Ocenjevanje in obnavljanje adaptivne imunosti na HSV, VZV in HHV-6 pri prejemnikih presadka trdnih organov in hematopoetskih celic

povzetek

Ozadje: Virus herpes simpleksa (HSV) 1 in 2, virus varicella-zoster (VZV) in humani herpesvirus 6 (HHV-6) povzročajo hude okužbe pri imunsko oslabelih gostiteljih. Intervencije za optimizacijo za virus specifične adaptivne imunosti imajo lahko prednosti pred protivirusnimi zdravili pri profilaksi in zdravljenju teh okužb.

Cilji: Prizadevali smo si pregledati adaptivne imunske odzive in metode za ocenjevanje in obnovitev celične in humoralne imunosti na HSV, VZV in HHV-6 pri prejemnikih presadka trdnih organov in hematopoetskih celic.

Viri: v PubMed smo iskali ustrezne študije o imunskih odzivih na HSV, VZV in HHV-6 ter študije, ki opisujejo metode za vrednotenje in ponovno vzpostavitev celično posredovane imunosti na druge viruse z dvojno verižno DNK pri prejemnikih presadka. Nedavne študije, randomizirana kontrolirana preskušanja in preiskave, ki poudarjajo ključne koncepte v klinični virologiji, so imele prednost pri vključitvi.

Vsebina: Opisujemo mehanizme adaptivne imunosti na HSV, VZV in HHV-6 ter omejitve protivirusnih zdravil kot profilakse in zdravljenja teh okužb pri prejemnikih presadka trdnih organov in hematopoetskih celic. Pregledamo metode za merjenje in obnavljanje celične imunosti na viruse z dvojno vijačno DNA; njihove možne uporabe pri zdravljenju HSV, VZV in HHV-6 pri imunsko oslabljenih gostiteljih; in ovire za klinično uporabo. Podrobno so obravnavana cepljenja in virusno specifične terapije T-celic.

Posledice: Naraščajoči repertoar diagnostičnih in terapevtskih tehnik, osredotočenih na za virus specifično adaptivno imunost, zagotavlja nov pristop k obvladovanju virusnih okužb pri prejemnikih presadkov. Potrebne so preiskave za optimizacijo takih posegov posebej pri HSV, VZV in HHV-6. Madeleine R. Heldman, Clin Microbiol Infect 2022.

Virusno specifična adaptivna imunost je tesno povezana z imunostjo. Prilagodljiva imunost, specifična za virus, lahko močno izboljša odpornost telesa na viruse, saj lahko telo po treningu imunskega spomina hitreje proizvede specifične imunske odzive in okrepi odpornost proti invaziji virusov. Poleg tega lahko virusno specifična adaptivna imunost ustvari tudi dolgoročno imunsko zaščito in dodatno izboljša odpornost telesa. Zato sta virusno specifična adaptivna imunost in imunost soodvisni in se medsebojno krepita. Zato moramo v vsakdanjem življenju posvetiti pozornost izboljšanju naše imunosti. Cistanche vpliva na krepitev imunosti. Mesni pepel vsebuje različne biološko aktivne sestavine, kot so polisaharidi, dve gobi, Huang Li itd. Te sestavine lahko stimulirajo različne celice imunskega sistema in povečajo njihovo imunsko aktivnost.

Koristi Click cistanche tubulosa

Uvod

Človeški herpesvirusi so skupina osmih dvoverižnih virusov DNA, ki po primarni okužbi vzpostavijo vseživljenjsko latenco v človeških celicah [1]. Ponovno aktiviranje latentnih herpesvirusov olajša izguba regulativne celične imunosti in se lahko pojavi kadar koli po primarni okužbi. Imunsko oslabljeno stanje, povezano s presaditvijo trdnih organov (SOT) in presaditvijo hematopoetskih celic (HCT), poveča tveganje za hudo bolezen med primarno okužbo in reaktivacijo virusa, prejemniki presadka pa so nagnjeni k pogostim epizodam slednje [1].

Desetletja raziskav so bila osredotočena na imunske odzive na citomegalovirus (CMV) in virus Epstein-Barr (EBV) pri prejemnikih presadkov, medtem ko je adaptivna imunost na herpesviruse, ki niso EBV in ne-CMV, le redko v središču velikih raziskav. Večina odraslih po vsem svetu je okuženih z virusom herpes simplex (HSV) 1 in 2, virusom varicella-zoster (VZV) in/ali humanim herpesvirusom 6 (HHV-6), te okužbe pa lahko povzročijo znatno obolevnost in občasne umrljivost po SOT ali HCT [2e4]. Hude posledice humanega herpesvirusa 7 in humanega herpesvirusa 8 so pri prejemnikih presadka redke [3]. V tem pregledu opisujemo adaptivno imunost na HSV, VZV in HHV-6; razpravljati o metodah za ocenjevanje virusno specifičnih celičnih odzivov; poudariti omejitve razpoložljivih protivirusnih terapij; in raziskati nove mehanizme za obnovitev humoralne pri prejemnikih SOT in HCT.

