Na aptamerjih temelječe strategije za krepitev imunoterapije pri TNBC, 2. del

Poleg tega aptamerji prenašajo več kemičnih modifikacij, ki izboljšajo učinkovitost ciljanja, farmakokinetični profil in stabilnost v bioloških okoljih, ki so potrebne za njihovo uporabo in vivo [47]. Kot je bilo obsežno pregledano drugje [27,48], najpogosteje uporabljene modifikacije, uporabljene za aptamerje, bodisi med SELEX ali po SELEX, za povečanje njihove odpornosti proti nukleazam vključujejo (slika 3): zamenjavo 2 0 -OH skupin riboza s fluoro, metoksi, tiolnimi ali amino skupinami; zapiranje ali ciklizacija koncev oligonukleotidov; zamenjava fosfodiestrskega ogrodja s fosforotioatnim ogrodjem; in uvedbo zaklenjenih nukleinskih kislin. Poleg tega lahko nastanejo L-aptameri, imenovani spiegelmeri, ki jih nukleaze ne prepoznajo, ker so enantiomeri naravnih nukleinskih kislin. Kemijske modifikacije se uporabljajo tudi za premagovanje hitre ledvične filtracije majhnih aptamerjev s konjugacijo preveč obsežnih molekul, kot je polietilen glikol (PEG) ali holesterol, s čimer se poveča njihov čas kroženja, ne da bi to vplivalo na dostopnost do tarče. Razviti so bili tudi sofisticirani pristopi za kemično konjugacijo aptamerjev s sekundarnimi terapevtiki v kombinirani terapiji in zanimivo je, da so bile raziskane inovativne strategije za uvedbo eksotičnih kemičnih skupin v molekulo aptamerja, da bi razširili njihovo funkcionalnost in premagali pomanjkanje kemične raznolikosti v nukleinskih kislinah [49]. ].

Nukleaze se nanašajo na encime, ki lahko pospešijo reakcijo hidrolize RNA ali DNA in imajo širok spekter bioloških funkcij. V imunskem sistemu so nukleaze pomembna orodja za prepoznavanje in očiščenje virusnih okužb. Ko virus okuži celico, sprosti RNA ali DNA v celico. Te molekule nukleinske kisline bo nukleaza okužene celice prepoznala in hidrolizirala ter s tem preprečila razmnoževanje virusa in širjenje okužbe.

Poleg tega so nukleaze vključene tudi v uravnavanje prirojenih in adaptivnih imunskih odzivov. Nukleaze lahko uravnavajo nivoje izražanja genov z uravnavanjem razgradnje in stabilnosti RNA ali DNA. V imunskih celicah nukleaze uravnavajo imunske odzive, kot so apoptoza, predstavitev antigena in diferenciacija T-celic.

Na splošno imajo nukleaze pomembno vlogo pri imunskem odzivu, prepoznavanju virusne okužbe, moduliranju izražanja genov in moduliranju imunskega odziva. Obstaja torej več mehanizmov vpliva na imunost. S tega vidika je treba posvetiti pozornost izboljšanju imunosti. Cistanche krepi imuniteto. Cistanche je bogat z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko odstranijo proste radikale, zmanjšajo oksidativni stres in izboljšajo imunost. odpornost imunskega sistema.

Koristi Click cistanche tubulosa

Druga strategija za izboljšanje vezavne afinitete, tarčne selektivnosti in in vivo biološke uporabnosti aptamerjev je predstavljena z ustvarjanjem počasnih modificiranih aptamerjev (SOMAmers). To so aptameri DNA, ki nosijo kemično modificirane nukleotide, funkcionalizirane na 5-položaju uridina z deli, ki ne morejo le sodelovati pri interakcijah s ciljnim proteinom, ampak tudi tvorijo nove sekundarne in terciarne strukturne motive, ki močno povečajo repertoar dostopnih ciljev na aptamerje [50].

