Povezava med ravnijo rezistina v serumu in rezultati pri prejemnikih presajenih ledvic

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Kristof Nagy,¹Akos Ujszaszi,²Maria E. Czira,³Adam Remport,¹Csaba P. Kovesdy,^4,5Zoltan Mathe,¹Connie M. Rhee,⁶Istvan Mucsi⁷in Mikloš Z. Molnar⁴

Povzetek

Resistin je adipocitokin, ki je povezan z vnetjem, boleznijo koronarnih arterij in drugimi vrstami srčno-žilnih bolezni pri bolnikih z normalnimledvicafunkcijo. Vendar pa je malo znanega o povezavi rezistina z rezultati vledvicaprejemniki presadkov. Zbrali smo sociodemografske in klinične parametre, zdravstveno zgodovino in zgodovino presaditve ter laboratorijske podatke od 988 prevladujočih prejemnikov presajene ledvice, vključenih v študijo Malnutrition-Inflammation in Transplant—Hungary (študija MINIT-HU). Koncentracije rezistina v serumu so bile izmerjene na začetku. Povezave med ravnijo rezistina v serumu in smrtjo z delujočim presadkom v 6--letnem obdobju spremljanja so preučevali v neprilagojenih in prilagojenih modelih. Povprečna SD starost proučevane populacije je bila 51 - 13 let, med katerimi je bilo 57 odstotkov moških in 21 odstotkov diabetikov. Mediane koncentracije rezistina v serumu so bile znatno višje pri bolnikih, ki so umrli z delujočim presadkom, v primerjavi s tistimi, ki niso umrli v obdobju spremljanja (mediana [IQR]: 22 [15–26] v primerjavi z 19 [14–22] ng /ml; P < 0.001).="" višja="" raven="" rezistina="" v="" serumu="" je="" bila="" povezana="" z="" večjim="" tveganjem="" smrtnosti="" tako="" v="" neprilagojenih="" kot="" v="" popolnoma="" prilagojenih="" modelih:="" hr="" (95-odstotni="" iz):="" 1,33="" (1,16–1,54)="" oziroma="" 1,21="" (1,01–1,46).="" pri="" prevladujočih="" prejemnikih="" presajene="" ledvice="" je="" bil="" serumski="" rezistin="" neodvisen="" napovedovalec="" smrti="" z="" delujočim="">

Ključne besede:izguba presadka,ledvicapresaditev, smrtnost, serumski rezistin.

Cistanchedeserticola preprečujeledvicabolezen, kliknite tukaj za vzorec

Uvod

Resistin je hormon, specifičen za maščobno tkivo, ki so ga v zadnjem desetletju odkrile tri neodvisne raziskovalne skupine [1]. To je 12.5-kDa protein, bogat s cisteinom, ki ima različne izooblike, ki krožijo v krvnem obtoku [2–4]. Resistin je povezan z insulinsko rezistenco, od tod tudi ime.

Resistin ima prav tako pomembno vlogo v imunskem sistemu. V veliki meri se sintetizira v celicah makrofagov; inducira nastajanje vnetnih citokinov; poveča izražanje celičnih adhezijskih molekul, kot so vaskularna celična adhezijska molekula (VCAM), intracelularna celična adhezijska molekula (ICAM) in monocitni kemotaktični protein (MCP); in spodbuja proliferacijo vaskularnih gladkih mišic in monocitno vaskularno infiltracijo [5–7].

Resistin lahko vpliva na rezultate bolnikov prek več različnih bioloških poti. Čeprav so podatki o ljudeh kontroverzni, kažejo, da je rezistin povezan z insulinsko rezistenco in debelostjo [8–10]. Druge študije so odkrile, da rezistin deluje kot protivnetni citokin in da je njegova serumska raven povezana s serumskim faktorjem tumorske nekroze alfa (TNF-alfa) in interlevkinom 6 (IL-6) [11]. Višje ravni rezistina so bile povezane tudi s kroničnimi vnetnimi boleznimi, kot je revmatoidni artritis ali vnetna črevesna bolezen, in lahko igrajo vlogo pri patofiziologiji ateroskleroze in poškodbe endotelijskih celic [12,13]. Na podlagi teh podatkov je resistin lahko biomarker in potencialno patofiziološki dejavnik pri razvoju srčno-žilnih bolezni in smrti [14–17].

