniki lahko izboljšajo svoje kognitivne sposobnosti z ustrezno vadbo, kot je branje, pisanje, poslušanje glasbe itd. Poleg tega lahko normalne spalne in prehranjevalne navade prav tako veliko pripomorejo k obnovitvi spomina.

Končno morajo pacienti ohraniti pozitiven in optimističen odnos. Pooperativna kognitivna disfunkcija ni končna točka. Dokler pacient vztraja pri zdravljenju in vajah, se bo njegov spomin postopoma povrnil. Zato se ne smemo preveč obremenjevati in pritoževati, temveč moramo okrepiti samozavest in verjeti, da lahko premagamo težave in samozavestno zremo v prihodnost. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite vedeti izboljšajte kratkoročni spomin

Presaditev iztrebkov operacijskih miši, vendar ne kontrolnih miši, je povzročila motnje učenja in spomina pri nekirurških miših. Nizkointenzivna vadba je izboljšala učenje in spomin pri operacijskih miših. Telovadba je oslabila nevrovnetje, povzročeno s kirurškim posegom, in zmanjšala raznolikost črevesne mikrobiote. Ti učinki vadbe so bili prisotni pri miših, ki niso telovadile, prejemale iztrebke miši, ki so se vadile.

Vadba zmanjša valerijansko kislino, produkt črevesne mikrobiote, v krvi. Valerijanska kislina je poslabšala vnetje nevronov, učenje in spomin pri vadbenih miših s kirurškim posegom. Nadaljnji učinki vadbe so vključevali zmanjšanje zmanjšanja rastnega faktorja, ohranjanje astrocitov v fenotipski obliki A2, po možnosti z zmanjšanjem signalizacije C3, in izboljšanje nevroplastičnosti.

Podobno kot pri odraslih miših je vadba zmanjšala učenje in motnje spomina pri starih miših z operacijo. Stare miši, ki so prejemale iztrebke starih vadbenih miši, so imele boljše učenje in spomin kot tiste, ki so prejemale kontrolne iztrebke starih miši. Operacija je povečala valerijansko kislino v krvi. Valerinska kislina blokira učinke vadbe na učenje in spomin pri starih operacijskih miših.

Vadba je stabilizirala črevesno mikrobioto, zmanjšala vnetje nevronov, oslabljeno zmanjšanje rastnega faktorja in ohranila nevroplastičnost pri starih miših z operacijo. Ti rezultati zagotavljajo neposredne dokaze, da sprememba črevesne mikrobiote prispeva k razvoju POCD. Valerijanska kislina je posrednik tega učinka in potencialna tarča za zdravje možganov. Nizkointenzivna vadba stabilizira črevesno mikrobioto v prisotnosti poškodb, kot je operacija.

POUDARKI

Vadba zmanjša pooperativno nevroinflamacijo ter poslabšanje kognicije in nevroplastičnosti.

Vadba zmanjša spremembe črevesne mikrobiote in valerijanska kislina se po operaciji poveča.

Učinke vadbe na spremembe, ki jih povzroči operacija, je mogoče prenesti s fekalno presaditvijo.

Valerijanska kislina blokira blagodejne učinke vadbe.

UVOD

Pooperativna kognitivna disfunkcija (POCD) vsako leto prizadene milijone bolnikov v ZDA in je povezana s povečano umrljivostjo in stroški hospitalizacije [1–4]. Visoka starost je neodvisen dejavnik tveganja za POCD [1, 2, 5]. Trenutno mehanizmi za POCD niso popolnoma razumljeni in učinkoviti posegi za zmanjšanje POCD niso bili ugotovljeni. Nevrovnetje je bilo vključeno v razvoj POCD [6, 7].

Kirurški posegi na perifernih tkivih ali organih lahko povzročijo sistemsko vnetje, ki se nato prenese v možgane in povzroči nevrovnetje, ki povzroči POCD [8, 9]. Črevesna mikrobiota je vključena v uravnavanje vnetja [10]. Zanimivo je, da se raznolikost črevesne mikrobiote spremeni in področja disbioze, povezana z disfunkcijo učenja in spomina po operaciji pri živalih [11, 12].

