Nova spoznanja in potencialno terapevtsko ciljanje kanabinoidnih receptorjev CB2 pri motnjah CNS 2. del

4.1.2. Depresija in CB2R-ECS

Ker je vnetje nevronov vedno bolj povezano s številnimi motnjami centralnega živčevja in so celice mikroglije, intrinzične imunske celice možganov, glavni dejavniki, ki prispevajo k nevrovnetnim odzivom, smo domnevali, da CB2R, izraženi v mikrogliji in dopaminevronih, modulirajo vedenjske odzive pri CB2R miših s pogojnim izločitvijo (cKO). .

Nevrovnetje je vnetni odziv, ki prizadene naš živčni sistem ter uniči in poškoduje živčne celice. Ta vnetni odziv ima lahko več negativnih učinkov na naše možgane, med katerimi je tudi izguba spomina.

Ko je naš živčni sistem poškodovan ali ga prizadene vnetje, je lahko naš spomin resno prizadet. Včasih lahko pozabimo svoja imena ali najljubše stvari, kar lahko vpliva na naše razmišljanje, kar oteži dokončanje vsakodnevnih dejavnosti. Ta vprašanja lahko povzročijo frustracije in skrbi, vendar ne smemo izgubiti upanja. Nekateri pristopi so zelo uspešni pri izboljšanju spomina in preprečevanju nevroinflamacije.

Prvi korak je spodbujanje zdravja našega živčnega sistema z ohranjanjem zdravja našega telesa. To vključuje ohranjanje zdravja telesa z vadbo, uživanjem zdrave prehrane in vzdrževanjem normalnega vzorca spanja. Ti ukrepi bodo pomagali povečati oskrbo s kisikom in hranili, ki so pomembna za ohranjanje delovanja in pravilnega popravljanja živčnih celic.

Drugi korak je izboljšanje delovanja naših možganov z nenehnim učenjem in sodelovanjem v zahtevnih dejavnostih. Stimulacija možganov s temi dejavnostmi nam bo olajšala pomnjenje in učenje novih informacij ter lahko tudi pomaga preprečiti vnetje nevronov.

Nenazadnje sta tudi pozitivno razmišljanje in optimističen odnos zelo pomembna za ohranjanje zdravja naših teles in možganov. Raziskave kažejo, da pozitivno razmišljanje in pozitivna čustva pomagajo zmanjšati stres in tesnobo, kar je še posebej pomembno pri blaženju učinkov nevrovnetja.

Če povzamemo, čeprav nevrovnetje lahko vpliva na naš spomin, lahko preprečimo in ublažimo njegove učinke tako, da ostanemo zdravi, se ukvarjamo z zahtevnimi dejavnostmi in razmišljamo pozitivno. Prosim, ne izgubite upanja in verjemite, da lahko izboljšate svoje življenje in delovanje možganov. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, sposobnost učenja in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, sposobnost učenja in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Podatki iz študij so razkrili, da so CB2R v mikrogliji in dopaminskih nevronih vpleteni v nevro-imunske modulatorne učinke CB2R pri mišjih modelih motenj centralnega živčevja. Pri modeliranju depresije na mišjih modelih je pomembno upoštevati, da obstajajo različne vrste depresije s sočasnimi obolenji z duševnimi in nevrološkimi motnjami.

Obstajajo omejitve in, da bi bil živalski model uporaben, ni nujno, da je popolna ponovitev motnje v smislu napovedne, obrazne in konstruktne veljavnosti. Za veliko depresijo sta na primer značilna depresivno razpoloženje in anhedonija – pomanjkanje užitka – vključno z drugimi simptomi, kot so zmanjšan apetit in libido ter motnje spanja.

Medtem ko je anhedonijo mogoče modelirati v študijah na glodavcih, je depresivno razpoloženje težko opredeliti. Vendar pa so predklinične in klinične študije pokazale, da je ECS odgovoren za modulacijo depresije, s poročili, da obstaja negativna korelacija med signalizacijo ECS in depresijo [76].