Pregled adaptivne imunosti pri okužbah s HSV, VZV in HHV-6

Herpes simplex virusi

Virusi herpes simpleksa so a-herpesvirusi, ki med primarno okužbo najpogosteje okužijo ustno ali genitalno sluznico in vzpostavijo latenco v trigeminalnem živcu (oralni HSV) ali sakralnih dorzalnih koreninskih ganglijih (genitalni HSV). HSV-1 in HSV-2 okuži približno 60 odstotkov oziroma 15 odstotkov e20 odstotkov odraslih do 50. leta starosti [5, 6]. Večina kliničnih okužb s HSV pri imunsko oslabljenih odraslih z virusom humane imunske pomanjkljivosti je posledica HSV-1 in so značilne mukokutane bolezni v orofacialnem predelu [6,7]. Imunsko oslabljeni gostitelji so nagnjeni k hujšim manifestacijam HSV, vključno z diseminacijo s prizadetostjo visceralnih organov [6,8].

Celično posredovana imunost (CMI) ima ključno vlogo pri ohranjanju latence HSV [9,10]. Tako pri prejemnikih SOT kot HCT je tveganje za reaktivacijo HSV-1 največje v zgodnjem obdobju po presaditvi, ko je celična imunost najbolj oslabljena [6,7]. Pred rutinsko protivirusno profilakso se je kožna bolezen HSV-1 pojavila pri do 80 odstotkih seropozitivnih prejemnikov HCT in 15 odstotkih seropozitivnih prejemnikov SOT v prvih nekaj mesecih po presaditvi [6,11e13]. Oslabljena T-celična imunost olajša tudi nastanek proti aciklovirju odpornega HSV med ustrezno odmerjeno profilakso, kar odraža možnosti za nastanek virusnih mutantov med nenadzorovano virusno replikacijo in obstoj manj primernih variant, ki bi bile sicer izločene pri imunokompetentnih gostiteljih [14,15]. . Prenos materinih protiteles proti HSV čez placento je glavni mehanizem zaščite pred neonatalnim HSV pri dojenčkih, rojenih seropozitivnim materam, kar kaže na to, da ima humoralna imunost (HI) ključno vlogo med primarno okužbo (slika 1) [16,17]. HI ima verjetno manjšo vlogo pri vzdrževanju latence HSV, izolirana hipogamaglobinemija pa ni bila povezana s povečanim tveganjem za ponovno aktivacijo HSV [8, 18].

Virus Varicella zoster

VZV je vseprisoten a-herpesvirus, ki je okužil skoraj vse otroke pred uvedbo cepljenja proti noricam pri otrocih (VARIVAX, Merck) leta 1995 [19]. Primarna okužba (norice) se kaže kot značilen norični izpuščaj, po katerem VZV vzpostavi latenco v ganglijskih nevronih. Trideset odstotkov posameznikov, okuženih z VZV, doživi reaktivacijo virusa, ki se kaže kot herpes zoster (HZ; pasovec) [20]. Incidenca HZ je do 10-krat večja pri imunsko oslabljenih bolnikih [21]. Približno 15 odstotkov primerov HZ ima za posledico postherpetično nevralgijo, ki povzroča znatno obolevnost in je pogostejša pri osebah z oslabljenim imunskim sistemom [22].

CMI ima osrednjo vlogo pri vzdrževanju latence VZV. Prva preiskava infuzije T-celic donorja, specifičnega za VZV, za seropozitivne alogenske prejemnike HCT je pokazala omejeno virusno reaktivacijo v obdobju po presaditvi, kar podpira model patogeneze HZ, v katerem je ciklična virusna reaktivacija subklinična, ko je CMI nepoškodovan [23]. CMI, specifičen za VZV, je bil v obratni korelaciji z incidenco HZ in s tem povezanimi zapleti, vključno s postherpetično nevralgijo [24]. Vloga HI pri preprečevanju HZ je manj jasna in verjetno manj kritična. V študiji 12 522 odraslih, od katerih je 401 v 3 letih razvil HZ, so titri protiteles, specifični za VZV, CMId, ne pa tudi za VZV, korelirali z zaščito pred HZ [24].

Človeški virus herpesa 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 odstotkov ljudi v zgodnjem otroštvu [25]. Primarna okužba s HHV-6B je lahko asimptomatska ali pa je prisotna z blago, z izpuščajem povezano febrilno boleznijo, znano kot subitema eksantema ali rozeola [26]. Reaktivacija HHV-6B se pojavi pri 30 % do 50 % prejemnikov alogenske HCT, pogosto med obdobji pred presaditvijo in zgodnjim obdobjem po presaditvi [3]. HHV-6B pri prejemnikih HCT je povezan z različnimi zapleti, vključno z limbičnim encefalitisom (1 % do 8 % prejemnikov HCT), ki, če ni usoden, pogosto povzroči hudo in dolgotrajno invalidnost [3]. Reaktivacija HHV-6B se pojavi pri do eni tretjini bolnikov v prvih 12 tednih po presaditvi jeter, vendar je encefalitis HHV-6B pri prejemnikih SOT redek [3,27].

