Učinkovitost in varnost zdravila Edoxaban Tosylate Hydrate 15 mg pri preprečevanju venske trombembolije pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic po ortopedski operaciji spodnjih okončin

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Povzetek

Ozadje:Čeprav ni indiciran v ZDA, se edoksaban tosilat hidrat 15 mg uporablja za profilakso venske trombembolije (VTE) po ortopedski operaciji spodnjih okončin na Japonskem. Vendar pa njegova učinkovitost in varnost pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic nista bili v celoti ovrednoteni. Želeli smo raziskati učinkovitost intervencije pri teh bolnikih.

Metode:Od leta 2018 do 2020 so bili ovrednoteni bolniki, pri katerih je bila opravljena totalna artroplastika kolka, totalna artroplastika kolena, operacija zloma kolka ali zamenjava z eno granulo artroplastike kolena in z ledvično disfunkcijo. Varnost so ocenili glede na pojavnost krvavitev med zdravljenjem z edoksabanom in končne točke delovanja jeter. Bolniki so bili razdeljeni v 15- in 30- mg peroralne skupine, vključno s 23 bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic oziroma 209 z normalnim delovanjem ledvic.

Rezultati:Incidenca VTE v skupinah {{0}} in 30-mg je bila 8,7 odstotka oziroma 8,6 odstotka; razlika med skupinami je bila nepomembna (razmerje obetov [OR] 0.99; 95-odstotni interval zaupanja [CI] 0.22–4.56; p=1.00). Krvavitev se ni pojavila v skupini, ki je prejemala 15- mg, med zdravljenjem z edoksabanom pa so jo opazili pri 9 bolnikih v skupini, ki je prejemala 30- mg; razlika med skupinami je bila nepomembna (p=1.00). Zvišanje ravni aspartat aminotransferaze in alanin aminotransferaze je bilo 30 odstotkov v skupini 15-mg in 19 odstotkov v skupini 30-mg, brez razlike med skupinama (p=0,27). . Multivariatna analiza je pokazala, da odmerek edoksabana ni pomemben dejavnik, povezan z incidenco VTE (prilagojeno OR 2,31; 95-odstotni IZ 0,39–13,8; p=0,36).

Sklepi:Edoksaban 15 mg pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je lahko enako učinkovit kot edoksaban 30 mg pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Vendar je bilo število primerov, vključenih v to študijo, majhno in moč nezadostna; zato je zaželena študija z večjim vzorcem.

Ključne besede:Edoksaban tozilat, heparin, globoka venska tromboza, artroplastika, pljučna trombembolija

Izvleček Cistanche deserticola: preprečuje bolezni ledvic

Ozadje

Globoka venska tromboza (GVT) je velik zaplet, ki se lahko razvije po ortopedski operaciji in v redkih primerih lahko povzroči smrtno pljučno trombembolijo (PTE). Zato je preprečevanje GVT zelo pomembno. V ortopediji se primeri totalne artroplastike kolka (THA), totalne artroplastike kolena (TKA), enokompartmentalne artroplastike kolena (UKA) in operacije proksimalnega zloma kolka (HFS) za zdravljenje osteoporoze povečujejo s staranjem prebivalstva. Vse te operacije uvrščamo med posege z visokim tveganjem za vensko tromboembolijo (VTE) [1].

Običajno se heparin z nizko molekulsko maso in nefrakcionirani heparin uporabljata kot standardna zdravila za profilakso VTE po ortopedski operaciji spodnjih okončin. Vendar pa je dajanje teh zdravil zapleteno, ker gre za injekcije. Na Japonskem dabigatran, apiksaban in rivaroksaban niso indicirani za preprečevanje VTE po ortopedski operaciji spodnjih okončin. Edoksaban tosilat hidrat (edoksaban) je bil lansiran leta 2011 in je edini neposredni peroralni antikoagulant, ki je na voljo za profilakso VTE po ortopedskih operacijah spodnjih okončin na Japonskem. Čeprav se edoksaban 30 mg/dan običajno uporablja za profilakso VTE po ortopedski operaciji spodnjih okončin, navodilo za uporabo na Japonskem navaja: "Pri bolnikih z očistkom kreatinina (Ccr) 30 ml/min ali več, vendar manj kot 50 ml/min , je treba odmerek zmanjšati na 15 mg enkrat na dan po oceni tveganja vsakega bolnika za razvoj venske trombembolije in krvavitve. Vendar pa v študijah STARS-JV in STARS-E3 [2, 3], preskušanjih III. faze edoksabana pri bolnikih, predvidenih za THA oziroma TKA, 15 mg edoksabana ni bil koristen in njegove klinične učinkovitosti ni bilo mogoče potrditi.