Umik rimonabanta, antagonista CB1R, ki se uporablja za zdravljenje debelosti zaradi tveganja za samomor in depresijo, je bil deležen povečanega zanimanja glede vloge CB1R pri vplivanju na razpoloženje in čustveno vedenje. Nekatere študije so raziskovale vlogo CB1R pri depresiji z bolj osnovnimi in kliničnimi komponentami ter dejavniki, kot so stres, interakcija z endokrinim sistemom ter uporaba konoplje in depresija, z odkritimi rezultati. Po drugi strani pa vpletenost afektivnih motenj CB2Rin ni bila deležna veliko pozornosti [49].

Prejšnje študije kažejo, da je prekomerna ekspresija CB2R izzvala depresiji podoben odziv. Miši CB2xP (prekomerna ekspresija CB2R) so skrajšale čas nepremičnosti pri akutnih modelih depresije (obešanje repa ter testi identifikacije novosti in hranjenja) [72]. Mutant (Cnr2-/- miši) je razvil depresivno podobno vedenje v testu obešanja repa [56].

V skladu s tem so rezultati, ugotovljeni pri miših s pogojnim izločitvijo CB2R (DAT-Cnr2), specifičnimi za vrsto dopaminskih nevronskih celic, pokazali depresivno vedenje, ki ga kažejo podaljšan čas nepremičnosti v repnem vzmetenju in testi prisilnega plavanja [12]. Vendar pa je farmakološka študija z uporabo GW405833, agonista CB2R, pokazala, da akutna uporaba agonista ni spremenila časa nepremičnosti v testu prisilnega plavanja [77].

Pomembno je poudariti veljavnost ter mešane in nasprotujoče si odzive pri uporabi nekaterih od teh živalskih modelov depresije, o katerih je znanstvena skupnost dvomila. Kljub temu je CMS pogosto uporabljen živalski model depresije s podobnimi vedenjskimi in fiziološkimi učinki, opaženimi v kliničnih okoljih pri bolnikih z depresivnimi motnjami [78–80].

Vpletenost CB2R v depresijo je bila dokazana v študiji z uporabo miši, izpostavljenih CMS. Rezultati so pokazali, da so bile ravni CB2Rproteina, izmerjene z imunoblotingom v ekstraktu celih možganov, povečane pri miših, ki so bile 4 tedne izpostavljene CMS [17,45]. Vendar pa je druga študija pokazala zmanjšanje ravni mRNA CB2R v hipokampusu miši, ki so bile izpostavljene CMS za 7-8 tednov, v primerjavi s kontrolami brez stresa [72].

Protislovje je lahko posledica razlik v času izpostavljenosti CMS in variacij v možganskih regijah, ki se uporabljajo za merjenje ravni mRNA CB2R. Za protokol CMS je značilen zmanjšan vnos saharoze, ki se uporablja kot merilo odziva, podobnega anhedoniji, ki je znak depresije. Študije na transgenih miših, ki prekomerno izražajo CB2R, so pokazale, da ni sprememb v porabi saharoze in času nepremičnosti pri miših, ki so bile izpostavljene na preskus repnega vzmetenja [72].

Vendar pa v drugi študiji, ki je bila izvedena za oceno učinka CB2R ligandsonske porabe saharoze in vsakodnevno injiciranje JWH-015, agonista CB2R, ali AM630, aCB2R antagonista, nista spremenila zmanjšanja porabe saharoze, ki ga povzroča CMS [16]. ,17].

Rezultati predkliničnih študij skupaj kažejo na možno vedenjsko in molekularno vlogo, ki jo imajo CB2R pri CMS. Vendar pa je še vedno malo literature o vlogi CB2R pri depresiji pri ljudeh. V eni študiji, izvedeni na japonskih bolnikih z depresijo, so avtorji ugotovili, da obstaja visoka incidenca polimorfizma Q63R gena CB2R [16].

Poleg tega je bilo zmanjšanje izražanja gena CB2R dokumentirano v možganskih regijah, ki sodelujejo pri uravnavanju čustvenosti, kot sta amigdala in prefrontalni korteks, v posmrtni študiji, izvedeni pri samomorilnih bolnikih [81] in pri bolnikih z veliko depresijo [82], kar kaže na vlogo CB2R. lahko igrajo vlogo pri depresiji in potencialu teh receptorjev kot nove tarče za zdravljenje depresivnih motenj, vendar ta hipoteza zahteva dodatno modeliranje in klinične preiskave.