Živali, predhodno zdravljene s probiotiki, so izboljšale svoje kognitivne funkcije [13]. Vendar pa neposrednih dokazov, ki bi kazali na vpletenost črevesne mikrobiote v POCD, ni bilo. Mi in drugi smo pokazali, da obogatitev okolja zmanjša motnje učenja in spomina po operaciji [14, 15]. Obogatitev okolja lahko poveča fizično aktivnost živali. Nedavna študija je pokazala, da je črevesna mikrobiota pomembna pri ugotavljanju, ali se ljudje odzivajo na vadbo za izboljšanje homeostaze glukoze in občutljivosti na inzulin [16].

Dokazano je, da vadba izboljša dolgoročni spomin ljudi [17]. Boljša vadbena sposobnost pred operacijo je povezana z nezmanjšanim zmanjšanjem rezultatov Mini-Mental State Examination po operaciji srca pri ljudeh [18]. Študija na živalih je pokazala, da je vadba zmanjšala okrepljeno nevrovnetje in poslabšanje učenja in spomina po operaciji pri podganah z nizko zmogljivostjo. Vadba je tudi izboljšala raznolikost črevesne mikrobiote teh podgan.

Čeprav se zdi, da vadba zmanjša proizvodnjo vnetnih citokinov v možganih podgan z visoko zmogljivostjo, ne oslabi z operacijo povzročenega učenja in motenj spomina pri teh podganah [19]. Ti rezultati kažejo, da je vadba ali vadbena zmogljivost povezana z boljšim učenjem in spominom. Vendar pa ni jasno, ali vadba zmanjša POCD, zlasti pri starih živalih, in ali ima črevesna mikrobiota vlogo pri učinkih vadbe na POCD.

Na podlagi zgornjih informacij domnevamo, da ustrezna raven vadbe ublaži vnetje nevronov ter poslabšanje učenja in spomina po operaciji in da so ti učinki posledica sprememb črevesne mikrobiote. Da bi preizkusili te hipoteze, smo odrasle in stare miši izpostavili različnim stopnjam vadbe. Fekalna presaditev je bila izvedena, da bi ugotovili vlogo črevesne mikrobiote pri učinkih vadbe na razvoj POCD.

Izpostavljenost leve karotidne arterije je bila izbrana kot kirurški poseg, ker je ta postopek sestavni del karotidne endarterektomije, ki se običajno izvaja pri starejših bolnikih.

Poleg tega ta postopek ne sme vplivati ​​na funkcije okončin, ki so potrebne za testiranje učenja in spomina, ter na funkcije organov za splošno zdravje. Naši rezultati zagotavljajo neposredne dokaze o vpletenosti črevesne mikrobiote v POCD. Valerijanska kislina, produkt črevesne mikrobiote, ima ključno vlogo pri posredovanju učinkov črevesne mikrobiote na motnje učenja in spomina po operaciji.

REZULTATI

Nizkointenzivna vadba je preprečila s kirurškim posegom povzročeno kognitivno disfunkcijo, vnetje nevronov in oslabitev generiranja možganskih celic in dendritične arborizacije, po možnosti s stabilizacijo črevesne mikrobiote pri odraslih miših
Da bi ugotovili učinek telesne dejavnosti na delovanje in strukturo možganov, so 9-teden dni stare miši podvrgli prisilnemu teku po tekalni stezi z miško pri 35–40 % (nizka intenzivnost), 55–60 % (srednja intenzivnost) oz. 75–80 % (visoka intenzivnost) njihove maksimalne vadbene zmogljivosti 5 dni na teden 4 tedne, preden so bili izpostavljeni levi karotidni arteriji 15 minut pod anestezijo izoflurana (operacija in anestezija).

Miši so ocenjevali s prepoznavanjem novih predmetov in testi Barnesovega labirinta en teden po operaciji. Miši v vseh skupinah so potrebovale manj časa, da so našle ciljno škatlo z več treningi v Barnesovem testu labirinta (slika 1A). Operacija je bila pomemben dejavnik, ki je vplival na to, da so živali našle ciljno polje [F(1, 113)=7.360, P=0.008], nizkointenzivna vadba pa je obrnila ta učinek operacije na treningih test Barnesovega labirinta [F(1, 76)=5.278, P=0.024].