Čeprav je bilo opravljenih več predhodnih študij, ki so preučevale resistin pri bolnikih zkroničnoledvicabolezen(CKD) je bila do danes opravljena le ena študija medledvicaprejemniki presadka [18]. V tej študiji je bil višji serumski rezistin povezan z označevalci kroničnega vnetja (npr. z visoko občutljivim C-reaktivnim proteinom [CRP] in številom belih krvnih celic) kot tudi z okvarjenim delovanjem ledvic. Na podlagi teh rezultatov je resistin lahko dejavnik tveganja za smrtnost pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Za nadaljnje obveščanje na tem področju je bil naš glavni cilj analizirati povezavo med ravnmi rezistina v serumu in rezultati pri prevladujočih prejemnikih presajenih ledvic. Domnevali smo, da so višje ravni rezistina povezane z večjim tveganjem smrti in izgube presadka.

koristi desert cistanche: zdravljenjeledvicabolezen

Metode

Študija populacije in zbiranje podatkov

Zaposlili smo vse prevladujočeledvicaprejemniki presadkov (n=1214), ki so bili med obdobjem vključitve od 31. decembra 2006 do 31. december 2007 (Študija o podhranjenosti in vnetju pri presaditvah – Madžarska [študija MINIT-HU]) [19–25]. Osnovne značilnosti so bile opredeljene kot podatki, zaznani v času vključitve v kohorto. Izključili smo bolnike, ki so ob vstopu v študijo doživeli akutno zavrnitev v zadnjih 4 tednih, bili hospitalizirani ob vstopu v študijo, prejeliledvicapresaditev v zadnjih 3 mesecih ali akutno okužbo ali krvavitev. Algoritem študijske kohorte je prikazan na sliki S1 in je prinesel 988 bolnikov.

Zdravstvena anamneza in socio-demografski podatki so bili zbrani na začetku, vključno s podatki o starosti, spolu, etiologijikroničnoledvicabolezen, sočasne bolezni (spremenjen Charlsonov indeks komorbidnosti (CCI)) in podatki, povezani s presaditvijo, vključno z imunosupresivnimi zdravili [26]. Ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) je bila izračunana z uporabokroničnoLedvicaBolezenEnačba epidemiološkega sodelovanja (CKD-EPI) [27].

Študijo je odobril Etični odbor Univerze Semmelweis (49/2006). Pred vključitvijo so bolniki prejeli podrobne pisne in ustne informacije o ciljih in protokolu študije ter dali pisno soglasje za sodelovanje.

desert cistanche koristi: kroničnaledvicabolezen

Laboratorijski podatki

Vsi laboratorijski podatki so bili zbrani in izmerjeni ob osnovnem obisku klinike in so vključevali rezistin, TNF-alfa, IL-6, hemoglobin v krvi (Hb), serumski CRP, serumski kreatinin, dušik sečnine v krvi (BUN) in ravni serumskega albumina . Koncentracija rezistina v serumu je bila izmerjena z imunotestnimi kompleti, ki temeljijo na trdnofaznem sendviču encimsko vezanem imunosorbentnem testu (ELISA) (R&D Systems, Min-Neapolis, MN, koeficient variacije<>

Podatki o presaditvi ledvice in značilnosti darovalca

Podatki, povezani s presaditvijo, so bili pridobljeni iz zdravstvene dokumentacije in so vključevali zdravila (vključno s trenutnim imunosupresivnim zdravljenjem), starost presaditve (tj. čas, ki je pretekel od datuma presaditve), čas na dializi pred presaditvijo, vrsto alotransplantata, zgodovino akutne zavrnitve, ki so bile zdravljene po presaditvi, neujemanje humanega levkocitnega antigena (HLA), titer protiteles, reaktivnih na plošči (PRA), čas hladne ishemije (CIT), starost in spol darovalca ter zgodovina zapoznelega delovanja presadka. Skupni čas s končno odpovedjo ledvic (ESRD) je bil opredeljen kot skupni čas na kateri koli vrsti ledvičnega nadomestnega zdravljenja, vključno s katero koli vrsto dialize aliledvicapresaditev.

Imunosupresivno zdravljenje

Standardna imunosupresivna terapija je vključevala prednizolon z mikroemulzijsko formulacijo ciklosporina (CsA) A (Neoral) ali takrolimus v kombinaciji z mikofenolatom (MMF) ali azatioprinom ali sirolimusom.

Ugotovitev izida

Bolnike so spremljali mediano (IQR) obdobje 76 (46–79) mesecev. Primarni izid, ki nas zanima, je bila smrt zaradi vseh vzrokov z delujočim presadkom. Ocenili smo tudi povezavo med izhodiščno raven rezistina v serumu in smrtno cenzurirano izgubo presadka kot sekundarni rezultat. Smrtni primeri in ponovne uvedbe vzdrževalne dialize so bili ugotovljeni iz bolnišnične zdravstvene dokumentacije. Smrti so bile potrjene z navzkrižnim sklicevanjem z madžarskim centralnim uradom za upravno in elektronsko javno službo, ki je vladna agencija, ki hrani uradne podatke o vitalnem stanju.