Do danes je bil za zdravljenje starostne makularne degeneracije odobren en obsežno kemično modificiran aptamer (imenovan Macugen), ki cilja na izoformo 165 vaskularnega endotelnega rastnega faktorja, enajst aptamerjev pa je v kliničnih preskušanjih za zdravljenje različnih človeških bolezni. [51,52]. Med njimi sta aptamer proti nukleolinu AS1411 in aptamer faktorja 1 NOX-A12, pridobljen iz stromalnih celic, že ​​zaključila klinična preskušanja faze II za zdravljenje raka. Poleg tega je anti-protein tirozin kinaza-7 Sgc8 DNA aptamer, označen z 68 Ga, v zgodnji fazi I za oceno njegove diagnostične vrednosti pri kolorektalnih bolnikih (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03385148).

3. Na aptamerju temelječe imunske strategije za zdravljenje TNBC

Genetske in epigenetske mutacije v rakavih celicah vodijo do prisotnosti številnih s tumorjem povezanih antigenov, ki jih IS prepozna kot nelastne in zato uniči mutirane celice. Vendar pa je dobro znano, da rakave celice razvijejo več mehanizmov, da pobegnejo pred imunskim uničenjem in spremenijo okoliško mikrookolje sebi v prid, kar povzroči rast tumorja, invazijo in metastaze (53 55].

Cilj imunoterapije proti raku je povečati ali obnoviti sposobnost IS za odkrivanje in uničenje rakavih celic s premagovanjem mehanizmov, s katerimi se tumorji izogibajo in zavirajo imunski odziv. V zadnjih nekaj letih so bile razvite osupljive strategije, ki temeljijo na aptamerjih, da bi obnovili Is proti protitumorskemu stanju pri TNBC. Kot je razloženo spodaj, vse več dokazov kaže sposobnost aptamerja, da okrepi citotoksično aktivnost imunskih celic, blokira imunske kontrolne točke ali pridobi imunske celice v rakave celice (slika 4).

3.1. Limfociti, ki infiltrirajo tumor

Glavne vrste imunskih celic v mikrookolju TNBC so TIL in njihova prisotnost je pomembno povezana z boljšimi rezultati preživetja pri bolnikih z zgodnjimi nezdravljenimi tumorji [56]. TIL vključujejo vse CD3 in T-celice, ki lahko spodbujajo uničenje tumorja (CD8 in citotoksične T-celice) in protitumorski odziv (CD4 in T-pomočnik 1) ali omejijo protitumorske imunske odzive (CD4 in T-pomočnik 2, vključno s Forkhead box P3 ( FOXP3), CD4 in regulatorne celice T).

Pred kratkim sta Zhao et al. predlagal izvirno strategijo, ki izkorišča ciljno sposobnost aptamerjev za konstruiranje "super-citotoksičnega limfocita T" za izboljšan protitumorski odziv pri imunoterapiji raka [59]. Ustvarili so kislinsko razgradljive kovinsko-organske nanodelce in na lizosome usmerjene nanodelce, ki so bili napolnjeni s perforinom in granzimom B, dvema protitumorskima toksinoma v lizosomih celic CD8 plus T, in funkcionalizirani z aptamerjem, ki cilja na receptor CD63 na lizosomu. Ca2 plus je bil odložen na nano platformo, da bi izboljšali njeno biokompatibilnost in stabilnost ter potencirali aktivnost toksinov. Avtorjem je uspelo uporabiti takšno aptamersko vodeno platformo (imenovano LYS-NPs) za obogatitev lizosomske citotoksične vsebnosti celic CD8 plus T.

Pri testiranju na mišjem modelu TNBC 4T1 so bile celice T predhodno aktivirane s predelanimi 4T1-specifičnimi antigeni in rekombinirane z LYS-NP ter sprostile lizosomsko vsebino v imunološke sinapse, kar je sprožilo močno protitumorsko reakcijo (slika 4). Predlagana imunoterapija, ki temelji na aptamerju, ima velik potencial za premagovanje pomembnih izzivov v T-celični imunoterapiji za solidne tumorje, ki jih večinoma predstavljajo močni imunosupresivni signali, ki inducirajo nizko T-celično aktivacijo ter zmanjšano sintezo in sproščanje citotoksičnih proteinov [60].