Več študij je ocenilo učinkovitost 15 mg edoksabana pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic [4, 5]. Kolikor nam je znano, pa nobena študija ni ocenila njegove učinkovitosti pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic. Zato smo v tej študiji raziskovali učinkovitost in varnost 15 mg edoksabana za preprečevanje VTE po ortopedski operaciji spodnjih udov pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.

prašek cistanche: zdravljenje bolezni ledvic

Metode

Ciljni bolniki

Upoštevani so bili pacienti, ki so bili podvrženi THA, TKA, HFS ali UKA med 1. januarjem 2018 in 31. decembrom 2020 na oddelku za ortopedijo splošne bolnišnice Kariya Toyota (v nadaljevanju "naša bolnišnica"). Od teh bolnikov so tisti s 30 ml/min manj kot ali enaki Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

Metoda preiskave

Ta retrospektivna študija je bila izvedena z uporabo elektronskih zdravstvenih kartotek. Zbrani so bili podatki o naslednjih osnovnih značilnostih: starost, spol, teža, indeks telesne mase, delovanje ledvic, anamneza in sočasna zdravila. Car je bil izračunan z uporabo Cockcroft–Gaultove enačbe: Ccr (mL/min) {{0}} (140–starost) × teža/ (72 × vrednost kreatinina v serumu); pri bolnicah je bila vrednost pomnožena z 0,85. Poleg tega so raziskali anamnezo intrakranialne krvavitve, možganske kapi, krvavitev iz prebavil, VTE in malignosti.

Med sočasnimi zdravili, ki so jih jemali, so bili zaviralci P-glikoproteina (kinidin sulfat hidrat, verapamil hidroklorid, eritromicin, ciklosporin, azitromicin, klaritromicin, itrakonazol, diltiazem, amiodaron hidroklorid in zaviralci proteaze HIV), antitrombocitna sredstva (majhni odmerki aspirina, tiklopidin hidroklorid). , klopidogrel, prasugrel hidroklorid, tikagrelor in cilostazol), zaviralci reduktaze HMG-CoA, nizki odmerki estrogenskih pripravkov, selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev (raloksifen hidroklorid in acetat), kortikosteroidi, traneksamična kislina, antidepresivi (noradrenergični zaviralci ponovnega privzema serotonina, selektivni ponovni privzem serotonina zaviralci, noradrenergični in specifični serotonergični antidepresivi, triciklični antidepresivi, tetraciklični antidepresivi in ​​litijev karbonat) in antipsihotiki (fenotiazini, butirofenoni, benzamidi, antagonisti serotonina in dopamina, večdelujoči antipsihotiki, usmerjeni na receptorje, in aripiprazol).

Učinkovitost so ocenili z incidenco nove VTE na pooperativni dan 7 na podlagi ultrazvoka spodnjih okončin. Varnost so ocenili na podlagi prisotnosti ali odsotnosti krvavitve med zdravljenjem z edoksabanom in končnih točk delovanja jeter. Kar zadeva incidenco hemoragičnih dogodkov, so bili vnosi v zvezi s krvavitvami izločeni iz elektronske zdravstvene dokumentacije.