4.1.3. Shizofrenija in CB2R-ECS

Shizofrenija je vrsta psihotične motnje, za katero so značilne miselne motnje, halucinacije in blodnje, povezane z genetskimi in epigenetskimi dejavniki tveganja. Motnje v regulaciji ECS s spremenjenimi ravnmi eCB so bile povezane z razvojem shizofrenije. Dejansko so bile gostote receptorjev eCB in ravni eCB predlagane kot možni biomarkerji pri nevropsihiatričnih motnjah [75].

Tako je hipoteza o vlogi samozdravljenja s kanabinoidi, zgodnje izpostavljenosti konoplji in pojavu psihoz pri ranljivih mladostnikih spodbudila raziskovalno zanimanje za spremembe ECS pri nevropsihiatričnih motnjah. V zadnjem času se povečuje tudi zanimanje za uporabo zeliščnih in sintetičnih eCB za simptomatsko zdravljenje shizofrenije [83].

Študije na živalskih modelih shizofrenije so pokazale vpletenost CB2R v shizofrenijo. Zgodnja materinska deprivacija pri glodavcih je model nevrorazvojnega stresa in nekatera poročila kažejo, da materinska deprivacija vpliva na ECS in da lahko te spremembe pojasnijo predlagani shizofreniji podoben fenotip [84,85].

Študija za ovrednotenje izražanja CB1R in CB2R v hipokampusu je pokazala, da materina deprivacija povzroči znatno povečanje imunoreaktivnosti CB2R v predelih hipokampusa, kar kaže na možno vpletenost CB2R v nevrorazvojne duševne bolezni, kot je shizofrenija [86]. Test predpulzne inhibicije (PPI) je eden od testov, ki se uporabljajo za oceno pomanjkanja pozornosti, povezanega s shizofrenijo [13].

Metamfetamin in MK-801, nekonkurenčni antagonist glutamatergičnega receptorja N-metil-daspartat (NMDA), sta dva pogosto uporabljena živalska modela shizofrenije, ki posnemata učinke, opažene pri posameznikih s shizofrenijo [87]. Študije so pokazale, da AM630, antagonist CB2R, sam po sebi ni vplival na PPI, je pa povečal MK-801- in z metamfetaminom povzročeno zmanjšanje PPI in povečanje lokomotorne aktivnosti [88].

Druga študija je pokazala, da je uporaba JWH015 v odmerkih 1, 3 in 10 mg/kg okrepila okvaro PPI, ki jo povzroča MK-801 [89]. Vlogo CB2R pri shizofreniji so raziskovali na gensko spremenjenih miših. Poročali so, da so miši Cnr2−/− bolj dovzetne za hiperlokomocijo, ki jo povzroča akutna izpostavljenost kokainu, pa tudi za PPI in kognitivne spremembe. Poleg tega je pri teh mutantnih miših Cnr2-/- zdravljenje z antipsihotikom risperidonom normaliziralo odčitke PPI [56,90]. Zanimivo je, da je druga študija pokazala, da je CB2R potreben za antipsihotične učinke agonistov acetilholinskega muskarinskega 4(M4) receptorja, kot je UV0467154 [91].

Ta študija je pokazala, da stimulacija receptorjev M4 poveča sproščanje eCB, hkrati pa zavira sproščanje dopamina, kar nakazuje, da imajo agonisti M4 vlogo pri antipsihotični učinkovitosti. Posledično bi zaviranje CB2R z antagonistom AM630 preprečilo antipsihotične učinke agonistov M4. Predklinične študije so tudi pokazale, da ima kanabidiol (CBD), še en pomemben fitokanabinoid, ki nima opojnih učinkov, antipsihotične lastnosti [92–95], posredovane z aktivacijo CB2R [96–98]. Treba je poudariti, da je CBD neopijajoča in ne psihoaktivna sestavina rastline konoplje.