Statistična analiza

Statistične analize so bile izvedene s programsko opremo STATA 13 (Stata-Corp, College Station, TX, ZDA). Deskriptivni podatki so bili povzeti z uporabo razmerij, povprečij (standardni odklon, SD) ali median [IQR], kot je primerno. Kategorične spremenljivke smo primerjali s testi hi-kvadrat, zvezne spremenljivke pa smo primerjali s Studentovim t-testom ali Mann–Whitneyjevim U-testom, kot je ustrezno, in P za test trenda. Korelacije med kovariatami so bile ocenjene s Pearsonovimi korelacijskimi koeficienti. V vseh analizah so bili uporabljeni dvostranski testi in rezultati so veljali za statistično pomembne, če je bila P-vrednost<>

Povezavo med izhodiščno raven rezistina v serumu in smrtnimi primeri z delujočim presadkom so ocenili z uporabo Cox-pro-proporcionalne regresijske analize in Kaplan-Meierjevih grafov s testom log-rank. Analogne analize so bile izvedene tudi za smrtno cenzurirano izgubo presadka kot sekundarni rezultat. Predpostavke o sorazmernih nevarnostih so bile testirane s skaliranimi Schoenfeldovimi ostanki. Spremenljivke, vnesene v modele, prilagojene več spremenljivkam, so bile izbrane na podlagi teoretičnih premislekov; v modele smo vključili napovedovalce, za katere je bilo znano, da so povezani tako z ravnmi rezistena kot s smrtnostjo na podlagi znanstvenih dokazov in so bili na voljo v naši bazi podatkov. Pet Coxovih regresijskih modelov je bilo pregledanih z inkrementalnimi ravnmi multivariabilne prilagoditve: (i) neprilagojeni model; (ii) model 1 je bil prilagojen glede na starost in spol; (iii) model 2 je bil prilagojen za spremenljivke v modelu 1, kot tudi za izhodiščno vrednost eGFR, CCI, čas ESRD in zdravljenje z diuretiki ob izhodišču; (iv) model 3 je bil prilagojen za spremenljivke v modelu 2, kot tudi raven serumskega albumina in indeks telesne mase (ITM); (v) model 4 je bil prilagojen spremenljivkam v modelu 3 in času hladne ishemije, ravni PRA, neujemanju HLA, številu presaditev, TNF-alfa, IL-6 in ravni CRP.

V analizah občutljivosti smo ocenili tudi povezavo med izhodiščnimi ravnmi rezistina in umrljivostjo zaradi vseh vzrokov. Ker smrt z delujočim presadkom in izguba presadka tekmujeta za dogodke, je bil uporabljen konkurenčni model tveganja za boljšo analizo tveganja smrti z delujočim presadkom z uporabo Fine in Gray modela [28]. Naš zanimiv dogodek je bila smrt z delujočim presadkom, konkurenčni dogodek pa je bila okvara presadka. Izvedli smo tudi analize podskupin v klinično pomembnih podskupinah bolnikov in izračunali P-vrednosti interakcijskih izrazov.

V našem končnem modelu je manjkalo le 6 odstotkov podatkov; zato smo imeli vse spremenljivke od 933 bolnikov (tabela S6). Manjkajoče vrednosti niso bile imputirane v primarnih analizah, ampak so bile nadomeščene v naših analizah občutljivosti z uporabo več postopkov imputiranja (ustvarjanje 5 naborov podatkov) z uporabo nabora ukazov STATA "mi" v analizah občutljivosti (tabela S3). V našem članku smo sledili smernicam STROBE (tabela S7).

izvleček cistanche deserticola: kroničniledvicabolezen

Rezultati

Demografske in osnovne značilnosti

Osnovne značilnosti so prikazane v tabeli 1. Povprečna starost TSD populacije je bila 51 T 13 let, 57 odstotkov jih je bilo moških, 21 odstotkov jih je imelo sladkorno bolezen, 9 odstotkov jih je imelo koronarno srčno bolezen, mediani čas od presaditve ledvice pa je bil 72 mesecev.

Bolniki v najvišjem rezistinskem tertilu so imeli znatno nižjo rezidualno funkcijo presadka, višje ravni vnetnih markerjev, nižji indeks telesne mase in trigliceridov ter so porabili več časa za katero koli vrsto ledvičnega nadomestnega zdravljenja (tj. daljši čas ESRD) kot bolniki v nižjih rezistinskih tertilih (Tabela 1).