Tako kot pri HSV in VZV ima CMI večjo vlogo pri nadzoru reaktivacije HHV-6 v primerjavi z HI. Izpad CD8, vendar ne pomanjkanje celic B, povzroči hitro smrtno okužbo pri miših, okuženih z virusom mišje roseole, virusom b-herpesa, ki je povezan s HHV-6 [28]. Pri prejemnikih HCT so virusne obremenitve HHV{7}}B po presaditvi v obratni korelaciji z absolutnim številom za HHV6B specifičnih CD4 T celic, ki jih vsebuje presadek, višji deleži CD8 T celic, ki izražajo perforin, pa so povezani s HHV{ {13}}Očistek B pri viremičnih bolnikih [28e30].

Omejitve protivirusnih zdravil

Pri prejemnikih SOT se priporoča profilaksa z aciklovirjem, valaciklovirjem ali famciklovirjem pri seropozitivnih bolnikih s HSV in/ali VZV 1 mesec po presaditvi in ​​med zdravljenjem zavrnitve [6]. Pri prejemnikih HCT ostaja tveganje za ponovno aktivacijo VZV več mesecev do let po presaditvi, protivirusna profilaksa pa se podaljša za vsaj 1 leto po HCT [7]. Profilaksa HHV-6 ni priporočljiva pri prejemnikih SOT ali HCT [25]. Nadzor plazme in/ali preventivno zdravljenje nista priporočljiva za HSV, VZV ali HHV-6, čeprav je treba dati protivirusna zdravila, kadar obstaja velik sum na bolezen [6,7,25].

Protivirusna zdravila niso povsod uspešna pri preprečevanju ali zdravljenju okužb s herpesvirusom. Prebojne okužbe s HSV se pojavijo pri do 10 odstotkih prejemnikov SOT in HCT, ki prejemajo profilakso, zlasti če so protivirusna zdravila premajhna za ledvično delovanje ali kadar je absorpcija peroralnih zdravil neustrezna [6,7]. Pojav protivirusne odpornosti HSV med ustrezno odmerjeno profilakso lahko povzroči neučinkovitost farmakoterapije, HHV-6 encefalitis pa je povezan s podaljšano obolevnostjo tudi pri bolnikih, ki prejemajo ciljno protivirusno terapijo [2,4,31]. HZ po prekinitvi rutinske profilakse je pogost pozno po HCT in se pojavi pri 26 odstotkih prejemnikov presadka popkovnične krvi v 5 letih po presaditvi [4]. Čeprav sta aciklovir in valaciklovir razmeroma varna in poceni, visoka obremenitev s tabletami, utrujenost od zdravil in prehodi med zdravstvenimi ekipami omejujejo dolgoročno adherenco [4].

Protivirusna profilaksa ima lahko druge nenamerne posledice, ki povzročijo slabo obnovitev imunskega sistema. Na primer, preprečevanje CMV s profilaktičnim letermovirjem (HCT) ali valganciklovirjem (SOT) je povezano z zmanjšanimi polifunkcionalnimi T-celičnimi odzivi, specifičnimi za CMV, po 100. dnevu v primerjavi s preventivnimi pristopi zdravljenja, zaradi česar so lahko bolniki ranljivi za večjo incidenco pozne reaktivacije CMV. in bolezni [32e34]. Klinično takšni povratni učinki niso bili dokazani po dolgotrajni protivirusni profilaksi za VZV ali HSV kljub zmanjšani proliferaciji limfocitov, specifičnih za VZV, med prejemniki HCT, izpostavljenimi aciklovirju [35,36]. Diagnostična orodja, ki ocenjujejo virusno specifično imunost, bi lahko prepoznala bolnike z največjim tveganjem za virusne okužbe in določila potrebno trajanje profilakse, terapije, ki obnovijo imunsko funkcijo, pa ponujajo alternativo protivirusnim zdravilom tako za profilakso kot za zdravljenje virusov herpesa (tabela 1).

Ocenjevanje humoralnih in celičnih imunskih odzivov

Ocena humoralne imunosti

Merjenje virusno specifičnih imunoglobulinov v klinični praksi se redko izvaja za oceno humoralne imunosti. Namesto tega se imunoglobulini, specifični za HSV in VZV, uporabljajo za odkrivanje latentne okužbe in odkrivanje bolnikov, pri katerih obstaja tveganje za ponovno aktivacijo po HCT in SOT [6]. Testi na protitelesa za HHV-6 niso na voljo in niso priporočljivi pri prejemnikih presadka [25]. Poleg tega titri HSV-, VZV- ali HHV-6-specifičnih imunoglobulinov, izmerjeni z encimsko vezanim imunskim testom (ELISA), niso nujno v korelaciji z nevtralizirajočo aktivnostjo [16,37,38]. Nekateri strokovnjaki uporabljajo skupne ravni IgG kot marker globalnega tveganja okužbe, vendar hipogamaglobulinemija brez sočasne limfopenije ni v korelaciji s tveganjem za reaktivacijo ali bolezen VZV, HSV ali HHV-6B [39,40].

