Ocenjevanje razmerja med visoko občutljivim C-reaktivnim proteinom in delovanjem ledvic z uporabo Mendelove randomizacije v japonski študiji J-MICC v skupnosti

REZULTATI

Tabela 1 prikazuje osnovneznačilnosti podatkovnih nizov CRP in eGFR. Povprečna starost udeležencev se med naborom podatkov CRP (55,5; standardna deviacija [SD], 9,6) in naborom podatkov eGFR (55,1; SD, 9,2) ni bistveno razlikovala, skoraj polovica subjektov pa je bila žensk v obeh naborih podatkov (CRP: 64,7 % in eGFR: 53,4 %). Mediana in interkvartilni razpon [IQR] ravni hs-CRP in eGFR je bil 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) in 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA DELOVANJE LEDVIC

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Nakupujte za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Povezave med instrumentalnimi spremenljivkami in izhodiščnim hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8 oziroma 22,5), kar je pokazalo, da dva IV izpolnjujeta merilo za predpostavko o pomembnosti. Štirje SNP v IVCRP in trije SNP v IVAsian so pojasnili 3,4 % oziroma 3,9 % variacije v hs-CRP.

Konvencionalna analiza povezave med hs-CRP in eGFR

Pred analizo MR smo izvedli konvencionalno statistično analizo za presečno povezavo med hs-CRP in eGFR. Med 1.598 udeleženci, ki so imeli na voljo tako hs-CRP kot eGFR, je bil ln(hs-CRP) močno povezan z ln(eGFR) (= −0.{{10} }15; 95 % interval zaupanja [CI], -0,024 do -0,007 P=3,26 × 10-4), po prilagoditvi glede na spol, starost in študijska mesta. Diagram razpršitve za povezavo med ln(hs-CRP) in ln(eGFR) je prikazan na sliki 2.

Dvovzorčni

Analiza MR Z uporabo IVCRP genetsko določen hs-CRP ni bil značilno povezan z eGFR pri metodi IVW (ocena na 1 enoto povečanja ln(hs-CRP)=0.000; 95 % IZ, −0.019 do 0.020 P {{10}.97) (Slika 1, črni bloki). V skladu z rezultatom pri metodi IVW pri metodi WM ni bila najdena nobena vzročna povezava (ocena povečanja ln(hs-CRP) na 1 enoto=−0.0{{ 39}}3; 95 % IZ, −0.019 do 0,014, P=0,77) in metoda MR-Egger (ocena na 1 enoto povečanja ln(hs) -CRP)=−0,008; 95 % IZ, −0,058 do 0,042; P=0,75). Prestrezanje, ocenjeno z metodo MR-Egger, je bilo verjetno nič (ocena, 0,003; 95 % IZ, -0,011 do 0,016; P=0,71). Graf razpršenosti z uporabo IVCRP je prikazan kot eSlika 3A

Slika 1. Rezultati študije MR z dvema vzorcema z uporabo dveh različnih IV (IVCRP in IVAsian). Velikosti učinka na vzročno zvezo med hs-CRP (X) in eGFR (Y) so ocenili s tremi različnimi metodami MR. Ocene eGFR so prikazane na 1 enoto povečanja log(hs-CRP). Rdeči bloki in polne črte označujejo ocene in 95 % IZ z uporabo IVAsian, medtem ko črni bloki in polne črte označujejo ocene in 95 % IZ z uporabo IVCRP. CI, interval zaupanja; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije; hs-CRP, visoko občutljiv C-reaktivni protein; IV, instrumentalna spremenljivka; MR, Mendelska randomizacija.

DISKUSIJA

Ocenili smo vzročnost med genetsko določenim vnetjem in delovanjem ledvic z uporabo pristopov MR pri japonski populaciji. V tej študiji smo uporabili štiri in tri SNP kot različne genetske instrumente (IVCRP in IVAsian). Nobena od obeh instrumentalnih spremenljivk za hs-CRP ni bila povezana z ravnmi eGFR v analizi z dvema vzorcema MR. Ti rezultati niso pokazali pomembne vzročne povezave med hs-CRP in eGFR v tej populaciji.

Ugotovili smo, da IVCRP ni bil pomembno povezan z eGFR, kar ne kaže na vzročno povezavo med genetsko določenim vnetjem in delovanjem ledvic. V tej študiji smo kot instrumentalne spremenljivke uporabili štiri SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 in rs1800947) znotraj gena CRP. Prejšnja študija je poročala, da so bili ti štirje SNP-ji izbrani kot nabor označevalnih SNP-jev v genu CRP.17 Ena od prejšnjih študij MR pri belcih je poročala, da genetsko določen CRP ni bil bistveno povezan z eGFR na osnovi kreatinina (=0 0,004; 95 % IZ, -0,01 do 0,02). Zanimivo je, da je ta prejšnja študija uporabila isti nabor SNP (IVCRP) kot v tej študiji, velikost učinka IV na eGFR pa je bila podobna tisti, opaženi v tej študiji. Zato je ta nepomembna povezava med gensko določenimi ravnmi CRP in eGFR verjetno dosledna pri različnih etničnih skupinah.