Glede na ugotovitve imajo CB2R pomembno vlogo pri krepitvi učinkov antipsihotičnih zdravil. Klinične študije so tudi pokazale, da je CB2R vpleten v shizofrenijo. Izkazalo se je, da je izražanje gena CNR2 znatno zmanjšano v perifernih mononuklearnih krvnih celicah bolnikov s shizofrenijo [99]. Pri japonskih bolnikih s shizofrenijo je bilo ugotovljeno, da sta polimorfizma CNR2 rs12744386 in rs2501432 pomembna (Ishiguro et al., 2010), medtem ko je bilo ugotovljeno, da sta polimorfizma CNR2 rs2501432 in rs22229579 pomembna pri hanetskem prebivalstvu Kitajske [100].

Te ugotovitve kažejo, da ima CB2R ključno vlogo pri modulaciji psihotičnih simptomov. Vendar pa so za določitev vloge CB2R pri zdravljenju ali kot dodatne strategije pri shizofreniji potrebna nadaljnja nadzorovana klinična preskušanja.

4.1.4. CB2R-ECS v zasvojenosti

Globalna spodbuda in uporaba konoplje in kanabinoidov za rekreacijo in medicino zahtevata osredotočenost na nastajajoči kompleks eCBome pri nagrajevanju in zasvojenosti z drogami pri nastajajočih motnjah uživanja konoplje (CUD).

S pojavom pandemije-19COVID-a in uničujočimi globalnimi posledicami so zasvojenost z drogami, zlasti epidemija teopioidov ter preveliki odmerki in smrt, povečano uživanje alkohola in debelost glavni problemi [66]. Odkritje tega prej neznanega, a vseprisotnega ECS, in dejstvo, da so CBR kodirani v človeškem genomu na kromosomih 1 in 6, sta pripeljala do spreminjajoče se pokrajine raziskav kanabinoidov in zagotovila znanstvene dokaze o možnih terapevtskih koristih ciljanja na ECS.

Še vedno obstajajo vrzeli v našem razumevanju, vendar je odkritje izražanja CB2R v možganskih regijah, ki so vključene v odvisnost od drog, kot so ventralno tegmentalno območje (VTA), nucleus accumbens (NAc), amigdala in hipokampus, razkrilo in spodbudilo raziskovanje vloga CB2R pri zasvojenosti z drogami [101]. Zato je vse večje zanimanje in pozornost za CB2R kot tarčo za zdravljenje odvisnosti od drog delno posledica njegovega nevro-imunskega delovanja, povezanega s potjo nagrajevanja.

Farmakološke in genetske študije so pokazale, da CB2R sodelujejo pri učinkih psihostimulantov, kot so kokain, amfetamini in metamfetamini. CB2R je vključen v motorično preobčutljivost za kokain v študijah, ki so uporabljale gensko spremenjene miši. Miši s prekomerno ekspresijo CB2R v (CB2xP) so pokazale zmanjšane hiperlokomotorne učinke kot odziv na akutno dajanje kokaina in so bile manj dovzetne za motorično preobčutljivost po ponavljajočem se dajanju kokaina [102].

Zanimivo je, da so miši brez CB2R (Cnr2−/−), ki imajo povečano občutljivost na hiperlokomocijo, ki jo povzroči kokain, imele nasprotni učinek [56]. Študija, katere namen je bil oceniti učinke psihostimulansov na pogojni izpad dopaminskega nevrona CB2R (DAT-Cnr2 cKO) miši na lokomotorno aktivnost je pokazalo, da so imele miši povečano hiperaktivnost, povzročeno s kokainom, amfetaminom in metamfetaminom, brez preobčutljivosti, povzročene s psihostimulansi, v primerjavi s kontrolami divjega tipa. Poleg tega so avtorji poročali, da so kokain, amfetamini in metamfetamini povzročili močno pogojeno preferenco mesta (CPP) tako pri DAT-Cnr2 cKO kot pri miših divjega tipa [55].