Krvavitve so bile razdeljene na večje krvavitve, klinično pomembne manjše (CRNM) krvavitve in manjše krvavitve z večjimi krvavitvami, ugotovljene v skladu z merili Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo [6]. Krvavitev CRNM je bila opredeljena kot krvavitev, ki ni izpolnjevala meril za večjo krvavitev, vendar je bila povezana s hematomom (vsaj 5 cm v dolžino), krvavitvijo iz nosu ali krvavitvijo iz dlesni (vsaj 5 minut), krvavitvijo iz prebavil ali hudo hematurijo ( vztrajna po 24 urah) ali krvavitev, ocenjena kot klinično pomembna. Kar zadeva manjše krvavitve, so bili upoštevani vsi drugi dogodki krvavitve, vključno z mikroskopsko hematurijo, ki niso bili kategorizirani kot večja ali CRNM krvavitev. Končne točke delovanja jeter so raziskali z določanjem ravni aspartat aminotransferaze (AST) in alanin aminotransferaze (ALT) z vzorčenjem krvi na pooperativni dan 10, da bi preverili, ali sta presegli 1.5- ali trikratni institucionalni standard.

zelišče cistanche

Velikost vzorca

Da bi odkrili 17-odstotno razliko v incidenci VTE med skupinama z edoksabanom 15- in 30-mg, je bila velikost vzorca 132 bolnikov (66 v vsaki skupini) ocenjena za doseganje statistične moči 8{ {19}} odstotkov na podlagi ocen 3-odstotnega oziroma 20-odstotnega tveganja za VTE v skupinah 30- oziroma 15- mg edoksabana. Incidenca VTE pri bolnikih, ki so prejemali 30 mg edoksabana, je bila ocenjena iz prejšnjega poročila [3]. Incidenca VTE pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, ki so prejemali 15 mg edoksabana, je bila ocenjena na približno 20 odstotkov, pri čemer se pričakuje enaka učinkovitost kot pri 30 mg edoksabana pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, o čemer so poročali v preteklosti [5]. ]. Tveganje za VTE v odsotnosti tromboprofilakse po ortopedski operaciji je zelo različno; vendar so poročali, da je v prejšnji študiji, izvedeni med azijskimi bolniki, 60–70 odstotkov [7]. Napaka tipa I ( ) je bila 0,05.

Statistične metode

Za statistično analizo je bila uporabljena različica EZR 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Japonska) [8]. Mann–Whitneyjev U test in Studentov t-test sta bila uporabljena za primerjavo zveznih spremenljivk po potrditvi normalnosti in porazdelitve podatkov za primerjave dveh skupin, kot je bilo primerno. Za primerjavo nominalnih spremenljivk je bil uporabljen Fisherjev eksaktni test. Statistična pomembnost je bila določena na str<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

Prilagoditev glede na značilnosti bolnikovega ozadja

Vse pomembne razlike v značilnostih ozadja bolnikov med obema skupinama so bile popravljene z multivariatno analizo.

Etični vidiki

Ta študija je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo iz leta 1964 in kasnejšimi revizijami "Medicinskih smernic za medicinske in zdravstvene raziskave, ki vključujejo ljudi" in "Vodnikov za ustrezno ravnanje z osebnimi podatki za zdravstvene delavce in zdravstvene delavce." Pridobljeno je bilo soglasje bolnišnične komisije za etično presojo, ustrezno je bilo upoštevano tudi varstvo osebnih podatkov (št. soglasja 577).

cistanche ocene:proti staranju

Rezultati

Značilnosti pacienta

Diagram poteka vključitve bolnikov v študijo je prikazan na sliki 1, osnovni podatki bolnikov pa so prikazani v tabeli 1. Skupina z 15- mg je imela 23 bolnikov z okvarjenim delovanjem ledvic in 30- mg oralno skupino je sestavljalo 209 bolnikov z normalnim delovanjem ledvic. Te Ccr skupine 15-mg je bil bistveno nižji kot v skupini 30-mg; poleg tega so bili bolniki v skupini 15-mg tudi znatno starejši od tistih v skupini 30-mg. Vendar razlike med skupinami v drugih značilnostih ozadja niso bile pomembne.