SNP-ji v IVCRP so bili prvotno izbrani med posamezniki evropskega porekla. Poleg tega je dobro znano, da je bila raven CRP pri azijski populaciji nižja kot pri belcih.31 Zato smo poskušali razviti IV, ki je specifičen za azijske ljudi, in izbrali tri SNP-je, povezane s CRP (rs3093068, rs7553007 in rs7310409). v prejšnjem GWAS v azijskih populacijah.18–20 Vendar pa ni bilo najdenih dokazov, da bi bil IVAsian povezan z eGFR v študijski populaciji.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), so bili rezultati verjetno empirično preverljivi za predpostavko o pomembnosti. Glede na to, da smo sprejeli najpomembnejše pomembno povezane SNP kot IV CRP, ki niso bili povezani z delovanjem ledvic, so lahko prispevki genetsko določenega CRP k tveganju za ledvično bolezen razmeroma omejeni v primerjavi z več dejavniki tveganja te kompleksne bolezni.32 ,33

Druga ključna predpostavka za analizo MR je predpostavka o omejitvi izključitve.34 Ta metodološki pregled je zagotovil več scenarijev, ki kršijo to predpostavko (npr. neustrezna definicija fenotipa in časovno spremenljiva izpostavljenost). Za scenarije neustrezne definicije fenotipa in merilne napake smo kot spremenljivko izpostavljenosti uporabili ravni hs-CRP. To je jasna definicija izpostavljenosti in lahko vodi do manjše napake pri merjenju v primerjavi s fenotipizacijo na podlagi vprašalnika. Za scenarij prisotnosti LD smo skrbno izključili enega od SNP v LD, kar se zdi, da je ustrezno rešilo težavo. Scenariji časovno spremenljive izpostavljenosti in obratne vzročnosti so tesno povezani in so običajno zaskrbljujoči za retrospektivne študije primera in kontrole, kjer se podatki o izpostavljenosti zbirajo po diagnozi izidov. Kot zgoraj, smo ustrezno obravnavali te težave ali pa naša analiza nima bistvene možnosti za izpolnitev teh scenarijev. Poleg teh scenarijev lahko horizontalna pleiotropija krši predpostavko o omejitvi izključitve. IVAsian je bil sestavljen iz SNP-jev ne le v genu CRP, ampak tudi v HNF1A. Čeprav so prejšnje študije pokazale, da ima lahko SNP v HNF1A druge pleiotropije,35–37 analize občutljivosti (metodi MR-Egger in WM) v tej študiji kažejo, da ocena IVW ni bila pristranska zaradi povprečnega vodoravnega pleiotropnega učinka (znanega kot usmerjena pleiotropija).

Glavna prednost te študije je, da smo uporabili IV, specifično za azijske populacije. Glede na to, da je raven CRP drugačna v vsaki populaciji, bi lahko konstrukcija IVAsian zagotovila smiseln pristop k vzročnemu sklepanju v azijski populaciji. Ta študija ima tudi omejitve, o katerih je treba razpravljati. Najprej smo v tej študiji ustvarili IVAsian, vendar smo povezavo raziskali le pri japonski populaciji. Zato ostaja nejasno, ali je ta rezultat skladen med azijskimi skupinami. Potrebne so nadaljnje študije za preučitev te povezave pri drugih azijskih populacijah. Drugič, število SNP, uporabljenih v IV, je bilo majhno. Oba IV sta izpolnjevala predpostavko o pomembnosti IV v MR, vendar sta bila relativno šibka. Glede na razmeroma nizko varianco ravni CRP v krvi in ​​obstoj več drugih determinant CRP v človeškem okolju, kot so bakterijske okužbe ali druge vnetne bolezni, ki ne izhajajo iz podedovanih ravni CRP, je lahko prispevek genetsko določenih ravni CRP v krvi omejen v razvoj človeške ledvične bolezni. Potencialno, večje kot je število SNP v IV, večja je pojasnjena varianca izpostavljenosti. Nasprotno, s povečanjem SNP v IV se bodo povečali tudi pleiotropni učinki. V nedavnem prispevku je raziskovalec predlagal, da ni potrebe po izključitvi SNP-jev s pleiotropnimi učinki.37,38 V tej študiji pa smo dali prednost izbiri SNP-jev znotraj gena CRP pred pojasnjevalno stopnjo (tj. številom SNP-jev v IV ). V prihodnji študiji bo bolj pomembna izbira IV. Tretjič, velikost vzorca študije je bila relativno velika v azijskih populacijah, vendar lahko ta velikost vzorca povzroči omejeno moč za MR z dvema vzorcema (eMateriali 1). Zato je treba rezultat potrditi v večjem naboru podatkov. Poleg tega je težko sklepati, da ni vzročne zveze med hs-CRP in eGFR, ker je bil ocenjeni koeficient v običajni analizi vključen v intervale zaupanja metod MR. Na koncu so te analize MR raziskale vzročno zvezo med hs-CRP in delovanjem ledvic. Naši analizi dveh vzorcev MR z dvema različnima IV nista podprli vzročnega učinka hs-CRP na eGFR pri tej populaciji.