Ocena celične imunosti

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 odstotkov), vendar nizke pozitivne napovedne vrednosti (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

Takšni testi CMI za HSV, VZV in HHV-6 niso klinično na voljo, vendar lahko pomagajo ponudnikom razumeti posameznikovo tveganje za virusne okužbe in usmerjajo trajanje farmakološke profilakse HSV in VZV po presaditvi ali po imunizaciji, zlasti med prejemniki HCT s hudo disfunkcijo T-celic. VZV-CMI je bil povezan z zaščito proti HZ v kliničnih preskušanjih cepiva, kar kaže, da lahko testi VZV-CMI napovejo varno prekinitev profilakse VZV po HCT [24]. Posebne pragove, povezane z zaščito, je treba določiti, preden se testi CMI za herpesviruse, ki niso CMV, vključijo v klinično prakso.

Obnova humoralne in celične imunosti

Aktivna imunizacija (cepljenje)

Cepljenje za spodbujanje endogene humoralne in celične imunosti je eden od pristopov k ponovni vzpostavitvi virusno specifičnih imunskih odzivov. VZV je edini virus herpesa, za katerega so trenutno na voljo dovoljena cepiva. Razvita so bila cepiva za preprečevanje primarne okužbe s HSV in HHV-6, vendar prizadevanja niso bila osredotočena na imunsko oslabljeno populacijo [16,38]. Poleg živega oslabljenega cepiva, ki se daje otrokom za preprečevanje noric, sta bili razviti dve cepivi za preprečevanje HZ pri odraslih: živo oslabljeno cepivo (živo cepivo proti pasavcu [ZVL], ZOSTAVAX, Merck) in podenota rekombinantnega glikoproteina E z adjuvansom. cepivo (rekombinantno cepivo proti pasavcu [RZV], SHINGRIX, GlaxoSmithKline). RZV ima večjo učinkovitost cepiva kot ZVL za preprečevanje HZ in je edino cepivo proti herpesu herpesu, ki je na voljo v Združenih državah [45,46]. V nasprotju z ZVL RZV ne predstavlja tveganja za diseminirano okužbo z VZV in je zato varnejši pri imunsko oslabelih populacijah. Ameriška uprava za hrano in zdravila je odobrila RZV za imunsko oslabljene odrasle osebe, stare 18 let in več [47].

Prejemniki SOT in avtologne HCT, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali RZV, so pokazali podobne ali nekoliko zmanjšane humoralne in celične imunske odzive v primerjavi z imunokompetentnimi odraslimi [20,45,48e52]. V s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju RZV pri prejemnikih avtologne HCT je bila učinkovitost cepiva ~70 odstotkov in RZV je izzval humoralne in celične odzive pri 67 oziroma 93 odstotkih cepljenih [48]. RZV je lahko manj imunogen in manj učinkovit pri prejemnikih alogenske HCT. V opazovalnem nizu prejemnikov alogenske HCT, ki so prejeli RZV mediano 7 mesecev po presaditvi, se je humoralni odziv pojavil le pri 3 od 18 (18 odstotkov) bolnikov [53]. V ločeni kohorti alogenskih prejemnikov HCT, ki so prejeli dva odmerka RZV in nato prekinili protivirusno profilakso, so trije (2 odstotka) razvili HZ v 6 mesecih po drugem odmerku [53]. Predvsem so podatki o varnosti, imunogenosti in učinkovitosti RZV v prvih 6-12 mesecih po alogenski HCT ali SOT omejeni, RZV pa ni odpravila potrebe po protivirusni profilaksi v zgodnjih obdobjih po presaditvi. Strategije pasivne imunizacije so lahko učinkovitejše v zgodnjih obdobjih po HCT in SOT, dokler ni dosežena ustrezna imunska rekonstitucija in dokumentirana z virusno specifičnimi testi.

Imunski globulini

Pasivna imunizacija z združenim intravenskim (ali subkutanim) imunskim globulinom obnovi humoralno imunost in se uporablja za preprečevanje bakterijskih in sinopulmonalnih okužb pri bolnikih z različnimi imunsko oslabljenimi stanji, vendar nima pomembne vloge pri zdravljenju HSV, VZV ali HHV{{ 0}} [6,7,25,39]. Pripravki imunskega globulina, ki vsebujejo visoke titre IgG proti VZV, se priporočajo za zmanjšanje stopnje napadov in preprečevanje zapletov noric pri VZV-seronegativnih imunsko oslabelih bolnikih po izpostavljenosti VZV, vendar se rutinsko ne uporabljajo za preprečevanje ponovne aktivacije ali zdravljenje okužb zaradi HSV, VZV, ali HHV-6 pri seropozitivnih imunsko oslabljenih populacijah [6,7,25,54].

