Z ionizirajočim sevanjem povzročeno staranje možganskih celic in potencialni osnovni molekularni mehanizmi 2. del

2. S sevanjem povzročeno staranje različnih vrst možganskih celic

Razumevanje, kako IR vpliva na staranje možganov, se začne z razjasnitvijo njegovega vpliva na posamezne vrste celic CNS. Celice osrednjega živčevja so na splošno razvrščene v dve kategoriji, glialne celice - vključno z mikroglijo, astrociti in oligodendrociti - in nevroni [45].

Centralni živčni sistem je pomemben del človeškega telesa in ima ključno vlogo pri našem razmišljanju in delovanju. Hkrati pa je centralni živčni sistem tesno povezan tudi z našim spominom.

Centralni živčni sistem vključuje možgane in hrbtenjačo in je "komandni center" človeškega telesa. Naše miselne dejavnosti, zaznave, gibi itd. izvirajo iz centralnega živčnega sistema. Hkrati je centralni živčni sistem odgovoren za prenos informacij do drugih organov in vzdrževanje usklajenega delovanja celotnega telesa. Zato je normalno delovanje centralnega živčnega sistema zelo pomembno.

Centralni živčni sistem igra zelo pomembno vlogo, ko se spominjamo stvari. Naši možgani tvorijo kompleksne nevronske mreže prek niza nevronskih povezav, ki lahko prenašajo in shranjujejo informacije med njimi. Hkrati pa je spominska sposobnost povezana tudi z zdravjem našega živčnega sistema.

Raziskave kažejo, da obstaja močna povezava med zdravjem centralnega živčnega sistema in spominom. Degeneracija in poškodbe nevronov lahko vplivajo na našo sposobnost razmišljanja in pomnjenja. Ko je naš živčni sistem poškodovan, lahko povzroči težave, kot sta izguba spomina in kognitivne motnje. Zato je zelo pomembno ohranjati zdravje centralnega živčnega sistema, ki ga lahko varujemo z vadbo, dobrim življenjskim slogom in pravočasnim zdravljenjem nevroloških bolezni.

Obenem so znanstveniki v raziskavah ugotovili tudi, da lahko naš spomin izboljšamo s posebnim treningom in vadbo. Ti treningi spodbujajo povezave in prenos informacij med nevroni, s čimer se izboljša naš spomin. Nenehno usposabljanje in vadba nam lahko pomagata doseči boljše rezultate pri učenju novega znanja in pomnjenju kompleksnih informacij.

Skratka, centralni živčni sistem je pomemben del nas in je tesno povezan z našim mišljenjem in delovanjem. Obenem nam ohranjanje zdravega centralnega živčnega sistema lahko pomaga izboljšati spomin in izboljšati naše kognitivne sposobnosti. Aktivno bi morali ukrepati za zaščito in izboljšanje delovanja osrednjega živčnega sistema, s čimer bi povečali naše sposobnosti učenja in spomina. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov

Endotelijske celice možganskih krvnih žil so prav tako tesno povezane z možgani; vodijo k nastanku krvno-možganske pregrade (BBB) ​​in so pomembni za ohranjanje celovitosti CNS [46].

Dokazano je, da IR povzroča staranje vseh teh tipov celic, zlasti mikroglije, astrocitov, cerebralnih vaskularnih endotelijskih celic in nevronov (tabela 2). Kumulativni učinki staranja v teh celicah lahko povzročijo staranje možganov, s tem povezane nevrološke in nevropsihološke motnje ter skrajšano življenjsko dobo [40].

2.1. Mikroglija

Mikroglija je fagocit iz rumenjakovega mešička, ki se nahaja v CŽS [51]. Te celice so vključene v imunski odziv in vzdrževanje homeostaze možganov. Mikroglija se odziva tudi na spremembe v tkivnem okolju z uravnavanjem različnih receptorjev celične površine in proizvajanjem množice izločenih faktorjev [52]. Kot tak je ta razred glialnih celic prizadel kopica nevroloških bolezni.

V normalnih fizioloških pogojih obstaja ravnovesje med pro- in protivnetnimi mediatorji v možganih [53]. Vendar pa med staranjem možganov opazimo premik proti vnetnemu stanju. Zanimivo je, da se ta premik opazi tudi po izpostavljenosti sevanju [54].