ZAHVALA

Avtorji bi se radi zahvalili Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi in drugim članom Laboratorija za razvoj genotipizacije, Center za genomsko medicino, RIKEN, za pomoč pri genotipizaciji. Avtorji so hvaležni Yoko Mitsuda in Keiko Shibata na Oddelku za preventivno medicino Medicinske fakultete Univerze v Nagoji za njuno tehnično pomoč, hvaležni pa so tudi dr. Hideu Tanaki v Kishiwada City Public Health Center in dr. Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine za skrb za študijo J-MICC kot nekdanji glavni raziskovalec.

Člani odbora tega konzorcija (študijska skupina J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 in Hiroto Narimatsu19 (povezave na seznamu avtorjev, razen 19Cancer Prevention and Cancer Control Division, Kanagawa Cancer Center , Raziskovalni inštitut, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japonska) Financiranje: To študijo so podprli Grants-in-Aid za znanstvene raziskave za prednostna področja raka [številka donacije: 17015018] in Innovative Areas [številka donacije: 221S0001] in donacije JSPS KAKENHI [številke donacij: 16H06277, 15H02524, 19K21461 in 19K10659] japonskega ministrstva za izobraževanje, kulturo, šport, znanost in tehnologijo. Ta študija je bila delno podprta s financiranjem projekta BioBank Japan s strani Japonske agencije za medicinske raziskave in razvoj od aprila 2015 ter Ministrstva za izobraževanje, kulturo, šport, znanost in tehnologijo od aprila 2003 do marca 2015.

Prispevki avtorjev (imena morajo biti navedena kot začetnice): Odgovornosti avtorjev so bile naslednje – KW je nadzoroval to sodelovalno kohortno študijo; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW in študijska skupina J-MICC je izvedla raziskavo na vsakem študijskem mestu; RF organizirani podatki iz vsake študije; AH in MN organizirani podatki za genetsko analizo; RF konceptualizirani in analizirani podatki; RF je napisal izvirni osnutek; AH, TN, KM, TC in KW so rokopis kritično pregledali zaradi pomembne intelektualne vsebine; RF je imel glavno odgovornost za končno vsebino; in vsi avtorji so prebrali in odobrili končni rokopis. Navzkrižje interesov: dr. Nakatochi poroča o nepovratnih sredstvih družbe Boehringer Ingelheim zunaj predloženega dela.

PRILOGA A. DODATNI PODATKI

Dodatne podatke v zvezi s tem člankom najdete na https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

REFERENCE

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetske variacije, ravni C reaktivnega proteina in pojavnost sladkorne bolezni. Sladkorna bolezen. 2007; 56: 872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivni protein in tveganje za razvoj hipertenzije. JAMA. 2003; 290: 2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Vnetje, aspirin in tveganje za bolezni srca in ožilja pri na videz zdravih moških. N Engl J Med. 1997; 336: 973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mehanizmi, povezani z vnetjem, pri napovedovanju, napredovanju in izidu kronične ledvične bolezni. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Serumski albumin in visoko občutljivi C-reaktivni protein sta neodvisna dejavnika tveganja za kronično ledvično bolezen pri japonskih posameznikih srednjih let: študija tveganja krvnega obtoka v skupnostih. J Aterosklerski tromb. 2016; 23: 1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Odnos C-reaktivnega proteina do kronične ledvične bolezni pri Afroameričanih: Jacksonova študija srca. BMC Nefrol. 2010; 11: 1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolični sindrom, C-reaktivni protein in kronična ledvična bolezen pri odraslih brez sladkorne bolezni in hipertenzije. Am J Hipertenzija. 2007; 20: 1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleroza - vnetna bolezen. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. C-reaktivni protein poslabša epitelno-mezenhimski prehod prek Wnt= -katenina in signalizacije ERK pri diabetični nefropatiji, ki jo povzroča streptozocin. FASEB J. 2019; 33: 6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Vpliv dodatka vitamina D na raven krožečega visoko občutljivega C-reaktivnega proteina: metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj. Hranila. 2014; 6: 2206–2216.