Virusno specifične celice T

Enkratne ali ponavljajoče se infuzije T-celic (VST), specifičnih za virus, so obetavna strategija pasivne imunizacije za obnovitev celične imunosti pri imunsko oslabelih bolnikih. Pri prejemnikih HCT so infuzije donorskih limfocitov omejene z reakcijami presadka proti gostitelju zaradi populacije donorskih T celic, ki prepoznajo prejemnikove antigene. Izbrana infuzija CD4 in CD8 VST ali drugi pristopi, kot so za virus specifične celice NK ali T celice z inženirskimi receptorji, lahko zagotovijo CMI, hkrati pa se izognejo netarčni aloreaktivnosti T celic [55,56]. Izdelki VST so bili najprej zasnovani tako, da ciljajo na posamezne viruse, vključno s CMV, EBV, virusom BK in adenovirusom [57]. V zadnjem času so večvirusne izdelke VST, ki prepoznajo zbirko dvoverižnih virusov DNK, vključno s HHV-6B, preučevali za profilakso in zdravljenje virusnih okužb pri prejemnikih HCT z visokim tveganjem in so jih dajali za zdravila -neodzivni encefalitis HHV-6B pri omejenem številu bolnikov [56,58,59]. VST, specifične za HSV1-, so bile ustvarjene in vitro, vendar do danes ni poročil o uporabi celic T, specifičnih za HSV ali VZV, pri ljudeh [56,60].

Nobenih resnih neželenih dogodkov ni bilo vzročno povezanih z infuzijo VST, čeprav sta bolezen presadka proti gostitelju in sindrom sproščanja citokinov teoretična tveganja [56]. Kljub potencialu VST, da revolucionira obvladovanje virusnih okužb pri imunsko oslabljenih populacijah, dokazi iz s placebom nadzorovanih preskušanj še niso na voljo in obstaja več izzivov pri izvajanju VST v klinični praksi (tabela 2).

Sklepi

HSV, VZV in HHV-6 še naprej povzročajo hude bolezni pri bolnikih z oslabljeno celično imunostjo. Čeprav je protivirusna profilaksa zmanjšala incidenco okužb z VZV in HSV po HCT in SOT, obstaja več omejitev protivirusnih zdravil v smislu varnosti, učinkovitosti in izvajanja. Laboratorijske metode, ki ocenjujejo virusno specifično imunost na CMI, lahko usmerjajo trajanje profilakse VZV po HCT, vendar je treba pred rutinsko uporabo določiti klinične korelacije zaščite. Intervencije, ki se osredotočajo na merjenje in optimizacijo posameznikove celične imunosti, ponujajo natančen medicinski pristop k preprečevanju in obvladovanju okužb. Visoko imunogena cepiva so lahko dragocena pri nekaterih imunsko oslabelih bolnikih, zato so potrebne pobude za razvoj cepiv, ki preprečujejo ponovno aktivacijo HSV in HHV-6B. Vendar pri bolnikih z najglobljimi pomanjkljivostmi CMI aktivna imunizacija verjetno ne bo povzročila zaščitne imunosti. VST so obetavno orodje za zmanjšanje reaktivacije in replikacije virusa pri bolnikih z zelo oslabljenim imunskim sistemom, ki čakajo na okrevanje CMI. Premagovanje vpliva imunosupresivov na širjenje in delovanje VST bi moralo biti v središču prihodnjih raziskav.

Izjava o preglednosti

MRH je prejel honorar za govor od Cigna LifeSource in Thermo Fisher Scientific. JAH je prejel honorarje za svetovanje od Gilead Sciences, Allovir in Takeda ter raziskovalno podporo od Takeda, Allovir, Deverra Therapeutics in Gilead. KMA nima relevantnih interesov, ki bi jih bilo treba razkriti.

To delo sta podprla Nacionalni inštitut za alergije in nalezljive bolezni (T32AI118690 za MRH) in Nacionalni inštitut za raka (U01CA247548 za JAH) Nacionalnega inštituta za zdravje. Vsebina je izključno odgovornost avtorjev in ne predstavlja nujno uradnih stališč Nacionalnega inštituta za zdravje.

Avtorski prispevki

MRH in JAH sta identificirala ustrezno vsebino in oblikovala rokopis. MRH in KMA sta napisala začetni rokopis. JAH je zagotovil nadzor in pomoč pri urejanju.

Reference

[1] Johnson DC, Hill AB. Utaja virusa herpesa imunskemu sistemu. Curr Top Microbiol Immunol 1998; 232: 149e77.

[2] Sahoo F, Hill JA, Xie H, Leisenring W, Yi J, Goyal S, et al. Herpes zoster pri prejemnikih avtolognih presadkov hematopoetskih celic v dobi profilakse z aciklovirjem ali valaciklovirjem ter novih zdravljenj in vzdrževalnih terapij. Biol presaditev krvnega mozga 2017; 23: 505e11.

[3] Hill JA, Zerr DM. Roseolovirusi pri prejemnikih presadkov: klinične posledice in obeti za preskušanja zdravljenja in preprečevanja. Curr Opin Virol 2014; 9: 53e60.

[4] Xue E, Xie H, Leisenring WM, Kimball LE, Goyal S, Chung L, et al. Visoka pojavnost herpesa zostra po presaditvi hematopoetskih celic popkovnične krvi kljub daljšemu trajanju protivirusne profilakse. Clin Infect Dis 2021; 72: 1350e7.

[5] McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg EW, Paulose-Ram R. Prevalenca virusa herpes simplex tipa 1 in tipa 2 pri osebah, starih 14-49: Združene države, 2015-2016. Povzetek podatkov NCHS; 2018. str. 1e8.