Tako bi lahko nevrovnetje, povzročeno s sevanjem, potencialno prispevalo k razvoju staranja možganov in kognitivnih motenj [55]. Čeprav je mikroglialna aktivacija potrebna za zaščito pred tujimi snovmi, je taka aktivacija nad določenim pragom lahko škodljiva. Aktivirana mikroglija kaže nevrotoksični fenotip in lahko povzroči poškodbo nevronov in smrt.

Ta fenotip je bil vpleten v različne nevrodegenerativne bolezni, poškodbe možganov, ki jih povzroča sevanje, in staranje možganov [47, 56]. Več značilnosti tega nevrotoksičnega fenotipa je podobnih tistim pri staranju. V mikrogliji starih miši so pro-vnetni citokini, kot so IL-6, IL-1 in faktor tumorske nekroze (TNF-), povečani [57]. ] in zdi se, da so telomeri skrajšani [58].

Ti dejavniki so povečani tudi pri mišjih modelih pospešenega staranja [59]. Poleg tega mikroglija, nenormalno aktivirana s sevanjem, nenehno proizvaja nevrotoksične citokine, vključno z IL-1, TNF in IL-6 [60].

Poleg tega te celice kažejo povišane ravni reaktivnih kisikovih vrst (ROS), kar povzroča oksidativni stres in posledično poškodbo DNA [61]. Poleg tega kronično aktivirana mikroglija in vitro kaže številne značilnosti staranja, kar vodi do aktivnosti SA- -Gal, metakromatske nastanek fokusa in zastoj rasti [62]. Kronično staranje velja za gonilno silo za s starostjo povezano disfunkcijo tkiva.

Študije kažejo, da sta SA- -Gal in p16INK4a, ključna označevalca staranja, v mikrogliji, zdravljeni z obsevanjem, regulirana navzgor. Poleg tega so ti markerji še naprej izraženi tudi en mesec po obsevanju. Stareče celice pogosto izločajo velike količine citokinov in matriksnih metaloproteinaz (MMP) in kažejo trajno oksidativno in genotoksično poškodbo, ki sčasoma vodi v okvare tkiva in staranje [63].

IR vodi do progresivne poškodbe DNK; poleg tega lahko posledična indukcija oksidativnega stresa sproži staranje normalnih celic [64]. Študije so pokazale, da lahko IR povzroči staranje mikroglije [65], za katero so značilni vnetje, DDR in presnovne spremembe [66]. Obsevana mikroglija je vpletena v patologijo poškodb možganov, ki jih povzroči sevanje [56] in bolezni, povezanih s staranjem [48].

2.2. Astrociti

Astrociti, ene najpogostejših možganskih celic, so prej veljali za nefunkcionalne celice, ki zagotavljajo pakiranje za možganska omrežja. Kljub temu so nedavne raziskave pokazale njihovo funkcionalno vlogo v več procesih.

Prejšnje študije so poročale, da mikroglija in astrociti medsebojno delujejo, za astrocite pa je znano, da sodelujejo pri imunski aktivnosti [67]. Astrociti zagotavljajo osmotsko ravnovesje in tako prispevajo k vzdrževanju homeostaze CNS [68].

Zagotavljajo tudi presnovne podporne nevrone [69] in pomagajo pri vzpostavitvi in ​​vzdrževanju BBB [70]. Astrociti spodbujajo nevronsko komunikacijo in sodelujejo pri obnavljanju nevrotransmiterjev. 

Prav tako pomagajo zaščititi možgane pred poškodbami, okužbami in nevrodegeneracijo ter tako ohranjajo njihovo zdravje in delovanje [71]. S starostjo se število astrocitov, ki izražajo p16INK4a in MMP3 (proteazo, tesno povezano s fenotipom izločanja, povezanega s staranjem), povečuje [72]. Primarni astrociti, izolirani iz človeških možganskih tkiv, pridobijo značilnosti, povezane s staranjem, po večkratnih prehodih [48].

Mimogrede je bilo tudi ugotovljeno, da izpostavljenost IR inducira s staranjem povezan sekretorni fenotip (SASP) in staranje v obsevanih humanih astrocitih, verjetno zaradi čezmernega kopičenja poškodb DNA [73]. V mišjem modelu poškodbe možganov, povzročeni s sevanjem, so v hipokampusu opazili spremembe v izražanju mRNA TNF- in IL-1 ter sorodnih signalnih poteh.