3.2. Celice, ki izražajo imunske kontrolne točke

Alatrasheva skupina je poročala, da je izražanje gena PD-L1 pri bolnikih s TNBC bistveno večje kot pri bolnikih brez TNBC (19). PD-L1, ena glavnih imunskih kontrolnih točk, povezanih s tumorskimi celicami, se izraža v različnih imunskih celicah. , kot so makrofagi, nekatere aktivirane celice T, celice B in v številnih solidnih tumorskih celicah, vključno s celicami BC.Njegov receptor, transmembranski protein PD-1, se izraža na površini membrane TIL, NK celic, makrofagov, dendritične celice in monocite [61] Vezava med PD-L1 in PD-1 povzroči inhibicijo CD8 plus TIL, njihovo preoblikovanje v anergično obliko in posledično imunski izmik raka.

Poleg tega os PD-1/PD-L1 znotraj tumorskih celic modulira različne proliferativne in signalne poti preživetja, kot so PI3K/AKT, MAPK in JAK/STAT [62], in, kar je zelo pomembno, v TNBC aktivacijo te osi spodbuja epitelno-mezenhimski prehod (EMT), fenotip, povezan z zelo agresivnimi in metastatskimi tumorji [63].

Trenutno se preučujejo različni pristopi, ki temeljijo na aptamerjih, v TNBC za povrnitev učinkov PD-1/PD-L1 (slika 5).

Slika 5. Shematski prikaz strategij na osnovi aptamerja za blokiranje osi PD-1/PD-L1 v TNBC. (a) nanodelci, okrašeni z aptamerjem TNBC, naloženi z anti-PD-L1 siRNA; (b) anti-CD44 in anti-PD-L1 aptamer okrašeni liposomi, naloženi z doksorubicinom in anti-IDO1 siRNA; (c) antiPD-L1 aptamer, konjugiran na paklitaksel; (d) anti-EGFR aptamer, kovalentno vezan na anti-PD-L1 ali anti-CTLA-4 mAbs (za podrobnosti glejte besedilo). Ustvarjeno z BioRender.com (dostopano 2. marca 2023).

V tem kontekstu je naša skupina prvič raziskala kombinacijo med anti-PD-L1 mAb in aptamerjem receptorja rastnega faktorja, ki izhaja iz trombocitov (PDGFR), imenovanim Gint4.T, v TNBC [64]. Gint4.T je na nukleazo odporen 20 -fluoropirimidin (20F-Py) RNA aptamer, ki se veže na in zavira PDGFR, izražen na površini različnih človeških rakavih celic, vključno s TNBC celicami [65], in komponentami TNBC TME, vključno z mezenhimske matične celice [66] in celice T [64]. Zanimivo je, da pri intravenskem injiciranju v singenske miši TNBC 4T1 aptamer močno potencira učinek antiPD-L1 mAbs pri zaviranju rasti tumorja in nastajanja pljučnih metastaz z delovanjem na tumorske celice in komponente TME [64].

Poleg tega kombinirana blokada PDGFR in PD-L1 povzroči izčrpavanje celic FOXP3 in Treg ter povečanje CD8 in celic T ter grancima B bolj dosledno kot posamezne monoterapije. Ti rezultati postavljajo temelje za konstruiranje bispecifičnega imunokonjugata, sestavljenega iz protitelesa proti PD-L1, kovalentno vezanega na aptamer Gint4.T, s čimer se optimizira učinkovitost kombiniranega zdravljenja. Bispecifični konstrukti, pridobljeni s kovalentnim povezovanjem 20F-Py RNK aptamerja receptorja proti epidermalnemu rastnemu faktorju (EGFR) na imunomodulatorje anti-PD-L1 (10_12) [67] ali anti-CTLA-4 (ipilimumab) [68] mAbs so ustvarili Passariello et al. in dokazano ohranja biološke funkcije obeh starševskih delov, s čimer izvaja močno citotoksično aktivnost proti celicam BC.