Miši z operacijo so potrebovale dlje kot kontrolne miši, da so našle ciljno polje en ali osem dni po treningih. Ta kirurški učinek je bil oslabljen z vadbo z nizko intenzivnostjo, ne pa z vadbo s srednjo ali visoko intenzivnostjo (slika 1B). Miši z operacijo so preživele manj časa z novimi predmeti kot kontrolne miši v novem testu prepoznavanja predmetov in ta skrajšani čas je bil obrnjen z nizko intenzivno vadbo, ne pa s srednje ali visoko intenzivno vadbo, ne glede na to, kdaj je bil test izveden 30 s ali 24 ur po začetno raziskovanje z dvema predmetoma (faza seznanitve) (slika 1C).

Prej so bile uporabljene različne dolžine zakasnitve med fazo seznanitve in testa (od 10 s do 24 ur). Pomnjenje po kratkih in dolgih zamikih lahko vključuje peririnalni korteks oziroma hipokampus [20]. Naši rezultati kažejo, da operacija povzroča disfunkcijo učenja in spomina in da nizkointenzivna vadba, ne pa srednje in visokointenzivna vadba, preprečuje te učinke operacije.

Kot začetni korak pri ugotavljanju, ali je črevesna mikrobiota igrala vlogo pri učinkih vadbe na učenje in spomin, so miši, ki so jim presajali iztrebke kontrolnih miši ali miši z nizko intenzivno vadbo, operirali. Presaditev iztrebkov miši, ki se izvajajo, je skrajšala čas za identifikacijo ciljne škatle med treningi [F(1, 26)=13.071, P =0.001] in en ali osem dni po treningih (Slika 1D, E). Miši, ki so jim presajali iztrebke vadbenih miši, so preživele več časa z novimi predmeti kot miši, ki so jim presajali iztrebke kontrolnih miši (Slika 1F).

These results suggest that gut microbiota mediates the beneficial effects of low-intensity exercise. This level of exercise was used for mice receiving exercise conditioning in the following experiments and was referred to as exercise for simplicity. Exercise modified the diversity of gut microbiota within one sample (α diversity) and the difference in diversity among samples (β diversity) (Fig. 2A, B, and Supplementary Fig. 1a–c). Exercise increased the abundance of some bacteria, such as Bacteroidales and Alistipes. Control mice had abundant lactobacilliaceae and lactobacillus because the linear discriminant analysis (LDA) scores for the comparisons of these bacteria between control and exercise mice were all >3.5 (smer je lahko negativna ali pozitivna) (dodatna slika S1d), prag, ki kaže razliko v številčnosti bakterij v vzorcih iz različnih eksperimentalnih pogojev [21].

LDA je bila izvedena potem, ko je bila razlika med vzorci iz različnih eksperimentalnih pogojev ugotovljena kot pomembna s testom Kruskal–Wallis glede na rang po protokolu analize velikosti učinka LDA. Miši so imele zmanjšano raznolikost črevesne mikrobiote in razliko v raznolikosti med vzorci 7 dni po operaciji. To zmanjšanje je bilo oslabljeno pri vadbenih miših (sl. 2C–F in ​​dopolnilna slika S2). Miši, ki so prejele fekalno presaditev, so bile pred presaditvijo zdravljene z mešanico antibiotikov, da bi odstranile svojo domačo črevesno mikrobioto. To zdravljenje je skoraj odpravilo črevesno mikrobioto pri teh miših, ker je bila bakterijska DNA v blatu komaj zaznavna (dopolnilna slika S3). Miši, ki so jim bile presajene z blatom vadbenih miši, so prav tako imele zmanjšano razliko v raznolikosti med vzorci (slike 2G, H in dopolnilna slika 2). S4a–c). Črevesna mikrobiota miši, ki so jim presajali iztrebke miši, ki izvajajo vadbo, je vsebovala obilno količino Alistipes. Miši, ki so jim bile presajene iztrebki kontrolnih miši, so vsebovale veliko količino lactobacilliaceae in lactobacillus (dopolnilna slika S4d).