Rezultati zdravljenja

Tabela 2 prikazuje incidenco VTE v obeh skupinah. Incidenca VTE v skupinah 15- in 30-mg je bila 8,7 odstotka (2/23 bolnikov) oziroma 8,6 odstotka (18/209 bolnikov) in ni bilo pomembna razlika med skupinama. Poleg tega so vsi primeri VTE vključevali bolnike z distalno GVT (p=1.00). Po prilagoditvi pomembnih razlik v osnovnih značilnostih bolnikov med obema skupinama (starost [zvezna spremenljivka], ledvična funkcija [zvezna spremenljivka] in odmerek edoksabana [15 mg ali 30 mg]) se je incidenca VTE povečala za 1.{{16 }}krat z vsakim dodatnim letom starosti (prilagojeno OR 1,07; 95-odstotni IZ 1.00–1,15, p= 0.05) in ugotovljeno je bilo, da odmerek edoksabana ni pomemben dejavnik, povezan z incidenco VTE (prilagojeno OR 2,31; 95-odstotni IZ 0,39–13,8, p= 0.36) (tabela 3).

Tabela 4 prikazuje podatke o prisotnosti krvavitve in zvišanju AST/ALT kot merilu varnosti. Čeprav je devet bolnikov v 30-mg skupini krvavilo med jemanjem edoksabana, je bila krvavitev v vseh primerih manjša in razlika med skupinama ni bila pomembna. Poleg tega ni bilo razlike v povečanju ravni AST in ALT med skupinama.

Diskusija

V tej študiji smo primerjali učinkovitost in varnost profilakse VTE po ortopedski operaciji spodnjih okončin v dveh skupinah: peroralna skupina edoksabana 15-mg z okvarjenim delovanjem ledvic in peroralna skupina edoksabana 30-mg z normalno delovanje ledvic. Primerjava je temeljila na incidenci VTE, krvavitvah in parametrih testov delovanja jeter. Vendar pa ni bilo bistvenih razlik med skupinama glede nobene od ocenjenih postavk. Približno 50 odstotkov edoksabana se izloči preko ledvic [9], telesna teža in ledvična funkcija pa naj bi bila dejavnika, ki povečata izpostavljenost zdravilu [10]. Poleg tega je farmakokinetika zdravila linearna [9] in domneva se, da je aktivnost faktorja Xa (FXa), za katero so poročali kot označevalec antikoagulantne sposobnosti z zaviralci strjevanja krvi FXa, sorazmerna s koncentracijo FXa v krvi. Zaviralec FXa [11, 12].

Prejšnje študije [4, 5], ki so preučevale potreben odmerek edoksabana za profilakso VTE, so poročale, da večji ko je odmerek, manjša je incidenca VTE. Predlagano je bilo tudi, da se pojavnost VTE zmanjša s povečanjem odmerkov drugih zaviralcev FXa, kot sta apiksaban in rivaroksaban [13–15]. Ti rezultati kažejo, da zaviralci FXa nimajo antikoagulantnih učinkov, razen če so dosežene zadostne koncentracije v krvi. Poleg tega so poročali, da dajanje 15 mg edoksabana bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic povzroči enako koncentracijo v krvi, kot je bila dosežena s 30 mg edoksabana pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic [16, 17]. Pri uporabi za atrijsko fibrilacijo je pri starejših posameznikih učinkovit celo odmerek 15 mg edoksabana [18]. V tej študiji je bila skupina 15-mg starejša in je imela nižji Ccr kot skupina 30-mg, kar nakazuje, da sta imeli obe skupini podobne ravni edoksabana v krvi. Multivariatna analiza v tej študiji je pokazala, da je bila starost pomemben dejavnik tveganja za VTE. Čeprav je imela skupina 15-mg večje tveganje za VTE kot skupina 30-mg, so bile v obeh skupinah dosežene podobne koncentracije v krvi, kar je lahko eden od razlogov za podobnost pojavnosti VTE.