Alternativno strategijo za mAbs proti PD-L1 za ciljanje na PD-L1 predstavlja supresija PD-L1 z utišanjem genov, ki ima potencial za premagovanje nekaterih ponavljajočih se ovir pri zdravljenju na osnovi mAbs, kot sta njihov čas in stroški - potratna proizvodnja, potencial za imunogenost in nizka stabilnost. Poleg tega ta strategija omogoča blokiranje intrinzične protumorogene vloge citoplazemskega PD-L1 [69], ki namesto tega ni dostopen protitelesom. Možnost sintetiziranja aptamerjev, ki ciljajo na rakave celice, s funkcionalnimi skupinami na koncu, kar omogoča konjugacijo z nano vektorji, je osupljiv pristop za dostavo, posebej tumorju, tovora majhne moteče RNA (siRNA), naložene v nano vektorju. , s čimer se premaga ranljivost siRNA za nukleaze in njihova nezmožnost vstopa v ciljne celice. Pred kratkim so bili nanodelci na osnovi poli(mlečno-ko-glikolnega) bloka-PEG (PLGAb-PEG) naloženi z anti-PD-L1 siRNA in okrašeni z 20F-Py RNA aptamerjem, ki se lahko veže in internalizira specifično v celice TNBC [70,71].

Nastali nano vektorji, konjugirani z aptamerjem, so po 90-minutni inkubaciji na celicah TNBC učinkovito dostavili siRNA v ciljne celice, ki so bile sposobne povzročiti skoraj popolno zatiranje izražanja PD-L1 [72]. Predvsem nanonosilci, okrašeni z aptamerjem, ponujajo možnost povezovanja različnih ligandov s površino NP, s čimer se poveča specifičnost ciljanja, in za inkapsulacijo več terapevtikov v NP, kar omogoča učinkovite kombinirane terapije. Na primer, sočasno dajanje cisplatina [40] in siPD-L1 [72] s polimernimi nanodelci PLGA, ki smo jih opremili z aptamerji TNBC, lahko ne le spodbuja zmanjšanje toksičnih stranskih učinkov, ampak tudi prepreči poročani negativni učinek cisplatina dajanje na obogatitev PD-L1 in celic TNBC, ki se izogibajo imunskemu odzivu [73].

V zvezi s tem so Kim et al. pripravil večnamenski nanosistem z dvema DNA aptamerjema, konjugiranima na zunanji površini liposomov in dvema različnima terapevtikoma znotraj nano vektorjev za sinergistično kemoimunoterapijo v TNBC [74]. Natančneje, za ciljanje celic TNBC so uporabili predhodno izbrane anti-CD44 [75] in anti-PD-L1 [76] DNA aptamerje, od katerih je vsak modificiran s tiolom in kovalentno konjugiran na maleimidne skupine micel PEGiliranih-DSPE s tiol-maleimidom kemija. Nanoveliki liposomi so bili obremenjeni z doksorubicinom in siRNA, ki moti izražanje IDO1, proteina, ki daje prednost imunosupresivnemu TME in je uravnan z zdravljenjem z doksorubicinom. Po intravenskem injiciranju v miši s tumorskim ksenotransplantatom TNBC 4T1 so nano vektorji močno zmanjšali rast tumorja in zavirali nastajanje metastaz s sinergistično kombinacijo indukcije imunogene celične smrti, usmerjene v rakave celice, in odprave imunosupresije [74].

Nedavno so bili ustvarjeni in testirani različni aptamerji PD-L1 kot samostojni antagonisti, bispecifični konjugati in sredstva za dostavo terapevtikov v modelih tumorjev pljuč, jeter in debelega črevesa pri miših, ki podobno kot protitelesa proti PD-L1 motijo os PD-1/PD-L1 z blokiranjem PD-L1 (tabela 2). En aptamer, imenovan XQ-P3, je bil ustvarjen s pozitivno selekcijo na celicah MDA-MB-231 s prekomerno ekspresijo PD-L1 z uporabo izločenih celic PD-L1 za nasprotno selekcijo [77]. Tudi če še ni bil preizkušen in vivo, se zdi zelo učinkovit v sokulturah celic TNBC MDA-MB-231 in imunskih celic Jurkat, tako da blokira interakcijo s PD-1 in obnovi delovanje celic T. Poleg tega je konjugat XP-Q3 aptamer-paklitaksel pokazal učinkovitost proti proliferaciji v celicah TNBC s prekomerno izraženostjo PD-L1 [77].

