Astrocitni mitohondriji pri poškodbi bele snovi, 4. del

Vloga mitohondrijev astrocitov pri interakcijah glialnih celic in funkciji bele snovi

Vloga, ki jo imajo disfunkcionalni mitohondriji pri delovanju glialnih celic, in njene posledice za nevronsko homeostazo in delovanje bele snovi so bile v veliki meri premalo raziskane. Eden od temeljnih razlogov je napačno dojemanje, da ker so bela snov in glialne celice bolj odporne na poškodbe v primerjavi z nevroni, ne umrejo ali se poškodujejo.

Disfunkcija v povezavi s spominom. Motnje v delovanju, fizične ali psihološke, lahko poškodujejo spomin. Ker je spomin pomemben del delovanja človeških možganov, disfunkcija pa je znak, da možgani ne delujejo pravilno.

Telesna disfunkcija na primer vključuje pomanjkanje spanja, podhranjenost, premalo gibanja itd., ki so vsi dejavniki, ki vplivajo na fizično in duševno zdravje osebe. Ti dejavniki lahko povzročijo, da je telo osebe obremenjeno in si ne more na naraven način opomoči. Po obremenitvi telesa so prizadeti tudi možgani. Posledično lahko te disfunkcije povzročijo nezmožnost koncentracije, presoje in prožnosti, kar lahko vpliva na spomin.

Psihološke motnje vključujejo anksioznost, depresijo, stres itd. Ta čustva lahko povzročijo negativna čustva in negativne misli. Ko so ljudje v teh čustvih, možgani vplivajo na nevronske povezave in proizvodnjo dopamina, kar vodi do izgube spomina.

Za dobro zdravje in boljši spomin moramo vzdrževati zdrav način življenja, ki vključuje zdravo prehranjevanje, zadosten spanec, zmerno gibanje in zmanjšan stres. To pomaga pri boljšem delovanju možganov, izboljša spomin in kognitivne funkcije ter izboljša kakovost življenja in srečo.

Skratka, dobro telesno in duševno zdravje je ključno za ohranjanje dobrega spomina. S prilagajanjem pozitivnemu in zdravemu življenjskemu slogu in miselnosti lahko bolje preprečimo in premagujemo negativne učinke disfunkcije ter ohranjamo naše možgane zdrave in učinkovite pri delovanju. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje spomina

Dejansko se oligodendrociti, astrociti in mikroglija ne degenerirajo ob okvari delovanja mitohondrijev, saj so za proizvodnjo energije odvisni predvsem od glikolize in imajo večjo antioksidativno sposobnost kot nevroni. Vendar pa oligodendrociti, aksoni in mielin vzdržujejo dolgotrajne poškodbe zaradi sprememb v signalizaciji Ca2+, vnetja in oksidativnega stresa, kar ima za posledico oslabljeno delovanje bele snovi.

Poleg tega nedavni dokazi poudarjajo vlogo mitohondrijske presnove in signalizacije pri delovanju glialnih celic in bližnji nevronski podpori. Tabela 1 ponuja pregled ključnih ugotovitev o vlogi mitohondrijev astrocitov v fiziološkem, patofiziološkem stanju ali staranju.

Astrociti in oligodendrociti izvirajo iz embrionalnega ektoderma, medtem ko mikroglija izvira iz mezoderma in vstopi v možgane vretenčarjev med embriogenezo. Napredne tehnike štetja so pokazale, da medtem ko se skupno razmerje med nevroni in glialnimi celicami razlikuje med različnimi regijami v možganih, obstaja v celotnih človeških možganih razmerje ~1:1 glija in nevroni [170].

Oligodendrociti so odgovorni za mielinacijo aksonov, ki aksonom zagotavljajo "izolacijski plašč", ki izboljša prevajanje živčnih impulzov, ki ga v rednih intervalih prekinejo internodalni segmenti mielina, ločeni z vrzelmi (Ranvierjeva vozlišča) [171].

Oligodendrocite najdemo v sivi in ​​beli snovi, vendar so glavni del vseh celic v beli snovi. Celice mikroglije so rezidenčni makrofagi, porazdeljeni po celotnem centralnem živčnem sistemu (CNS) [172].

Kot prirojene imunske celice se mikroglija aktivira zaradi okužbe, poškodbe tkiva ali ksenobiotikov. Po aktivaciji mikroglija umakne svoje citoplazemske podaljške in migrira na mesto poškodbe, kjer proliferira in postane celica, ki predstavlja antigen. V astrocitih stimulacija IFN poveča izražanje MHCII, medtem ko je endocitoza zavirana, da se podaljša površinsko zadrževanje antigenov [173].