Kar zadeva oceno varnosti, med skupinama ni bilo pomembne razlike v ravneh AST in ALT, ki se uporabljata kot označevalca poškodbe jeter. Hepatotoksičnost, ki jo povzroča heparin (heparin se tradicionalno uporablja za profilakso VTE), velja za prehodno in reverzibilno [19] in redko povzroči večje težave. Edoksaban je povezan z manjšim tveganjem za hepatotoksičnost kot heparin [20], v naši klinični poti pa je trajanje zdravljenja z edoksabanom le 10 dni. Zato je bil učinek hepatotoksičnosti ocenjen kot majhen. Kar zadeva krvavitve, v nobeni skupini ni prišlo do večje krvavitve ali krvavitve CRNM. Štirje bolniki v 30-mg peroralni skupini so imeli manjše krvavitve in so lahko nadaljevali z jemanjem zdravila.

standardizirana cistanche: protivnetno

V tej študiji je bila skupina 15-mg starejša in je imela slabše delovanje ledvic kot skupina 30-mg. Tveganje za krvavitev, ki jo povzročajo antikoagulanti, je večje pri starejših bolnikih [21], zmanjšano delovanje ledvic pa je povezano s tveganjem za razvoj VTE in krvavitve [22, 23]. Predlagano je bilo, da visoke ravni zaviralcev FXa v krvi prispevajo k večji krvavitvi [24] in zmanjšanje odmerka edoksabana na 15 mg, da bi preprečili prekomerno zvišanje koncentracije v krvi, je morda zmanjšalo incidenco krvavitev. Na splošno se edoksaban uporablja kratek čas (10–14 dni) po ortopedski operaciji spodnjih okončin, VTE pa se pogosto razvije v zgodnjem pooperativnem obdobju [1]. Zato se je zaželeno izogniti zmanjševanju odmerka edoksabana na podlagi izgube telesne mase, ki ne ustreza kriterijem za zmanjšanje telesne mase, in zmanjšanega delovanja ledvic. Vendar pa je bilo tudi poudarjeno, da lahko prevelik odmerek antikoagulantov poveča tveganje za večje krvavitve [25]. Kar zadeva učinkovitost in varnost, se pričakuje, da bo 15 mg edoksabana uporabna možnost za preprečevanje VTE po ortopedskih operacijah spodnjih okončin pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.

Ta študija ima nekaj omejitev. V mnogih primerih je prevladovalo premajhno odmerjanje po navodilih in ni bilo mogoče vključiti dovolj bolnikov z zmanjšanim delovanjem ledvic (neustrezna velikost vzorca). Poleg tega je bila to retrospektivna opazovalna študija in nismo imeli podrobnih informacij, kot so raven aktivnosti pred sprejemom, uporaba nožne črpalke in čas do začetka pooperativne rehabilitacije; izračun ledvične funkcije brez popravka za raven kreatinina v serumu tudi pri starejših in bolnikih s prenizko telesno težo; in oceno tromba na pooperativni dan 7 in ne pozneje. Druge omejitve te študije so bile, da placebo ni bil uporabljen v ciljni skupini in koncentracija faktorja Xa ni bila izmerjena za napovedovanje učinka zdravila.

Čeprav vzročna zveza ni bila v celoti raziskana, ni bilo pomembne razlike v učinkovitosti in varnosti 15 mg edoksaban tozilata pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic v primerjavi z učinkovitostjo in varnostjo edoksaban tozilata 30 mg pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Zato je lahko edoksaban 15 mg možnost za bolnike z zmanjšanim delovanjem ledvic in ga je treba preizkusiti v večjem obsegu.

Sklepi

Naši rezultati kažejo, da je edoksaban tosilat 15 mg učinkovita možnost za preprečevanje VTE po ortopedski operaciji spodnjih okončin pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic; kljub temu bi bilo treba naše ugotovitve potrditi v obsežnejši študiji.

Referenca

1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Preprečevanje VTE pri bolnikih z ortopedsko operacijo: antitrombotično zdravljenje in preprečevanje tromboze, 9. izdaja: Ameriško združenje zdravnikov za prsni koš, smernice klinične prakse, ki temeljijo na dokazih. Prsni koš. 2012;141:e278S-325S.

2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, et al. Varnost in učinkovitost edoksabana, peroralnega zaviralca faktorja Xa, v primerjavi z enoksaparinom za tromboprofilakso po popolni artroplastiki kolena: preskušanje STARS E-3. Thromb Res. 2014; 134: 1198–204.