[6] Lee DH, Zuckerman RA, Practice AIDCo. Okužbe z virusom herpes simpleksa pri presaditvi trdnih organov: smernice Ameriškega združenja za prakso nalezljivih bolezni pri presaditvah. Clin Transplant 2019; 33: e13526.

[7] Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN, et al. Obvladovanje okužb s HSV, VZV in EBV pri bolnikih s hematološkimi malignomi in po SCT: smernice Druge evropske konference o okužbah pri levkemiji. Presaditev kostnega mozga 2019; 43: 757e70.

[8] Corey L, Spear PG. Okužbe z virusi herpes simplex (1). N Engl J Med 1986;314:686e91.

[9] Ouwendijk WJ, Laing KJ, Verjans GM, Koelle DM. T-celična imunost na humane alfaherpesviruse. Curr Opin Virol 2013; 3: 452e60.

[10] Freeman ML, Sheridan BS, Bonneau RH, Hendricks RL. Psihološki stres ogroža nadzor celic CD8þ T nad latentno okužbo z virusom herpes simplex tipa 1. J Immunol 2007; 179: 322e8.

[11] Pass RF, Whitley RJ, Whelchel JD, Diethelm AG, Reynolds DW, Alford CA. Identifikacija bolnikov s povečanim tveganjem za okužbo z virusom herpes simplex po presaditvi ledvice. J Infect Dis 1979;140:487e92.

[12] Greenberg MS, Friedman H, Cohen SG, Oh SH, Laster L, Starr S. Primerjalna študija okužb s herpesom simpleksom pri bolnikih z ledvičnim presadkom in levkemijo. J Infect Dis 1987;156:280e7.

[13] Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Aciklovir profilaksa okužb z virusom herpes simplex. N Engl J Med 1981;305:63e7.

[14] Chakrabarti S, Pillay D, Ratcliffe D, Cane PA, Collingham KE, Milligan DW. Odpornost na protivirusna zdravila pri okužbah z virusom herpes simplex med prejemniki alogenskih presadkov matičnih celic: dejavniki tveganja in prognostični pomen. J Infect Dis 2000;181:2055e8.

[15] Langston AA, Redei I, Caliendo AM, Somani J, Hutcherson D, Lonial S, et al. Razvoj okužbe z virusom herpes simplex, odporne na zdravila, po haploidentični presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Blood 2002; 99: 1085e8.

[16] Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT, et al. Rezultati učinkovitosti preskušanja cepiva proti herpesu simpleksu. N Engl J Med 2012; 366: 34e43.

[17] Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S, et al. Neonatalna okužba z virusom herpes simplex zaradi asimptomatske okužbe matere med porodom. N Engl J Med 1991;324:1247e52.

[18] Dropulic LK, Cohen JI. Hude virusne okužbe in primarne imunske pomanjkljivosti. Clin Infect Dis 2011; 53: 897e909.

[19] Shaw J, Gershon AA. Cepljenje proti virusu noric v ZDA. Virusni imunol 2018; 31: 96e103.

[20] Hirzel C, L'Huillier AG, Ferreira VH, Marinelli T, Ku T, Ierullo M, et al. Varnost in imunogenost rekombinantnega podenotnega cepiva herpes zoster z adjuvansom pri prejemnikih pljučnih presadkov. Am J Transplant 2021; 21: 2246e53.

[21] McKay SL, Guo A, Pergam SA, Dooling K. Tveganje za herpes zoster pri imunsko oslabelih odraslih v Združenih državah: sistematični pregled. Clin Infect Dis 2020;71:e125e34.

[22] Forbes HJ, Thomas SL, Smeeth L, Clayton T, Farmer R, Bhaskaran K, et al. Sistematični pregled in meta-analiza dejavnikov tveganja za postherpetično nevralgijo. Bolečina 2016; 157: 30e54.

[23] Ma CK, Blyth E, Clancy L, Simms R, Burgess J, Brown R, et al. Dodajanje celic T, specifičnih za virus varicella zoster, citomegalovirusu, virusu Epstein-Barr in trispecifičnim celicam T za adenovirus kot adaptivno imunoterapijo pri bolnikih, pri katerih poteka alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic. Citoterapija 2015; 17: 1406e20.

[24] Asada H. VZV-specifična celično posredovana imunost, vendar ne humoralna imunost, je v obratnem sorazmerju s pojavnostjo herpesa zostra ter resnostjo kožnih simptomov in bolečine, povezane z zostrom: študija SHEZ. Vaccine 2019; 37: 6776e81.

[25] Ward KN, Hill JA, Hubacek P, de la Camara R, Crocchiolo R, Einsele H, et al. Smernice Evropske konference o okužbah pri levkemiji iz leta 2017 za obvladovanje okužbe s HHV-6 pri bolnikih s hematološkimi malignimi boleznimi in po presaditvi krvotvornih matičnih celic. Haematologica 2019; 104: 2155e63.

[26] Carmella C, Fabio G, Montorsi M, Sabbatini AM, Portolani M. Prevalenca protiteles proti humanim herpesvirusom 6 in 7 v zgodnjem otroštvu in starosti ob primarni okužbi. New Microbiol 1996; 19: 1e8.