Degenerativne celice mikroglije, ki fagocitozirajo, delujejo kot viri imunoregulacijskih in nevromodulatornih dejavnikov, kot so citokini, kemokini in nevrotrofični dejavniki. Mikroglijo lahko aktivirajo receptorji na celični površini za endotoksine, citokine, kemokine, napačno zvite proteine, serumske faktorje in ATP. Medtem ko je blaga aktivacija ključni adaptivni imunski odziv, naj bi stalna aktivacija ali prekomerna aktivacija mikroglije prispevala k nevrodegeneraciji [174–176].

Kljub poročilom o apoptozi astrocitov in mikroglije pod različnimi eksperimentalnimi pogoji je malo informacij o izgubi ali degeneraciji teh glialnih celic v zvezi s človeškimi motnjami. Nasprotno pa je znano, da oligodendrociti degenerirajo pri demielinizirajočih motnjah, kot je multipla skleroza, in jih večina neposredno ali posredno prizadene. znane motnje v CNS, vključno z ishemijo, travmo in nevrodegeneracijo.

Ekscitotoksičnost glutamata/Ca2+, vnetje (citokini) in oksidativni stres so pogosti sprožilci poškodb oligodendrocitov v teh patoloških situacijah. Zaradi visoke vsebnosti lipidov in železa v oligodendrocitih so tudi dovzetni za oksidativne poškodbe, ki jih povzročajo citokini [177].

Pomembno je, da se zdi, da je mitohondrijsko dihanje/presnova primarno vključena v diferenciacijo oligodendrocitov, medtem ko se zdi, da glikoliza zadostuje za vzdrževanje postmieliniziranih (diferenciranih) oligodendrocitov [178]. V skladu s tem se zdi, da so motnje demielinizacije, povezane s tomitohondrijsko disfunkcijo, povezane predvsem s povečano oksidativno škodo in spremembami v presnovi prostih maščobnih kislin (FFA), ne pa tudi z odpovedjo energije [179–181].

Disfunkcija glialnih mitohondrijev je lahko škodljiva za delovanje bele snovi ter lahko sproži in sodeluje pri različnih nevrodegenerativnih boleznih. Signalni vzorec mitohondrijskega Ca2+ in zmožnost sprožitve in prispevanja k vnetju in oksidativnemu stresu skupaj zajemata glavne mehanizme poškodb, ki prispevajo k različnim patologijam bolezni. Vendar je zelo malo znanega o vplivu mitohondrijske homeostaze Ca2+ na glialno signalizacijo.

Tako kot v drugih tipih celic tudi funkcionalni mitohondriji v astrocitih in oligodendrocitih uravnavajo Ca2+ valove, ki nastanejo z aktivacijo inozitol1,4,5-trifosfatnih (IP3) receptorjev (IP3R) in sproščanjem Ca{{6} } iz endoplazmikretikuluma (ER) [182–184]. Pokazalo se je tudi, da mitohondrijski Ca2+ uravnava sproščanje vezikularnega glutamata iz astrocitov, kar modulira sinaptično komunikacijo in razdražljivost [185].

Kopičenje Ca2+ v mitohondrijih tudi modulira oksidativno fosforilacijo in proizvodnjo energije. Sprostitev Ca2+ iz ER stimulira od mitohondrijev odvisno proizvodnjo energije v astrocitih [186]. Nedavno poročilo je pokazalo, da je sproščanje Ca2+ prek NCX povezano z vnosom Ca2+, ki ga upravlja skladišče (sproži ga izčrpavanje Ca2+ iz zalog ER) in uravnava proliferacijo astrocitov in ekscitotoksično sproščanje glutamata [72, 187, 188].

Zato mitohondriji ne uravnavajo le kopičenja in dinamike Ca2+, ampak tudi njegovo sproščanje. Ultrastrukturna analiza je pokazala, da so mitohondriji astrocitov bele snovi bolj podaljšani kot tisti v astrocitih sive snovi [189], toda kako to prispeva na interakcijo med celicami in delovanje še ni raziskano.

Upoštevajte, da lahko mreženje astrocitov poleg svojega lokalnega vpliva poslabša in razširi mitohondrijsko Ca2+ signalizacijo stran od središča poškodbe, pridobi več celic in prispeva k napredovanju nevrodegenerativnih bolezni v beli možganovini.

Ugotovljeno je bilo, da mitohondrijska disfunkcija sproži vnetne odzive predvsem zaradi sprememb v mitohondrijskem metabolizmu mikroglije po aktivaciji. Posledično so nedavno poročali, da je klasična aktivacija mikroglije (M1-podoben fenotip) vzporedna s presnovnim preklopom iz mitohondrijskega OXPHOS na glikolizo ki poveča pretok ogljika v pentozofosfatno pot (PPP) [190–192].