3.3. Makrofagi

S tumorjem povezani makrofagi (TAM) so med najpogostejšimi imunskimi celicami v TME širokega spektra raka in lahko spodbujajo ali zavirajo protitumorske imunske odzive [86,87]. Dejansko zaradi svoje visoke stopnje plastičnosti preidejo na dva različna fenotipa kot odgovor na različne dražljaje iz mikro okolja: klasično aktiviran, proinflamatorni M1 in alternativno aktiviran protivnetni M2, ki prikazujeta diferencialne profile ekspresije za označevalce celične površine in drugačna proizvodnja citokinov in kemokinov. Makrofagi M1 običajno izvajajo protitumorske funkcije, medtem ko makrofagi M2 spodbujajo napredovanje tumorja. Pri večini agresivnih tumorjev, vključno s TNBC, so TAM ponavadi podobni fenotipu, podobnemu M2-, ki je v veliki meri odgovoren za neuspeh običajnih terapij in terapij zaviranja imunskih kontrolnih točk. Iz tega razloga si več inovativnih imunoterapevtskih pristopov prizadeva ciljati in izčrpati makrofage M2 ali jih reprogramirati na želeni fenotip [88,89].

Za izbiro aptamerjev, ki ciljajo na človeške M2-podobne makrofage, je bil prvi celični pristop SELEX uporabljen za človeške makrofage, pridobljene iz monocitov več darovalcev in polarizirane na M2-podoben fenotip [90]. Čeprav najboljši M2-ciljni DNA aptamer, ki izhaja iz selekcije, ni mogel razlikovati ciljnih celic od nediferenciranih M0-podobnih in monocitov ter se je v manjši meri tudi vezal na M1-podobne makrofage, se hitro internalizira v CD14 in monocite, kar ima potencial za aplikacije za dostavo zdravil, usmerjene na monocite.

Druga osupljiva uporaba aptamerjev za imunoterapijo s solidnimi tumorji je sestavljena iz potenciranja specifičnosti makrofagov M1 za tumorske celice z inženiringom le-teh z aptamerji, ki ciljajo na rakave celice. Celična imunoterapija s himernim antigenskim receptorjem T (CAR-T), ki daje bolnikom celice CAR-T, je pokazala veliko učinkovitost pri zdravljenju nekaterih levkemij in limfomov, vendar le skromne rezultate pri solidnih tumorjih zaradi težav pri prodiranju tumorjev [91]. . Zaradi intrinzične zmožnosti makrofagov, da prodrejo v tumorska tkiva, je bilo nedavno predlaganih več pristopov, ki jih z genskim inženiringom oblikujejo tako, da izražajo himerne CAR (CAR-M) za ciljanje na tumorske celice in sprožijo ciljni protitumorski odziv [92]. Da bi premagali glavne pomanjkljivosti, povezane s tradicionalnimi terapijami CAR-M, kot je nizka ponovljivost inženirskih proteinov in varnostna vprašanja, so Qian et al. predlagal nov pristop CAR-M, ki temelji na uporabi aptamerjev [93].

Mišja stabilna celična linija makrofagov, RAW 264.7, je bila najprej inkubirana z reagentom za označevanje presnovnega glikoproteina, ki vsebuje azid, in lipopolisaharidom, da se ustvarijo azido sladkorji na površini celic M1. Nato so celice M1 konjugirali s kemijsko reakcijo klika na aptamer AS1411, ki se veže na nukleolin, izražen na več rakavih celicah, in na aptamer PD-L1 za hkratno ciljanje na tumor in blokado imunske kontrolne točke. Pomembno je, da je in vivo slikanje miši, ki so nosile 4T1 TNBC in intravensko injicirane s celicami M1, funkcionaliziranimi s fluorescentnimi aptameri, pokazalo večje kopičenje v tumorjih v primerjavi z nespremenjenimi celicami M1. Poleg tega je pri testiranju protitumorske aktivnosti M1, zasnovan z dvojnim aptamerjem, povzročil močno zmanjšanje rasti tumorja in nastajanja metastaz, kar je spremljalo reprogramiranje imunskega TME s povečano infiltracijo celic T v tumorju in povečano citotoksičnost celic T.