Serumske ravni rezistina so pokazale močno negativno korelacijo z eGFR (slika 1); šibkejše negativne korelacije z ITM, obsegom trebuha in ravnmi trigliceridov; in je imela pozitivne korelacije z adiponektinom, vnetnimi in demografskimi parametri, kot je prikazano v tabeli S1.

Smrtnost

Slika 2 prikazuje povezavo med višjimi ravnmi rezistina v serumu v korakih po 10 ng/ml in rezultati. Izhodiščne ravni serumskega rezistina so bile znatno višje pri bolnikih, ki so umrli z delujočim presadkom, v primerjavi z bolniki, ki so bili živi z delujočim presadkom ob koncu obdobja študije (mediana [IQR]: 22 [15–26] in 19 [14– 22] ng/ml). Bolniki v nižjem serumskem rezistinskem tertilu so imeli zgodnjo ločitev v svojih krivuljah preživetja od svojih primerkov v višjih serumskih rezistin tertilih (slika 3, slika a). V medianem obdobju spremljanja 76 mesecev je bilo 182 smrti; stopnja smrti z delujočim presadkom je bila 36/1000 bolnik-let (95-odstotni IZ: 31–42). Surove stopnje umrljivosti glede na rezistin tertile in rezultate so predstavljene v tabeli S2.

Slika 4 plošča A prikazuje močno linearno pozitivno povezavo serumskega rezistina kot zvezne spremenljivke in tveganja smrti z uporabo frakcijskih polinomov in kubičnih zlepkov. Ta analiza je pokazala, da je bila vsaka 10 ng/ml višja raven rezistina v serumu povezana s 33-odstotnim višjim tveganjem umrljivosti (HR [95-odstotni IZ]: 1,33 [1,16–1,54]) in ta močna povezava je ostala kvalitativno enaka tudi po prilagoditev za moteče v našem popolnoma prilagojenem modelu: HR (95-odstotni IZ): 1,21 (1,01–1,46) (slika 2, tabela S3).

V primerjavi z bolniki v najnižjem serumskem rezistinskem tertilu so imeli tisti v srednjem tertilu podobno tveganje umrljivosti (HR [95-odstotni IZ]: 1.01 [0,68–1,49]), medtem ko so bolniki ki so bili v najvišjem tercilu, so pokazali trend k večjemu tveganju umrljivosti v modelu, prilagojenem z več spremenljivkami: HR (95-odstotni IZ): 1,22 (0,82–1,84) (tabela S4). Ocenili smo tudi povezavo med ravnijo serumskega rezistina v korakih po 10 ng/ml in tveganjem umrljivosti v različnih podskupinah bolnikov z uporabo večvariabilno prilagojenih Coxovih regresijskih analiz (slika S2 plošča A). Podobne povezave med povečanimi koncentracijami rezistina v serumu in večjim tveganjem smrtnosti so odkrili v skoraj vseh podskupinah, čeprav so bili testi interakcij v nekaterih podskupinah statistično značilni, kar kaže na spremembo učinka glede na starost, ITM in ravni serumskega albumina.

V analizi občutljivosti smo ocenili povezavo med ravnmi rezistina v serumu in umrljivostjo zaradi vseh vzrokov. Kvalitativno podobne povezave so bile ugotovljene z uporabo umrljivosti zaradi vseh vzrokov kot alternativnega izida (slike 2, 3-plošča b, plošča S2 b in tabele S2–S4). Podobni rezultati so bili ugotovljeni po večkratnih imputacijah (tabela S3). Podobni trendi so bili ugotovljeni v naših konkurenčnih modelih regresije tveganja (tabela S5).

Izguba presadka

Bolniki v najnižjem serumskem rezistinskem tertilu so imeli zgodnjo ločitev na krivulji preživetja presadka od svojih primerkov v višjih serumskih rezistin tertilih (slika 3, slika c). Bila je 201 izguba presadka, stopnja dogodkov pa je bila 40/1000 bolnik-let (95-odstotni IZ: 35–46), kar je pozitivno koreliralo z višjo ravnijo rezistina v serumu (tabela S2).

Slika 4, plošča C, prikazuje močno linearno in pozitivno povezavo med ravnijo serumskega rezistina in tveganjem izgube presadka z uporabo delnih polinomov in kubičnih zlepkov. Vsakih 10 ng/ml višja raven rezistina v serumu je bila povezana z 71-odstotnim večjim tveganjem za izgubo presadka (HR [95-odstotni IZ]: 1,71 [1,54–1,89]) in ta povezava je ostala kvalitativno enaka tudi po prilagoditvi za moteče dejavnike v našem popolnoma prilagojen model: HR (95-odstotni IZ): 1,71 (1,49–1,96) (slika 2, tabela S3).