Zanimivo je, da inhibicija aktivnosti kompleksa I aktivira celice mikroglije [193–195], medtem ko okvara mitohondrijske fisije zmanjša nastajanje provnetnih signalov [196]. Indukcija fenotipa, podobnega M2-, ne povzroči nobenih opaznih sprememb v mitohondrijskem kisiku uživanje ali proizvodnja laktata [191]. Vendar pa mitohondrijski toksini, kot sta 3-nitropropionska kislina in rotenon, poslabšajo prehod na M2-podoben fenotip, ki ga povzroči IL-4 [197].

Ti rezultati kažejo, da lahko mitohondrijska disfunkcija v mikrogliji poslabša vnetni fenotip M1 in povzroči sproščanje nevrotoksičnih vnetnih citokinov ter povečano tvorbo ROS/RNS [198]. Provnetni citokini, ki se sproščajo iz mikroglije, prav tako "aktivirajo" astrocite, ki lahko prav tako proizvajajo TNF za potenciranje aktivacije mikroglije. Vnetje ključno prispeva k večini nevroloških motenj.

Posledično sokulture mikroglije in astrocitov proizvedejo več nevrotoksičnih dejavnikov kot vsak tip aktivirane celice sam [199]. Še vedno ni jasno, ali se lahko astrociti aktivirajo v odsotnosti mikroglije, saj večina študij, ki uporabljajo primarne kulture astrocitov, vsebuje tudi vsaj 5 % mikroglije, ki pomembno prispeva k aktivaciji astrocitov [200, 201].

V astrocitih opazimo povečano odpornost proti oksidativnim poškodbam, čeprav imajo mitohondriji astrocitov pomanjkljivo mitohondrijsko dihanje in povečano tvorbo ROS v primerjavi z nevroni [202]. Zanimivo je, da je primerjalna študija pokazala, da so astrociti bolj odporni na oksidativne poškodbe kot mikroglija ali oligodendrociti [203].

Astrociti vsebujejo višje ravni endogenih antioksidantov in antioksidantnih sistemov, ki vključujejo NADPH in G6PD (glukoza-6-fosfat dehidrogenaza). Pomen astrocitov za redoks homeostazo nevronov je ugotovila nedavna študija, ki je pokazala, da pogojno izčrpavanje astrocitov spodbuja nevronske poškodbe zaradi oksidativnega stresa [204].

Ta študija postavlja vprašanje, kakšna je vloga mitohondrijev pri redoks homeostazi v astrocitih in nevronih. Pričakuje se, da bo izguba GSH zaradi njegovega izvoza v nevrone ali zaradi razstrupljanja elektrofilov spodbudila astrocite, da obnovijo prekurzorje GSH. Zanimivo je, da izčrpavanje GSH poveča mitohondrijsko aktivnost v astrocitih [205], vendar natančni mehanizmi, ki uravnavajo ta pojav, še vedno niso jasni.

Ta kratek pregled vloge mitohondrijev pri delovanju celic glije, ki vključuje metabolizem, redoks homeostazo, signalizacijo Ca2+, vnetje in celično smrt, jasno nakazuje pomen zdravja mitohondrijev v celicah glije in njegov pomen za delovanje nevronov. Vendar pa ta pregled poudarja tudi naše omejeno razumevanje delovanja mitohondrijev v glialnih celicah in potrebo po nadaljnjih preiskavah na tem hitro rastočem področju.

Še vedno je treba odgovoriti na mnoga vprašanja v zvezi z vlogo mitohondrijev pri nevroloških motnjah, kar kaže, da je čas za razmišljanje o zdravju in disfunkciji mitohondrijev v bolj vključujočem kontekstu zunaj nevronskih celic. Postalo je jasno, da igra mitohondrijski mtPTP ključno vlogo pri najrazličnejših človeških boleznih, katerih skupna patologija lahko temelji na mitohondrijski disfunkciji, ki jo sproži Ca2+ in potencira oksidativni stres [206].

Reaktivne kisikove vrste povzročajo degeneracijo aksonov in zmanjšanje transporta aksonov, kar vodi do aksonskih distrofij in nevrodegeneracije, vključno z Alzheimerjevo boleznijo [207], amiotrofično lateralno sklerozo [208], Parkinsonovo boleznijo [209] in Huntingtonovo boleznijo [210].

Glede na pomen aksonskega transporta za ohranitev aksonske integritete je presenetljivo malo znanega o tem, kako oksidativni stres vpliva na aksonski transport in ali to prispeva k škodljivim učinkom povišanih ravni ROS. Nedavni napredek pri raziskovanju inhibitorjev majhnih molekul za mtPTP predstavlja spojine z visoko terapevtsko vrednostjo ker aktivacija in odprtje mtPTP tvorita skupno tarčo za številne bolezni [206].