Alternativno Chen et al. predlagal polivalentne sferične aptamerje (PSA) kot strategijo inženiringa makrofagov [94]. PSA so bili ustvarjeni s funkcionalizacijo zlatih nanodelcev s tiolno modificiranim aptamerjem AS1411 in povezovalnikom DNA, ki na prostem koncu nosi funkcionalno skupino za reakcijo z azidnimi oznakami, ustvarjenimi na M0 makrofagih prek zgoraj omenjenega presnovnega označevanje in biortogonalne reakcije klika (slika 6). Fenotipsko preobrazbo konstruiranih nepolariziranih makrofagov v podtip M1 so aktivirali rentgenski žarki in vitro in potrdili pri miših, ki so nosile ksenografte tumorja 4T1, kar je povzročilo močno tumorsko specifično uničenje brez znakov sistemske toksičnosti.

3.4. Naravne celice ubijalke

NK celice so citotoksični limfociti, ki pripadajo prirojenemu IS in so sposobni proizvajati vnetne citokine in kemokine. Imenujejo se "prva obrambna linija", ker za razliko od T-limfocitov ne izražajo antigen-specifičnih receptorjev T-celic, ampak delujejo proti mutiranim celicam brez predhodne senzibilizacije ali klonske ekspanzije [95]. Adoptivna imunoterapija z NK celicami ni pokazala učinkovitosti pri zdravljenju solidnih tumorjev, deloma zaradi imunosupresivnega TME in pomanjkanja specifičnosti NK celic za tumor [96].

Zato je med pristopi za izboljšanje terapevtske učinkovitosti NK celic proti raku veliko prizadevanj osredotočeno na zagotavljanje specifičnosti raka z izražanjem CAR ali konjugacijo ligandov, ki ciljajo na tumor [97]. Zu in sodelavci so raziskovali aptamerje kot aktivna sredstva za tarčanje raka tako, da so povezali aptamer, ki je sposoben specifično prepoznati receptor CD30, na celicah limfoma na površino bodisi komercialne celične linije NK ali celic NK, pridobljenih od treh zdravih darovalcev [98]. Ta aptamer tipa DNA je prej izbrala ista skupina s hibridnim pristopom SELEX, pri katerem so korakom selekcije na celicah CD30 in limfoma sledili koraki selekcije na rekombinantnem proteinu CD30 [99]. Aptamer je bil modificiran na 30 koncih z lipofilnimi dvojnimi ogljikovodikovimi verigami C18 za zasidranje v membrano celic NK, ki so tako usmerjene specifično na celice limfoma, da jih ubijejo [98]. Pred kratkim so isti avtorji uporabili enak pristop v TNBC tako, da so pritrdili DNA aptamer, ki je sposoben vezati še neznani protein, izražen na celicah TNBC, na površino celic NK. Celice NK, izdelane z aptamerjem, so zavirale pljučne metastaze iz celic MDA-MB-231, intravensko injiciranih mišem, brez stranske toksičnosti za normalna tkiva [100].