V popolnem nasprotju so študije z uporabo JWH133 razkrile sistemsko in lokalno dajanje JWH133 v hiperlokomocijo kokaina, blokirano z NAc, pri miših [41,103]. V skladu s tem je študija pokazala, da JWH133 zavira CPP, ki ga povzroča kokain in nikotin, pri divjih miših [55]. Vendar pa je bilo v drugi preiskavi ugotovljeno, da AM630 ne vpliva na lokomotorne učinke po akutni ali ponavljajoči se uporabi kokaina pri podganah [103,104].

Te nedoslednosti je mogoče pojasniti z razlikami v živalskih vrstah in uporabljenih metodah. Ker je kokain pri CB2xPanimals povzročil averzijo do kraja namesto prednostnega položaja in so te transgene miši pokazale okvaro pri pridobivanju samodajanja kokaina [102], se zdi, da so CB2R vpleteni v okrepitvene lastnosti kokaina.

Dokazi so tudi pokazali, da je intranazalno ali intra-akumbens dajanje JWH133 preprečilo intravensko samoinjiciranje kokaina [41]. Vpletenost CB2R v model odvisniškega vedenja je dokazala študija z uporabo naravnega agonista CB2R - kariofilena (BCP). Rezultati so pokazali, da je BCP oslabil samodajanje metamfetamina pri podganah, ki ga je delno blokiral AM630 [105]. Študija je tudi pokazala, da je izbris CB2R blokiral zmanjšanje samoinjiciranja metamfetamina, ki ga povzroči nizek odmerek BCP.

Obstajajo tudi raziskave o vlogi CB2R pri modulaciji uživanja alkohola in nagrajevanja. Injekcija BCP je znižala CPP etanola in vnos etanola pri miših, povečala prostovoljno porabo etanola v paradigmi dveh steklenic in zagotovila spodbudo za pitje pri samoinjiciranju peroralnega etanola pri mutantnih Cnr2-/- miših [106,107]. Poleg tega je subkronična injekcija JWH015 povečala vnos alkohola pri miših, ki so bile predhodno izpostavljene kroničnemu stresu, brez vpliva na miši, ki niso bile izpostavljene kroničnemu stresu [64,108].

Nedavna študija je tudi pokazala, da je izpostavljenost alkoholu med adolescenco povzročila povečanje izražanja CB2R v amigdali pri podganah [109]. V kohorti japonskih alkoholnih bolnikov v kliničnih preiskavah so opazili precejšnjo pojavnost polimorfizma enega nukleotida R63Q v genokusu CNR2 [64]. Ta polimorfizem enega nukleotida povzroči napačno mutacijo v prvi znotrajcelični domeni, kar zmanjša fiziološko odzivnost na ligande CB2R [ 101].

Pred kratkim sta Navarrete et al. je obsežno zbral pomembno oceno vpletenosti kanabinoidnih receptorjev vrste -2 v zdravljenje motenj uživanja substanc (SUD), vključno z alkoholom in psihostimulansi (kokain in nikotin), s poudarkom na razlikah med vrstami CB2R v učinkih zajetih SUD (198 ). Ugotovili so, da bi lahko v kombinaciji z obstoječimi možnostmi razvoj farmakoterapevtskih učinkovin, ki ciljajo na CB2Rs, ponudil nove pristope [110].

IOmeniti velja, da predklinične raziskave kažejo, da lahko ligandi CB2R modulirajo sistem nagrajevanja in povečajo razumevanje nevrovnetja pri motnjah CNS. Vsi zgornji podatki podpirajo vlogo CB2R pri moduliranju zasvojenostnih učinkov alkohola in različnih psihostimulansov, kar kaže, da bi lahko bili CB2R ciljno usmerjeni pri zdravljenju odvisnosti od drog.

Zato sta zdaj povečana osredotočenost in zanimanje za CB2R pri zasvojenosti z drogami in alkoholom, pri čemer vedno več poročil kaže na njihovo funkcionalno izražanje ne le v krogih nagrajevanja, ampak tudi v CB2R-nevro-imunskem preslušavanju in signalizaciji pri nevropsihiatričnih motnjah.

For more information:1950477648nn@gmail.com