3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. Učinkovitost in varnost edoksabana v primerjavi z enoksaparinom za preprečevanje venske trombembolije po popolni artroplastiki kolka: STARS JV. Thromb J. 2015; 13: 27.

4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. Študija določanja odmerka, ki ocenjuje peroralni zaviralec faktorja Xa edoksaban za preprečevanje venske trombembolije pri bolnikih, ki so podvrženi popolni artroplastiki kolena. J Tromb Hemost. 2010; 8: 2458–68.

5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. Peroralna direktna inhibicija faktorja Xa z edoksabanom za tromboprofilakso po elektivni popolni zamenjavi kolka. Randomizirana dvojno slepa študija odziva na odmerek. Tromb Hemost. 2010; 104: 642–9.

6. Schulman S, Kearon C. Pododbor za nadzor antikoagulacije Znanstvenega in standardizacijskega odbora Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo. Opredelitev velike krvavitve v kliničnih raziskavah antihemostatičnih zdravil pri nekirurških bolnikih. J Tromb Hemost. 2005; 3: 692–4.

7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Pooperativna globoka venska tromboza pri azijskih bolnikih ni redkost: prospektivna študija 88 bolnikov brez profilakse. J Bone Joint Surg Br. 1996; 78: 427–30.

8. Kanda Y. Preiskava prosto dostopne programske opreme, enostavne za uporabo, 'EZR' za medicinsko statistiko. Presaditev kostnega mozga. 2013; 48: 452–8.

9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, et al. Klinična varnost, prenašanje, farmakokinetika in farmakodinamika novega zaviralca faktorja Xa edoksabana pri zdravih prostovoljcih. J Clin Pharmacol. 2010; 50: 743–53.

10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, et al. Modeliranje in simulacija razmerij med izpostavljenostjo edoksabanu in odzivom pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. Tromb Hemost. 2012; 107: 925–36.

11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, et al. Disociacija med farmakokinetiko in farmakodinamiko rivaroksabana enkrat na dan in apiksabana dvakrat na dan: randomizirana navzkrižna študija. J Tromb Hemost. 2017; 15: 2017–28.

12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. Povezovanje aktivnosti endogenega faktorja Xa, biološko pomembnega farmakodinamičnega označevalca, s koncentracijo edoksabana v plazmi in kliničnimi rezultati v preskušanju ENGAGE AF-TIMI 48. Naklada. 2018; 138: 1963–73.

13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Enkrat na dan, peroralni, neposredni zaviralec faktorja Xa, rivaroksaban (BAY 59–7939), za tromboprofilakso po popolni zamenjavi kolka. Naklada. 2006; 114: 2374–81.

14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Študija povečevanja odmerka rivaroksabana (BAY 59–7939) – peroralnega neposrednega zaviralca faktorja Xa – za preprečevanje venske trombembolije pri bolnikih, pri katerih poteka popolna zamenjava kolka. Thromb Res. 2007; 120: 685–93.

15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Učinkovitost in varnost apiksabana, peroralnega neposrednega zaviralca faktorja Xa, kot tromboprofilakse pri bolnikih po popolni zamenjavi kolena. J Tromb Hemost. 2007; 5: 2368–75.

16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Kratkotrajna varnost in plazemske koncentracije edoksabana pri japonskih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in hudo ledvično okvaro. Circ J. 2015; 79: 1486–95.

17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Populacijska farmakokinetika edoksabana pri japonskih bolnikih z atrijsko fibrilacijo s hudo ledvično okvaro. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017; 6: 484–91.

18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, et al. Majhni odmerki edoksabana pri zelo starejših bolnikih z atrijsko fibrilacijo. N Engl J Med. 2020; 383: 1735–45.

19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Zvišanje jetrnih transaminaz po uporabi enoksaparina: poročilo o primeru in pregled nefrakcionirane in nizkomolekularne heparinske hepatotoksičnosti. Farmakoterapija. 2001; 21: 108–13.

20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ, et al. Tveganje za poškodbe jeter zaradi zdravil z novimi peroralnimi antikoagulanti: sistematični pregled in meta-analiza. srce. 2014; 100: 550–6.