Da bi dodatno povečali tumorsko specifičnost celic NK v solidnih tumorjih, so bile celice NK, opremljene z dvojnim aptamerjem, ustvarjene z uporabo aptamerja, ki cilja na celice hepatocelularnega karcinoma, in aptamerja AptPD-L1 [81]. Nastale z inženirstvom NK celice so bile učinkovitejše od nekonjugiranih ali konjugiranih celic samo z enim od obeh aptamerjev pri zaviranju rasti hepatocelularnega karcinoma pri miših, prenesenih posvojeno. Druga omejitev učinkovitosti imunoterapije z NK celicami je njihova nezadostna infiltracija v solidne tumorje. Ponovno so se aptamerji izkazali kot odlično orodje za premagovanje te težave. Hockova skupina je ustvarila bispecifični konjugat na osnovi aptamera, ki se je lahko istočasno vezal na c-Met, receptor, ki je močno izražen na več tumorskih celicah, in na Fcg receptor III (CD16a), protein, izražen na celicah NK [101]. Konjugat je sestavljen iz dveh zelo specifičnih aptamerjev c-Met in CD16a DNA, ki sta bila spojena z različnimi povezovalci, pri čemer je bila ohranjena idealna razdalja ~65 Å za hkratno vezavo na oba receptorja. Konjugat je lahko učinkovito oponašal celično citotoksičnost, odvisno od protiteles, z rekrutiranjem NK celic v rakave celice. Kasneje je bil isti aptamer CD16 spojen z aptamerjem DNA PD-L1, da bi ustvarili konstrukt, ki lahko rekrutira NK celice v PD-L1 in tumorske celice ter oslabi imunosupresivno os PD-1/PD-L1 z reaktivacijo TIL proti tumorskim celicam pri miših, ki nosijo tumor [82]. Ta pristop je posebej indiciran za tiste solidne tumorje z visokimi ravnmi PD-L1, kot je TNBC.

4. Sklepi

Nedavne študije, o katerih razpravljamo tukaj, jasno kažejo velik potencial oligonukleotidnih aptamerjev za ojačanje našega IS za boj proti raku. Aptamerje je mogoče uporabiti kot sredstva proti raku na enak način kot mAbs, vendar so cenejši, proizvedeni hitreje in z večjo ponovljivostjo ter manj imunogeni kot protitelesa. Vendar je treba priznati, da se prihod aptamerjev na kliniko izkaže za počasnejši od pričakovanega; pravzaprav, čeprav je od prvega SELEX-a minilo že več kot 30 let [25,26], so samo trije aptamerji trenutno v kliničnih preskušanjih za zdravljenje raka [51].

Ta upočasnitev je večinoma posledica nekaterih izzivov, ki omejujejo učinkovitost aptamerjev pri bolnikih, kot sta njihova negotova stabilnost in razpolovna doba, zlasti v zapletenem in nenehno razvijajočem se mikrookolju, ki obdaja tumor. Kljub temu je zaradi osupljivih strategij, ki so bile razvite v zadnjih nekaj letih za premagovanje zgoraj omenjenih omejevalnih težav, in nedavnega napredka pri odkrivanju aptamerjev in modifikacijah za njihovo prilagajanje vsem želenim aplikacijam razumno trditi, da bo uporaba aptamerjev v praksi kmalu uresničiti pri vrstah raka, kot je TNBC, ki nujno potrebujejo nove terapevtske možnosti.

Avtorski prispevki:

Konceptualizacija, LC; pisanje—priprava izvirnega osnutka, LC; pisanje – pregled in urejanje LA, Ad, RN, MF, SC in LC Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje:

To raziskavo je financirala Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, LCLA pa je podprla štipendija AIRC za Italijo.

Izjava institucionalnega revizijskega odbora:

Se ne uporablja.

Izjava o razpoložljivosti podatkov:

Se ne uporablja.

Zahvala:

Hvaležni smo A. Caliendo za pronicljive razprave.

Nasprotja interesov:

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Dent, R.; Trudeau, M.; Pritchard, KI; Hanna, WM; Kahn, HK; Sawka, CA; Lickley, LA; Rawlinson, E.; Sonce, P.; Narod, SA Trojni negativni rak dojke: klinične značilnosti in vzorci ponovitve. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 4429–4434. [CrossRef]

2. Derakhshan, F.; Reis-Filho, JS Patogeneza trojnega negativnega raka dojke. Annu. Rev. Pathol. 2022, 17, 181–204. [CrossRef]

3. Lu, JY; Alvarez Soto, A.; Anampa, JD Pokrajina sistemske terapije za trojni negativni rak dojke v zgodnji fazi. Strokovno mnenje. Pharmacother. 2022, 23, 1291–1303. [CrossRef]