V primerjavi z bolniki v najnižjem serumskem rezistinskem tertilu so imeli bolniki v srednjem tercilu 53 odstotkov večje tveganje za izgubo presadka (HR [95-odstotni IZ]: 1,53 [0,99–2,36]), medtem ko so tisti v najvišjem tertil je imel trikrat večje tveganje: HR (95-odstotni IZ)

3,06 (2,03–4,60) v modelih, prilagojenih za več spremenljivk (tabela S4). Podobni rezultati so bili ugotovljeni po večkratnih imputacijah (tabela S3). Podobne povezave med višjimi koncentracijami rezistina v serumu in večjim tveganjem izgube presadka so bile odkrite v skoraj vseh podskupinah (slika S2, plošča C).

Diskusija

Kolikor nam je znano, je to prva opazovalna kohortna študija, ki dokazuje, da so višje ravni rezistina v serumu neodvisno povezane z neželenimi izidi v veliki kohorti prevladujočih prejemnikov presajenih ledvic. Domnevali smo, da so višje ravni rezistina povezane z večjim tveganjem smrtnosti in izgube presadka. V naši prevladujoči kohorti je bila višja raven rezistina v serumu povezana z večjim tveganjem smrtnosti tako v neprilagojenih kot v popolnoma prilagojenih modelih. Vsako zvišanje serumskega rezistina za 10 ng/ml je bilo povezano s 33-odstotnim višjim tveganjem umrljivosti v neprilagojenih modelih in 21-odstotnim višjim tveganjem umrljivosti po prilagoditvah.

Ravni rezistina v serumu so pokazale močne negativne korelacije z ostankom funkcije presadka in šibko pozitivno povezavo z markerji vnetja, medtem ko med serumskim rezistinom in telesno težo ali prisotnostjo sladkorne bolezni niso zaznali povezave. Obstajata dve možni razlagi za povišane ravni rezistina v serumuledvicapopulacija prejemnikov presadka, ki vključuje (i) okvarjeno ledvično izločanje rezistina in (ii) povečano sintezo rezistina, ki jo povzročajo citokini. Podobne povezave med serumskim rezistinom,ledvicafunkcijo, invnetjeso opazili v prejšnjih študijah [29]. Axelsson et al. [30] so preučili vlogo rezistina pri 239 posameznikih s kronično ledvično boleznijo in ugotovili močno povezavo rezistina z GFR invnetnamarkerji. Malyszko idr. [29] so dokazali, da imajo bolniki na hemodializi s preostalim delovanjem ledvic bistveno nižje ravni rezistina kot tisti brez preostalega delovanja ledvic, kar podpira hipotezo, da se rezistin izloča preko ledvic. Kolikor nam je znano, je samo ena študija ocenila te povezave pri prejemnikih presajene ledvice [18]. Med 80 prejemniki presadkov so Malyszko et al. [18] so ugotovili, da je bil rezistin povezan z eGFR in vnetnimi markerji, kot sta CRP in IL-6. Po mnenju Marouga et al. [31], bi lahko bil resistin mehanična povezava med sindromom izgube energije in proteinov in vnetjem, pri katerem imajo bolniki z nižjim ITM višje ravni vnetnih dejavnikov in ravni rezistina. V naši študiji smo ugotovili le šibke povezave s temi vnetnimi označevalci, medtem ko je bila povezava s preostalim delovanjem ledvic izrazitejša. V naši kohorti je bila tudi močna povezava med višjo koncentracijo rezistina v serumu in večjim tveganjem smrti. Vsakih 10 ng/ml višja koncentracija rezistina v serumu je bila povezana s 17-odstotnim večjim tveganjem smrti tudi po prilagoditvi za moteče dejavnike, kot so socio-demografski parametri, preostala ledvična funkcija, prehranski/vnetni parametri, komorbidnosti in sospremenljivke, povezane s presaditvijo. Naše ugotovitve so podobne tistim, ki so bile nedavno opisane v različnih vrstah heterogenih populacij v metaanalizi, čeprav vse študije niso odkrile povezave rezistin-smrtnost [32,33]. Obstaja več različnih poti, ki lahko pojasnijo povezavo med rezistenom in smrtjo. Prvič, povečan serumski rezistin lahko povzroči smrt zaradi srčno-žilnih procesov. V prospektivni študiji s 6-letnim spremljanjem so Frankel et al. [34] so ugotovili, da so višje ravni rezistina povezane z večjim tveganjem za srčno popuščanje. Podobne rezultate so našli v prospektivni študiji Weikerta et al. [15], ki je opazil, da so imeli bolniki v najvišjem kvartilu rezistina dvakrat večje tveganje za miokardni infarkt v primerjavi z bolniki v najnižjem kvartilu. Več študij je raziskalo povezavo rezistina s smrtnostjo pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, čeprav nobena ni bila izvedena pri populaciji s presajenimi ledvicami. Spoto idr. [35] so raziskali povezavo rezistina z umrljivostjo zaradi vseh vzrokov in kardiovaskularno smrtnostjo pri 231 bolnikih s ESRD. Opazili so močne povezave med serumskim rezistinom in umrljivostjo, čeprav je bil serumski adiponektin močan modifikator učinka tega razmerja. V nasprotju s tem Chung et al. [36] so poročali, da je najnižja raven rezistina v serumu povezana z najvišjo stopnjo hospitalizacije med bolniki na hemodializi. V študijah na živalih so Zhang et al. [37] so ugotovili, da višje ravni rezistina povzročajo disfunkcijo miokarda in da lahko različni molekularni in vaskularni učinki rezistina povzročijo koronarno srčno bolezen, poškodbo ledvic in izgubo presadka. Potrebne so nadaljnje študije za določitev mehanizmov, na katerih temelji povezava med serumskim rezistinom, srčno-žilnimi boleznimi in smrtjo.

