UGLAŠEVANJE TUMORJSKEGA MIKROOKOLJA Z REPROGRAMIRANJEM TREM1 in MIELOIDNIH CELIC ZA SPROSTITEV PROTITUMORSKE IMUNOSTI PRI SOLIDNIH TUMORJIH

Ozadje

Tumorsko mikrookolje (TME) pogosto vsebuje visoke ravni supresivnih mieloidnih celic, ki prispevajo k odpornosti na prirojene inhibitorje kontrolnih točk (CPI). Pionyrjev pristop mieloidnega uravnavanja vključuje spreminjanje sestave in/ali delovanja mieloidnih celic v TME.

Tumorsko mikrookolje se nanaša na celice, molekule, signale in snovi okoli tumorskega tkiva, vključno s tumorskimi celicami, mezenhimskimi celicami, imunskimi celicami, vaskularnimi endotelijskimi celicami, matričnimi molekulami in glialnimi celicami. V tumorskem mikrookolju tumorske celice proizvajajo številne dejavnike in signalne molekule, inducirajo okoliške celice in imunske celice, da izločajo rastne faktorje in kemokine ter spodbujajo rast tumorja, invazijo in metastaze.

Imunski sistem lahko identificira in uniči tumorske celice, vendar je v tumorskem mikrookolju delovanje imunskih celic pogosto potlačeno in tumorske celice lahko uidejo imunskemu nadzoru. Imunosupresivni dejavniki, kemokini in metaboliti, ki nastanejo v tumorskem mikrookolju, lahko motijo ​​delovanje imunskih celic, zavirajo njihov napad na tumorske celice in tvorijo imunski pobeg. Število in delovanje imunskih celic imata ključno vlogo pri tumorskem mikrookolju in učinkovitosti tumorske imunoterapije.

Zato je razmerje med tumorskim mikrookoljem in imunostjo zelo pomembno. Proučevanje vpliva tumorskega mikrookolja na imunske celice ter raziskovanje mehanizmov in strategij tumorske imunoterapije je velikega pomena za izboljšanje učinkovitosti tumorske imunoterapije. To kaže na pomen imunosti, Cistanche nam lahko pomaga izboljšati imunost. Mleto meso ima tudi protivirusne in protirakave učinke, ki lahko okrepijo sposobnost imunskega sistema za boj in izboljšajo odpornost telesa.

Koristi Click cistanche tubulosa

Mieloidno reprogramiranje spremeni delovanje imunosupresivnih mieloidnih celic, da pridobijo imunostimulatorni fenotip. Sprožilni receptor, izražen na mieloidnih celicah-1 (TREM1), je celični površinski receptor superdružine imunoglobulinov, obogaten na mieloidnih celicah, povezanih s tumorjem.

Da bi raziskal potencial modulacije TREM1 kot terapevtske strategije proti raku, je Pionyr razvil fukozilirano humanizirano monoklonsko protitelo proti TREM1, imenovano PY159, in ga označil v predkliničnih in translacijskih testih biomarkerjev, opisanih spodaj.

Metode Odzive PY159 v človeški polni krvi in ​​disociiranih primarnih tumorskih celicah in vitro so ovrednotili s pretočno citometrijo in merjenjem izločenih citokinov in kemokinov z MSD. Izražanje TREM1 v človeških tumorjih je bilo potrjeno s scRNAseq, pretočno citometrijo in imunohistokemijo (IHC).

In vivo so bile učinkovitost in farmakodinamične študije nadomestnega protitelesa proti mišjem TREM1, imenovanega PY159m, ocenjene z uporabo singenih modelov mišjih tumorjev, bodisi kot samostojno sredstvo bodisi v kombinaciji z antiPD-1.

Za izbiro vrst tumorjev in bolnikov, ki jim bo terapija s PY159 najverjetneje koristila, je Pionyr razvil kvalitativne in kvantitativne monopleksne in multipleksne IHC teste, ki zaznavajo ravni izražanja TREM1 v človeških tumorskih tkivih.

Rezultati

Zdravljenje s PY159 in vitro je povzročilo signalizacijo, povečane označevalce aktivacije monocitov in inducirane vnetne citokine. V človeških tumorjih so TREM1 odkrili na s tumorjem povezanih nevtrofilcih, s tumorjem povezanih makrofagih in monocitnih mieloidnih supresivnih celicah.

Nadomestno protitelo PY159m proti mišjemu TREM1 je pokazalo protitumorsko učinkovitost pri več singenih mišjih tumorskih modelih, tako kot samostojno sredstvo kot v kombinaciji z anti-PD-1.

Preverjanje izražanja TREM1 v tumorskih tkivih je pokazalo, da so TREM1 in mieloidne celice, povezane s tumorjem, zelo obogatene s TME indikacije več solidnih tumorjev. Monoplex in multiplex IHC testi so ponudili vpogled v lokalizacijo TREM1 plus mieloidnih celic in njihov prostorski odnos z drugimi imunskimi celicami, prisotnimi v TME, da bi ugotovili, katera imunska sestava bo ugodnejša za odziv na terapijo s PY159.

Sklepi

Skupaj razpoložljivi neklinični podatki podpirajo PY159 kot agonist TREM1, ki reprogramira mieloidne celice in sprošča protitumorsko imunost. Varnost in učinkovitost PY159 se trenutno ocenjuje v prvem kliničnem preskušanju pri ljudeh (NCT04682431), ki vključuje izbrane bolnike z napredovalimi solidnimi tumorji, ki so odporni in neodzivni na standardne terapije same in v kombinaciji s CPI.

Test TREM1 IHC se uspešno uporablja na FFPE arhivskih tumorskih tkivih vključenih bolnikov za določanje ravni izražanja TREM1.

For more information:1950477648nn@gmail.com