Opazili so tudi, da sta sproščanje vnetnih citokinov in inhibicija hipokampalnevrogeneze lahko povezana z aktivacijo mikroglije in imata lahko ključno vlogo pri poškodbi možganov, ki jo povzroči sevanje [74]. Poleg tega so obsevani astrociti pokazali povečanje izražanja markerjev p16INK4a in p21, povezanih s staranjem, velikosti celic in števila večjedrnih celic [75].

Nasprotno pa so pokazali zmanjšanje števila celic in izražanja glijskega fibrilarnega kislega proteina (GFAP), kar opazimo tudi med staranjem [76]. Skupaj te ugotovitve kažejo, da obsevani astrociti ne spodbujajo le nevrovnetja, ampak tudi prispevajo k pospeševanju staranja možganov, ki ga povzroči sevanje.

2.3. Možganske endotelne celice

S sevanjem povzročeno staranje opazimo tudi v možganskih mikrovaskularnih endotelijskih celicah [49]. Proteini celične površine na možganskih endotelijskih celicah komunicirajo tako s krvjo kot z možgani.

Tako so te celice vključene v prenos signala in transdukcijo skozi BBB. Izpostavljenost IR lahko povzroči prezgodnjo degeneracijo endotelijskih celic in stanjšanje možganskih krvnih žil, kar povzroči začasno izgubo kontekstualnega učenja, prekinitev delovnega spomina, postopne motnje prostorskega učenja in povečano tveganje za demenco [77].

Tako celične kulture kot študije na živih živalih so pokazale, da sevanje spodbuja s stresom povzročene progeriji podobne fenotipe v endotelijskih celicah [78–80]. Študije možganskih mikrovaskularnih endotelijskih celic podgan, izpostavljenih obsevanju, so pokazale, da so možgansko-žilne endotelne celice bolj radiosenzitivne kot mikroglija in nevroni. -opaženo je tudi, da obsevanje uniči tvorbo klonov in proliferativne sposobnosti cerebralnih vaskularnih endotelijskih celic, ki so bistvenega pomena za intrakranialno angiogenezo.

Ugotovljeno je bilo tudi, da cerebralna mikrovaskularna poškodba, ki jo povzroča obsevanje, spodbuja pospešeno staranje zdravih tkiv in povzroča progresivno kognitivno upadanje<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Hkrati lahko IR inducira tudi ekspresijo p16INK4a, glavnega gonila zaustavitve celičnega cikla med staranjem cerebralnih vaskularnih endotelijskih celic, kar vodi do trajne zaustavitve celičnega cikla [83,84]. Takšno sevanje tudi poveča delež SA- -Gal-pozitivnih cerebralnih vaskularnih endotelijskih celic [3].

Podobno kot astrociti tudi cerebralne vaskularne endotelijske celice izražajo SASP, ki ga povzroči IR, vključno s povečanjem proizvodnje pro-vnetnih molekul, citokinov, kemokinov, rastnih faktorjev in MMP [85]. Zato lahko SASP, ki ga povzroča sevanje, spodbuja nevrovnetje in povzroči poškodbe nevronov s spreminjanjem mikrookolja endotelijskih celic [86].

Pred kratkim so Remes et al. preučevali epidemiologijo cerebrovaskularne bolezni pri bolnikih, ki so dolgotrajno preživeli možganski tumor v otroštvu 20 let po koncu radioterapije.

Ugotovili so, da je bila incidenca ishemičnega infarkta, mikrohemoragije in lakunarnega infarkta v tej populaciji podobna ali višja od tiste, opažene pri splošni populaciji nad 70 let [87]. Takšni klinični podatki podpirajo hipotezo, da sevanje sproži pospešeno staranje možgansko-žilnega sistema.

2.4. Nevroni

Nevroni so najosnovnejša strukturna in funkcionalna enota živčnega sistema. Medsebojno delujejo z drugimi funkcionalnimi celicami v možganih in vplivajo druga na drugo. Mikroglialno staranje močno vpliva na nevronsko aktivnost in kognicijo med naravnim staranjem [88].

V študiji o učinkih starosti na odziv na sevanje so opazili, da čeprav se število nezrelih nevronov pri starih podganah po obsevanju celih možganov ni stalno zmanjševalo, je bila vnetna reakcija večja kot pri mlajših podganah.