Druga nova ugotovitev v naši študiji je bila povezava med povečano ravnijo serumskega rezistina in večjim tveganjem izgube presadka v naši populaciji. Medtem ko so številne študije preučevale povezavo med rezistinom in delovanjem ledvic, ni bilo predhodnih študij, ki bi raziskovale povezavo rezistina z izgubo presadka [38]. Kot je bilo že omenjeno, serumske ravni rezistina kažejo močne korelacije z vnetnimi označevalci in imajo lahko pomembno vlogo pri delovanju endotelija. Resistin sam krepi sintezo vnetnih citokinov v makrofagih in v poskusih in vitro. Pokazalo se je, da je resistin povezan z večjo ekspresijo celičnih adhezijskih molekul (VCAM, ICAM, MCP) [5,7]. Poleg tega Calabro et al. [6] je ugotovil, da so povečane ravni rezistina od odmerka odvisne povezave s proliferacijo gladkih mišic in vaskularno infiltracijo monocitov v gladkih mišičnih celicah človeške aorte. Poleg tega so Verma et al. [39] so odkrili, da rezistin stimulira sproščanje endotelina-1 in dušikovega monoksida v endotelijskih celicah. V klinični študiji so preučevali tudi povezavo med rezistinom in endotelinom-1. [40] Vsi ti vaskularni in vnetni učinki lahko povzročijo endotelno disfunkcijo, glomerulosklerozo in tubulointersticijsko fibrozo, kar povzroči večje tveganje za izgubo presadka.

Možni klinični pomen naših ugotovitev pri prejemnikih presajenih ledvic na tej točki ni takoj jasen. Nedavno so študije in vitro pokazale, da bi uporaba statinov lahko znižala ravni rezistina in TNF-alfa, kar bi preprečilo izgubo presadka ali srčno-žilne bolezni; vendar nedavna klinična študija ni podprla te hipoteze [41, 42]. Po drugi strani so statini, kot je fluvastatin, ki znižujejo ravni rezistina, pokazali pozitiven vpliv na rezultate populacije po presaditvi ledvic [7, 43, 44]. Druga obetavna skupina zdravil vključuje tiazolidindione, za katere je bilo dokazano, da zavirajo sintezo rezistina in vitro [45]. Vendar pa je treba še dokazati, da lahko zniževanje ravni rezistina z zdravili neposredno izboljša rezultate pri populaciji s presajenimi ledvicami.

Moč naše študije vključuje pregled velike skupine prejemnikov presajenih ledvic, razmeroma dolgo obdobje spremljanja in minimalne manjkajoče podatke glede na protokolirano zasnovo študije in zbiranje podatkov. Poleg tega so naše analize upoštevale pomembne zmede povezave rezistin-smrtnost, kot so preostala funkcija presadka in vnetni markerji. Kolikor nam je znano, je naša študija prva, ki raziskuje povezavo serumskega rezistina s smrtnostjo in izgubo presadka pri prevladujočih prejemnikih presajene ledvice.