Posledično napreduje iskanje ciljnih terapevtikov z majhnimi molekulami za nekatere najbolj razširjene in terapevtsko zahtevne človeške bolezni, kot so multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, Huntingtonova bolezen in možganska kap.

Na primer, ishemično-reperfuzijska poškodba je ključna motnja, pri kateri ima odpiranje mtPTP pomembno vlogo pri ishemični poškodbi katerega koli tkiva, kar je najbolj izrazito pri ishemični poškodbi srca in možganov. Ekscitotoksičnost, ki je glavna pot ishemično-reperfuzijske poškodbe, je označena s čezmernim vstopom Ca2+ v nevrone, ki ga lahko primarno sproži aktivacija glutamata in NMDAreceptorja, ki inducira odprtje mtPTP.

Alzheimerjeva bolezen je najpogostejša oblika duševne prizadetosti pri starejših in združitev različnih mehanizmov, ki vodijo do dishomeostaze Ca2+, aktivira mtPTP, ki sproži apoptozo nevronov in bližnjih celic.

Dopaminergični nevroni so izrazito odvisni od napetostno odvisnih kanalov Ca2+ tipa L za neodvisno aktivnost srčnega spodbujevanja in tonično sproščanje dopamina [211]. Posledično so te celice še posebej občutljive na motnje v pufrski zmogljivosti Ca2+ mitohondrijev, kar vodi do odprtja mtPTP pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Huntingtonova bolezen, progresivna genetska motnja, ki ima za posledico motorične, kognitivne in psihiatrične motnje, ki jih povzročajo mutacije v genu, ki kodira huntingtin (Htt), ki končno privede do smrti v odrasli dobi, je še en primer, za katerega se zdi, da v svojo patogenezo vključuje od mtPTP odvisne mitohondrijske okvare.

Pri amiotrofični lateralni sklerozi prizadeti motorični nevroni kažejo mitohondrijsko otekanje in fragmentacijo, mitohondrijski Ca2+ pa povzroči nenormalno depolarizacijo membrane, ki vodi do odprtja mtPTP.

Multipla skleroza je najpogostejša bolezen, ki povzroča invalidnost mladih in srednjih let, degeneracija aksonov pa je kritičen del patogeneze MS in glavni dejavnik trajne invalidnosti. Domneva se, da pride do preobremenitve aksoplazme s Ca2+, ki jo povzročajo ionska neravnovesja in ROS povzroči tomitohondrijsko disfunkcijo in povzroči patološko odprtje PTP, kar je na koncu lahko kritično za aksonsko degeneracijo pri MS [211].

Zato obstaja dolg seznam človeških patologij, pri katerih lahko takšni zaviralci mtPTP igrajo ključno vlogo. Upoštevajte, da se prispevanje k mitohondrijski disfunkciji običajno pripisuje nevronom in aksonom.

Pomen interakcij glia-akson v smislu metabolizma, signalizacije in delovanja je zdaj priznan, vendar vprašanja o tem, kakšna je vloga mitohondrijev astrocitov v patogenezi teh bolezni, trenutno ostajajo neodgovorjena. Prihodnje raziskave, ki bodo obravnavale ta vprašanja, bodo razkrile boljše razumevanje nevrodegenerativnih bolezni in opredelile nove terapevtske cilje.

Zahvala

To delo je bilo podprto z donacijami Nacionalnega inštituta za staranje (NIA, AG033720) in Nacionalnega inštituta za nevrološke bolezni (NINDS, NS094881) za SB. Zahvaljujemo se dr. Chrisu Nelsonu za pomoč pri urejanju tega dokumenta.

Reference

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Fiziologija astroglije. Physiol Rev 98: 239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003)Signalizacija med nevronom in astrocitom je osrednjega pomena za dinamični nadzor možganske mikrocirkulacije. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Glialna regulacija cerebralne mikrovaskulature. Nat Neurosci 10: 1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Z astrociti posredovan nadzor cerebralnega krvnega pretoka. Nat Neurosci 9: 260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulacija pH z nevronsko aktivnostjo. Trendi Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Presaditev prednjih možganov s človeškim glialnim prednikom celic izboljša sinaptično plastičnost in učenje pri odraslih miših. Matične celice celic 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) Odiseja astrocitov. Prog Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Presnova možganske energije: poudarek na presnovnem sodelovanju astrocitov in nevronov. Cell Metab 14: 724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hipoglikemija in bela snov: patofiziologija poškodbe aksona in vloga glikogena. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 razprava 293–294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com