[27] Fernandez-Ruiz M, Kumar D, Husain S, Lilly L, Renner E, Mazzulli T, et al. Uporabnost strategije spremljanja viremije človeških herpesvirusov 6 in 7 po presaditvi jeter: randomizirano klinično preskušanje. Transplantacija 2015; 99: 106e13.

[28] Hanson DJ, Hill JA, Koelle DM. Napredek pri karakterizaciji odziva T-celic na humani herpesvirus-6. Front Immunol 2018; 9: 1454.

[29] de Pagter PJ, Boelens JJ, Jacobi R, Schuurman R, Nanlohy NM, Sanders EA, et al. Povečan delež CD8þT-celic, ki izražajo perforin, kaže na nadzor reaktivacije herpesvirusa pri otrocih po presaditvi matičnih celic. Clin Immunol 2013; 148: 92e8.

[30] Hanson DJ, Xie H, Zerr DM, Leisenring WM, Jerome KR, Huang ML, et al. CD4þ T-celice, pridobljene iz darovalcev, in odkrivanje humanega herpesvirusa 6B po alogenski presaditvi hematopoetskih celic. J Infect Dis 2021;223:709e13.

[31] Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, Kuhr CS, Halldorson JB, Healey PJ et al. Citomegalovirusna bolezen s poznim nastopom pri prejemnikih jetrnih presadkov kljub protivirusni profilaksi. Transplantacija 2004; 78: 1390e6.

[32] Singh N, Winston DJ, Razonable RR, Lyon GM, Silveira FP, Wagener MM, et al. Učinek preventivne terapije v primerjavi s protivirusno profilakso na citomegalovirusno bolezen pri seronegativnih prejemnikih presadka jeter s seropozitivnimi darovalci: randomizirano klinično preskušanje. JAMA 2020;323:1378e87.

[33] Hill JA, Zamora D, Xie H, Thur LA, Delaney C, Dahlberg A, et al. Zakasnjena okužba s citomegalovirusom je pogosta po prekinitvi letermovirja pri prejemnikih presajene popkovnične krvi. Blood Adv 2021; 5: 3113e9.

[34] Zamora D, Duke ER, Xie H, Edmison BC, Akoto B, Kiener R, et al. Rekonstitucija T-celic, specifična za citomegalovirus, po profilaksi z letermovirjem po presaditvi hematopoetskih celic. Kri 2021;138:34e43.

[35] Boeckh M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bowden RA. Dolgotrajna randomizirana dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija z aciklovirjem za preprečevanje bolezni z virusom varicella zoster po alogenski presaditvi hematopoetskih celic. Blood 2006; 107: 1800e5.

[36] Ljungman P, Wilczek H, Gahrton G, Gustavsson A, Lundgren G, Lonnqvist B, € et al. Dolgotrajna profilaksa aciklovirja pri prejemnikih presadka kostnega mozga in odzivi proliferacije limfocitov na antigene virusa herpesa in vitro. Presaditev kostnega mozga 1986; 1: 185e92.

[37] Haumont M, Jurdan M, Kangro H, Jacquet A, Massaer M, Deleersnyder V, et al. Odzivi nevtralizirajočih protiteles, ki jih povzročijo gE in gB glikoproteini virusa varicella-zoster po okužbi, reaktivaciji ali imunizaciji. J Med Virol 1997; 53: 63e8.

[38] Wang B, Hara K, Kawabata A, Nishimura M, Wakata A, Tjan LH, et al. Tetramerni glikoproteinski kompleks gH/gL/gQ1/gQ2 je obetaven kandidat za cepivo proti humanemu herpesvirusu 6B. Patog PLoS 2020; 16: e1008609.

[39] Hill JA, Giralt S, Torgerson TR, Lazarus HM. CAR-Tand stranski red IgG, gre? nadomestitev imunoglobulina pri bolnikih, ki prejemajo zdravljenje s celicami CAR-T. Blood Rev 2019;38:100596.

[40] Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Zdravljenje z imunoglobulini pri hematoloških novotvorbah in po presaditvi hematopoetskih celic. Blood Rev 2018;32:106e15. [41] Thomson KJ, Hart DP, Banerjee L, Ward KN, Peggs KS, Mackinnon S. Učinek nizkega odmerka aciklovirja na reaktivacijo virusa varicella-zoster po alogenski presaditvi hemopoetskih matičnih celic. Presaditev kostnega mozga 2005; 35: 1065e9.

[42] Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, et al. Tretje mednarodne soglasne smernice o zdravljenju citomegalovirusa pri presaditvi trdnih organov. Transplantacija 2018; 102: 900e31.

[43] Chemaly RF, El Haddad L, Winston DJ, Rowley SD, Mulane KM, Chandrasekar P, et al. Citomegalovirus (CMV) celično posredovana imunost in okužba s CMV po alogenski presaditvi hematopoetskih celic: študija REACT. Clin Infect Dis 2020;71:2365e74.