Rezultate naše študije je treba ublažiti z nekaterimi možnimi omejitvami. Ena glavnih omejitev te študije je bila, da je bila raven rezistina v serumu izmerjena le enkrat na začetku; zato nismo mogli slediti spremembam ravni rezistina v serumu skozi čas in izvajati časovno odvisne analize. Poleg tega pred presaditvijo ledvice nimamo meritev serumskega rezistina, zato teh vrednosti v naših modelih nismo mogli prilagoditi. Poleg tega je bila prevladujoča kohorta uporabljena za oceno povezave med serumskim rezistinom in rezultati, kar bi lahko povzročilo pristranskost pri izbiri. Poleg tega nimamo informacij o proteinuriji, ki bi lahko predstavljala pomembno zmedo. Poleg tega je bilo mogoče modele prilagoditi le za identificirane zmede, za katere smo imeli na voljo podatke. Zato ne moremo izključiti preostale zmede. Zaradi omejenih podatkov nismo mogli analizirati povezav serumskega rezistina s smrtnostjo zaradi specifičnega vzroka.

Cistanche koristi za zdravje: izboljša delovanje ledvic in preprečuje odpoved ledvic

Sklepi

V naši razmeroma veliki in sodobni kohorti skoraj tisoč prejemnikov presajenih ledvic smo ugotovili, da je serumski rezistin pokazal zmerno do močno povezavo s preostalim delovanjem presadka in šibke korelacije z vnetnimi markerji. Poleg tega smo poročali o močnih, linearnih povezavah med ravnijo rezistina v serumu in kliničnimi rezultati, kot sta smrtnost in izguba presadka. Potrebne so nadaljnje študije, da bi preučili, ali lahko zdravljenje, ki zmanjša serumski rezistin, ugodno vpliva na rezultate pri prejemnikih presajene ledvice.

1 Oddelek za transplantacijo in kirurgijo, Univerza Semmelweis, Budimpešta, Madžarska

2 Inštitut za patofiziologijo, Univerza Semmelweis, Budimpešta, Madžarska

3 Inštitut za epidemiologijo in socialno medicino Univerze v Muenstru, Muenster, Nemčija

4. oddelek za nefrologijo, oddelek za medicino, zdravstveni znanstveni center Univerze Tennessee, Memphis, TN, ZDA

5 Nefrološki oddelek, Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN, ZDA

6 Oddelek za nefrologijo in hipertenzijo, Medicinski center Univerze v Kaliforniji Irvine, Orange, CA, ZDA

7 Oddelek za nefrologijo in program transplantacije več organov, Oddelek za medicino, Univerzitetna zdravstvena mreža, Univerza v Torontu, Toronto, ON, Kanada

Avtorstvo

KN: sodeloval pri analizi podatkov, interpretaciji podatkov in pisanju rokopisa. AU: prispeval k zbiranju podatkov in pisanju rokopisa. MEC: prispeval k zbiranju podatkov in pisanju rokopisa. AR: prispeval k zbiranju podatkov in pisanju rokopisa. CPK: prispeval k interpretaciji podatkov in pisanju rokopisa. ZM: sodeloval pri pisanju rokopisa. CMR: prispeval k pisanju rokopisa. IM: sodeloval pri zbiranju podatkov, sodeloval pri interpretaciji podatkov in pisanju rokopisa. MZM: sodeloval pri zbiranju podatkov, prispeval k analizi podatkov, interpretaciji podatkov in pisanju rokopisa.

financiranje

Ta študija je bila podprta z donacijami Nacionalnega raziskovalnega sklada (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09 ), Madžarska fundacija za ledvice, Madžarsko društvo za hipertenzijo, Madžarsko društvo za nefrologijo in Fundacija za preventivo v medicini. MZM je prejel nepovratna sredstva Nacionalne razvojne agencije (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) iz Sklada za raziskave in tehnološke inovacije, podprla pa ga je tudi Madžarska fundacija za ledvice.

Zahvala

Avtorji se zahvaljujejo pacientom in osebju Oddelka za transplantacijo in kirurgijo Univerze Semmelweis v Budimpešti na Madžarskem.

Podporne informacije

Dodatne podporne informacije najdete v spletni različici tega članka:

Slika S1. Diagram poteka izbire pacientov.

Slika S2. Razmerja tveganja (95-odstotni intervali zaupanja) povezave med rezistenom (na 10 ng/ml povečanja) in smrtjo z delujočim presadkom (panel a), umrljivostjo zaradi vseh vzrokov (panel b) in smrtno cenzurirano izgubo presadka (panel c) z uporabo multivariabilno prilagojenih Coxovih regresijskih analiz pri 988 prejemnikih presajene ledvice v različnih podskupinah bolnikov (vrednosti P so ravni pomembnosti izrazov interakcije).