Ti rezultati kažejo, da je vadba spremenila črevesno mikrobioto s povečano številčnostjo v deblu Bacteroidetes, kot sta Bacteroidales in Alistipes, in zmanjšano številčnost v deblu Firmicutes, kot sta lactobacilliaceae in lactobacillus. Vadba tudi stabilizira črevesno mikrobioto po operaciji. Skladno z vzorcem mikrobiote pri miših po operaciji miši, ki so jim presajali iztrebke operacijskih miši, so imele zmanjšano raznolikost črevesne mikrobiote v primerjavi z mišmi, ki so jim presajali iztrebke kontrolnih miši. Miši, ki so prejemale kirurški mišji iztrebki, so imele zmanjšano količino v Bacteroidales in Alistipes v primerjavi z miši, ki so prejemale kontrolne mišje iztrebke (dodatna slika S5). Ti rezultati kažejo, da se spremenjena mikrobiota pri kirurških miših uspešno prenese na nekirurške miši. Miši, ki so prejemale iztrebke kirurške miši, so en dan po treningu potrebovale več časa kot miši, ki so prejemale iztrebke kontrolne miši, da so identificirale ciljno škatlo v Barnesovem labirintu. Miši, ki so prejemale iztrebke kirurške miši, so v testu prepoznavanja novih predmetov prav tako preživele manj časa z novimi predmeti kot miši, ki so prejemale iztrebke kontrolne miši. Vendar pa ni bilo nobene razlike med kontrolnimi mišmi (naivne miši), mišmi, ki so prejemale antibiotike, in mišmi, ki so prejemale iztrebke kontrolne miši, pri izvedbi Barnesmaze in novih testov prepoznavanja predmetov (dodatna slika S6). Ti rezultati kažejo na vlogo spremembe mikrobiote pri učenju in spominu. disfunkcija po operaciji.

Kot začetni korak za identifikacijo možnih molekul za nizkointenzivno vadbo in črevesno mikrobioto za uravnavanje učenja in spomina smo izvedli analizo RNA-seq. Kirurgija in telesna vadba sta spremenila profile izražanja mRNA v hipokampusu (sl. 3A, B), možganski regiji, ki sodeluje pri učenju in spominu [6, 22]. Geni z največ spremembami zaradi operacije in vadbe so bili prikazani na sliki 3C. Med njimi je bila mRNA receptorja 1 komplementa 3a (C3ar1) povečana s kirurškim posegom in to povečanje je bilo oslabljeno z vadbo na podlagi dvosmerne analize variance z operacijo in vadbo kot dvema neodvisnima dejavnikoma (sl. 3C, D). Ekspresija mRNA C3ar1 po operaciji se je zmanjšala pri miših, ki so jim presajali iztrebke miši, ki so izvajale vadbo (slika 3E).

V skladu s tem rezultatom mRNA je operacija povečala C3arprotein (sl. 4A, B). C3, ligand za C3ar [23], je bil prav tako povečan s kirurškim posegom in to povečanje je bilo zmanjšano z vadbo (sl. 4C, D). Skladno z zamislimi, da je signalizacija C3 pomembna imunomodulacija [24] in da lahko operacija povzroči nevrovnetje [ 8], je operacija povečala ekspresijo ionizirane molekule adaptorja 1 za vezavo kalcija (Iba-1) in interlevkina (IL)-6 v hipokampusu, vadba pa je to povečanje oslabila (sl. 4A, B, F). Vendar operacija in vadba nista bistveno spremenila izražanja IL-1 (slika 4E). Ti rezultati kažejo, da operacija povzroči imunske in vnetne odzive in da vadba blokira te odzive. Učenje in spomin pogosto zahtevata strukturne spremembe možganov, kot sta geneza možganskih celic in dendritična arborizacija [14, 22]. Kirurgija je zmanjšala genezo možganskih celic, ocenjeno s 5'-bromo{ Vključitev {20}}′-deoksiuridina (BrdU).

Zmanjšano število na novo ustvarjenih celic je vključevalo celice, pozitivne na glialni fibrilarni kislinski protein (GFAP). Vaja je oslabila ta kirurški učinek (sl. 5A, B). Kirurgija je tudi zmanjšala križišča med dendritičnimi vejami in gostoto hrbtenice. Ti kirurški učinki so bili oslabljeni z vadbo (sl. 5C, D). Ti rezultati kažejo, da operacija poslabša dendritsko karborizacijo in da vadba blokira to okvaro.

For more information:1950477648nn@gmail.com