[44] Kumar D, Chin-Hong P, Kayler L, Wojciechowski D, Limaye AP, Osama Gaber A, et al. Prospektivna multicentrična opazovalna študija celično posredovane imunosti kot napovedovalca okužbe s citomegalovirusom pri prejemnikih presajenih ledvic. Am J Transplant 2019; 19: 2505e16.

[45] Cunningham AL, Lal H, Kovac M, Chlibek R, Hwang SJ, Díez-Domingo J, et al. Učinkovitost podenotnega cepiva proti herpesu zostru pri odraslih, starih 70 let ali več. N Engl J Med 2016; 375: 1019e32.

[46] Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, et al. Cepivo za preprečevanje herpesa zostra in postherpetične nevralgije pri starejših odraslih. N Engl J Med 2005;352:2271e84.

[47] SHINGRIX. Administracija. UFaD. 2021. Objavljeno na spletu 2. avgusta, https:// www.fda.gov/vaccines-blood-biologis/vaccines/shingrix. [Dostopano 21. septembra 2021]. [48] ​​Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, Lopez-Jim enez J, et al. Vpliv rekombinantnega cepiva proti herpesu zoster na incidenco herpes zostra po avtologni presaditvi matičnih celic: randomizirano klinično preskušanje. JAMA 2019;322:123e33.

[49] Vink P, Ramon Torrell JM, Sanchez Fructuoso A, Kim SJ, Kim SI, Zaltzman J, et al. Imunogenost in varnost rekombinantnega cepiva proti pasavcu z adjuvansom pri odraslih s kronično imunosupresijo po presaditvi ledvice: faza 3, randomizirano klinično preskušanje. Clin Infect Dis 2020; 70: 181e90.

[50] Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S, et al. Imunogenost in varnost rekombinantnega cepiva proti pasavcu z adjuvansom pri odraslih s hematološkimi malignimi obolenji: faza 3, randomizirano klinično preskušanje in post-hoc analiza učinkovitosti. Lancet Infect Dis 2019;19:988e1000.

[51] Cunningham AL, Heineman TC, Lal H, Godeaux O, Chlibek R, Hwang SJ, et al. Imunski odzivi na rekombinantno cepivo proti herpesu zoster z glikoproteinom E pri odraslih, starih 50 let ali več. J Infect Dis 2018;217:1750e60.

[52] Boeckh MJ, Arvin AM, Mullane KM, Camacho LH, Winston DJ, Morrison VA, et al. Imunogenost inaktiviranega cepiva proti varicella zoster pri prejemnikih avtolognih transplantatov hematopoetskih matičnih celic in bolnikih s solidnim ali hematološkim rakom. Odprite forum Infect Dis 2020;7:ofaa172.

[53] Camargo JF, Lin RY, Natori Y, Anderson AD, Alencar MC, Wang TP, et al. Zmanjšana imunogenost rekombinantnega cepiva proti pasavcu z adjuvansom po presaditvi hematopoetskih celic: pilotna študija. Blood Adv 2020; 4: 4618e22.

[54] Zaia JA, Levin MJ, Preblud SR, Leszczynski J, Wright GG, Ellis RJ, et al. Vrednotenje imunskega globulina varicella-zoster: zaščita imunosupresiranih otrok po izpostavljenosti noricam v gospodinjstvu. J Infect Dis 1983;147:737e43.

[55] Gottlieb DJ, Clancy LE, Withers B, McGuire HM, Luciani F, Singh M, et al. Profilaktične antigen-specifične T-celice, ki ciljajo na sedem virusnih in glivičnih patogenov po alogenski presaditvi hemopoetskih matičnih celic. Clin Transl Immunol 2021; 10: e1249.

[56] Tzannou I, Papadopoulou A, Naik S, Leung K, Martinez CA, Ramos CA, et al. T-celice T, specifične za virus, za zdravljenje virusa BK, humanega herpesvirusa 6, citomegalovirusa, virusa Epstein-Barr in adenovirusnih okužb po alogenski presaditvi hematopoetskih matičnih celic. J Clin Oncol 2017; 35: 3547e57.

[57] Houghton A, Bollard CM. Virusno specifične celice T za imunsko oslabelega bolnika. Front Immunol 2017; 8: 1272.

[58] Papadopoulou A, Koukoulias K, Alvanou M, Papadopoulos VK, Bousiou Z, Kalaitzidou V, et al. Stratifikacija tveganja pri bolnikih in prilagojeno klinično zdravljenje okužb s CMV-, EBV- in BKV po presaditvi s spremljanjem virusno specifične T-celične imunosti. eJHaem 2021; 2: 428e39.

[59] Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 2 za oceno varnosti in učinkovitosti Viralym-M v primerjavi s placebom za preprečevanje AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 in Okužba in/ali bolezen JCV. Pri: visokorizičnih bolnikih po alogenski presaditvi hematopoetskih celic; 2021.

[60] Ma CK, Clancy L, Deo S, Blyth E, Micklethwaite KP, Gottlieb DJ. Generacija T-celic, specifična za virus herpes simpleks tipa 1 (HSV-1), iz HLA-A1- in HLA-A2- pozitivnih darovalcev za adoptivno imunoterapijo. Citoterapija 2017; 19: 107e18.

For more information:1950477648nn@gamil.com