Tabela S1. Korelacija med ravnijo rezistina v serumu in različnimi spremenljivkami.

Tabela S2. Število opaženih dogodkov in stopenj umrljivosti za smrt z delujočim presadkom, umrljivost zaradi vseh vzrokov in izgubo presadka, deljeno z rezistinskimi tertili.

Tabela S3. Povezava med rezistinom (na povečanja po 10 ng/ml) in rezultati pri 988 prejemnikih presajene ledvice.

Tabela S4. Povezava med različnimi rezistin tertili in rezultati pri 988 prejemnikih presajenih ledvic.

Tabela S5. Povezava serumskega rezistina s cenzurirano smrtnostjo zaradi izgube presadka pri 988 prejemnikih presajenih ledvic, ocenjenih s konkurenčno analizo tveganj Fine-Gray, kjer je bila zanimiv dogodek smrt z delujočim presadkom, odpoved presadka pred smrtjo pa je veljala za konkurenčen dogodek.

Tabela S6. Število manjkajočih vrednosti spremenljivk, uporabljenih za prilagojene Coxove regresijske modele.

Tabela S7. STROBO smernica.

Reference

1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. Hormon resistin povezuje debelost s sladkorno boleznijo. Narava 2001; 409: 307.

2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK, et al. Človeški rekombinantni protein rezistin kaže nagnjenost k agregaciji s tvorbo medmolekularnih disulfidnih vezi. Biokemija 2003; 42: 10554.

3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Od disulfida odvisen multimerni sklop hormonov družine rezistin. Znanost 2004; 304: 1154.

4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Vloga rezistina pri debelosti, insulinski rezistenci in sladkorni bolezni tipa II. Clin Sci (Lond) 2005; 109: 243.

5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD, et al. Potencialna vloga rezistina pri aterogenezi. Ateroskleroza 2005; 182: 241.

6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Resistin spodbuja proliferacijo gladkih mišičnih celic z aktivacijo zunajcelične poti kinaze 1/2, ki je regulirana s signalom, in fosfatidilinozitol 3-kinaze. Naklada 2004; 110: 3335.

7. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistin je vnetni marker ateroskleroze pri ljudeh. Naklada 2005; 111: 932.

8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. Razmerje med koncentracijami rezistina v plazmi, vnetnimi kemokini in komponentami presnovnega sindroma pri odraslih. Metabolizem 2008; 57: 494.

9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, et al. Protein serumskega rezistina (FIZZ3) je povečan pri debelih ljudeh. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.

10. Asano H, Izawa H, Nagata K, et al. Koncentracija rezistina v plazmi, določena s pogostimi različicami v genu za rezistin in povezana s presnovnimi lastnostmi pri starejši japonski populaciji. Diabetologia 2010; 53: 234.

11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D, et al. Resistin je povezan z biomarkerji vnetja, medtem ko je skupni adiponektin z visoko molekulsko maso povezan z biomarkerji vnetja, insulinske rezistence in endotelne funkcije. Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.

12. Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Resistin pri vnetnih in degenerativnih revmatoloških boleznih. Povezava med resistinom in napredovanjem bolezni revmatoidnega artritisa. Z Revmatol 2013; 72: 594.

13.Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. Ravni leptina, adiponektina, rezistina in grelina v obtoku pri vnetni črevesni bolezni. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:100.

14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin poveča kopičenje lipidov in izražanje CD36 v človeških makrofagih. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351 : 376.

15. Weikert C, Westphal S, Berger K, et al. Raven rezistina v plazmi in tveganje za miokardni infarkt in ishemično kap. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.

16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Povezava rezistina s srčnim popuščanjem in umrljivostjo pri bolnikih s stabilno koronarno srčno boleznijo: podatki iz študije srca in duše. J Card Fail 2011; 17:24.

17. Lee SH, Ha JW, Kim JS et al. Ravni adiponektina in rezistina v plazmi kot napovedovalci umrljivosti pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom: podatki iz registra študij napovedi infarkta. Coron Artery Dis 2009; 20: 33.

18. Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M. Resistin, nov adipokin, je povezan z vnetjem in delovanjem ledvic pri prejemnikih ledvičnega alogenskega presadka. Transplant Proc 2006; 38: 3434.

19. Molnar MZ, Czira ME, Rudas A, et al. Povezava ocene podhranjenosti in vnetja s kliničnimi izidi pri prejemnikih presajenih ledvic. Am J Kidney Dis 2011; 58: 101.

20. Molnar MZ, Tabak AG, Alam A, et al. Raven eritropoetina v serumu in umrljivost pri prejemnikih presajene ledvice. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2879.