4. Lehmann, BD; Bauer, JA; Chen, X.; Sanders, ME; Chakravarthy, AB; Shyr, Y.; Pietenpol, JA Identifikacija človeških trojno negativnih podtipov raka dojke in predklinični modeli za izbiro ciljnih terapij. J. Clin. Raziskati. 2011, 121, 2750–2767. [CrossRef]

5. Lehmann, BD; Jovanović, B.; Chen, X.; Estrada, MV; Johnson, KN; Shyr, Y.; Mojzes, HL; Sanders, ME; Pietenpol, JA Izpopolnitev trojno negativnih molekularnih podtipov raka dojke: Posledice za izbiro neoadjuvantne kemoterapije. PLoS ONE 2016, 11, e0157368. [CrossRef]

6. Burstein, dr.med.; Cimelzon, A.; Poage, GM; Covington, KR; Contreras, A.; Fuqua, SA; Savage, MI; Osborne, CK; Hilsenbeck, SG; Chang, JC; et al. Obsežna genomska analiza identificira nove podtipe in tarče trojno negativnega raka dojke. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1688–1698. [CrossRef]

7. Park, JH; Ahn, JH; Kim, SB Kako naj zdravimo zgodnji trojno negativni rak dojke (TNBC): Od trenutnega standarda do prihajajočih imunomolekularnih strategij. ESMO Open 2018, 3, e000357. [CrossRef]

8. Li, S.; Bao, C.; Huang, L.; Wei, JF Trenutne terapevtske strategije za metastatski trojno negativni rak dojke: z vidika farmacevtov. J. Clin. Med. 2022, 11, 6021. [CrossRef]

9. MROSS, K.; Kratz, F. Meje običajne kemoterapije raka. V Dostava zdravil v onkologiji: od temeljnih raziskav do zdravljenja raka; Kratz, F., Senter, P., Steinhagen, H., ur.; John Wiley & Sons, Ltd.: Hoboken, NJ, ZDA, 2011; 1. zvezek, str. 1–31.

10. Ferrari, P.; Scatena, C.; Ghilli, M.; Bargagna, I.; Lorenzini, G.; Nicolini, A. Molekularni mehanizmi, biomarkerji in nastajajoče terapije za TNBC, odporne na kemoterapijo. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1665. [CrossRef]

11. Gonzalez-Angulo, AM; Timms, KM; Liu, S.; Chen, H.; Litton, JK; Potter, J.; Lanchbury, JS; Stemke-Hale, K.; Hennessy, BT; Arun, BK; et al. Incidenca in izid mutacij BRCA pri neizbranih bolnicah s trojnim receptorsko negativnim rakom dojke. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 1082–1089. [CrossRef]

12. Robson, M.; Jaz, SA; Senkus, E.; Xu, B.; Domček, SM; Masuda, N.; Delaloge, S.; Li, W.; Tung, N.; Armstrong, A.; et al. Olaparib za metastatski rak dojke pri bolnicah z mutacijo BRCA zarodne linije. N. angl. J. Med. 2017, 377, 523–533. [CrossRef] [PubMed]

13. Eikesdal, HP; Yndestad, S.; Elzawahry, A.; Llop-Guevara, A.; Gilje, B.; Blix, ES; Espelid, H.; Lundgren, S.; Geisler, J.; Vagstad, G.; et al. Monoterapija z olaparibom kot primarno zdravljenje pri neizbranem trojno negativnem raku dojke. Ann. Oncol. 2021, 32, 240–249. [CrossRef] [PubMed]

14. Litton, JK; Rugo, HS; Ettl, J.; Hurvitz, SA; Gonçalves, A.; Lee, KH; Fehrenbacher, L.; Yerushalmi, R.; Mina, LA; Martin, M.; et al. Talazoparib pri bolnikih z napredovalim rakom dojke in mutacijo BRCA zarodne linije. N. angl. J. Med. 2018, 379, 753–763. [CrossRef]

15. Keung, MY; Wu, Y.; Badar, F.; Vadgama, JV Odziv celic raka dojke na zaviralce PARP je neodvisen od statusa BRCA. J. Clin. Med. 2020, 9, 940. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com