Tako ima lahko ta reakcija večji prispevek k razvoju s sevanjem povzročenih kognitivnih motenj pri starejših odraslih [50]. Poleg tega so nevroni ene najbolj oksigeniranih celic in doživljajo oksidativno genomsko poškodbo po dolgotrajni izpostavljenosti endogenim ROS, stranskim produkt celičnega dihanja [88]. Te celice so izjemno ranljive za poškodbe DNK, ki jih povzročajo genotoksične snovi, kot sta oksidativni stres in IR.

Ko pride do poškodbe DNK, se aktivirajo močni mehanizmi popravljanja DNK, ki omejijo kopičenje oksidativne poškodbe [89]. Vendar lahko kopičenje nepopravljene DNK povzroči staranje in številne nevrodegenerativne bolezni [90]. Kronično obsevanje z nizkimi odmerki lahko povzroči možgansko delovanje in zmanjša gostoto nevronov [34].

V študijah na miših je bilo dokazano, da obsevanje z visokimi odmerki zmanjša aktivnost superoksid dismutaze in poveča količino prostih radikalov, kar je lahko povezano s staranjem [91].

Pri miših so nekaj ur po obsevanju celega telesa (100 mGy) opazili spremembe ravni izražanja v molekulah in mrežah, ki sodelujejo pri kognitivni funkciji, napredovalem staranju, Alzheimerjevi bolezni in nevropsihiatričnih boleznih [35,36].

Tang et al. preučevali izražanje H2AX v možganih miši, ki so bile izpostavljene sevanju na različne dni po rojstvu. Predlagali so, da je obstojna poškodba DNK, ki jo povzroča sevanje 120 dni in 15 mesecev po obsevanju v zgodnjem življenju miši, lahko povezana s staranjem možganov in krajšo pričakovano življenjsko dobo [92].

Oksidativni stres in vnetje, ki ga povzroči sevanje, preprečujeta nevrogenezo v subgranularni coni in inducirata staranje sklopa granularnih celic, kar vodi do kognitivnih motenj [93–95].

3. Učinek staranja možganov zaradi sevanja

S podaljševanjem pričakovane življenjske dobe zaradi izboljšav v medicinskih posegih je postalo ključno razumeti prednosti zaščite pred sevanjem pri starejših posameznikih. Povečano vnetje, izguba redoks ravnovesja, nadaljnje nošenje telomer, zmanjšana učinkovitost DDR, mitohondrijska disfunkcija in avtofagija so vse spremembe, ki se pojavijo med staranjem in lahko negativno vplivajo na celovitost genoma (slika 1).

Nadalje, ker lahko sevanje poslabša te spremembe, je pomembno razumeti mehanizme, vključene v učinke izpostavljenosti sevanju in staranje možganov. ROS, povzročen s sevanjem, lahko neposredno povzroči prekinitev mitohondrijske dihalne verige in razgradnjo molekul vode, kar povzroči disfunkcijo dihalne verige in zmanjšano antioksidativno zmogljivost.

NADPHoksidaza je družina kompleksnih encimov z več podenotami, ki aktivirajo pretvorbo kisika v superoksidne anione (O2−) z NADPH kot virom elektronov in obstaja v vaskularnih endotelnih celicah. Poleg tega ciklooksigenaze-2 (COX-2) in 5-lipoksigenaza (5-LPO) katalizirata proizvodnjo prostaglandinov H2 (PGH2) in tvorbo ROS med presnovo arahidonske kisline.

Celice, izpostavljene IR, lahko uničijo neposredno sekundarni elektroni in/ali posredno ROS, kar povzroči DSB [18], ki mu sledi DDR [19, 20, 96–100]. Začetek tega odziva običajno ne preseže nekaj minut po poškodbi DNK.

Poškodovano DNK rekrutira kompleksna reakcijska mreža, ki je odvisna od poškodovanih celic. Odziv, ki ga proizvede celica, je odvisen od vrste poškodbe DNK in okoljskih dejavnikov.

Na primer, odziv prek prehodne aktivacije kontrolnih točk celičnega cikla in popravila DNK, namreč celično preživetje. [101]. DSB se običajno popravijo z nehomolognimi terminalnimi stičišči, ki so nagnjeni k napakam in so koordinirani z DNA-odvisnimi protein kinazami. Homologna rekombinacija poteka samo med fazama S ali G2 celičnega cikla [101].

Nepopravljeni in/ali nepravilno popravljeni DSB lahko povzročijo genomsko nestabilnost in celično smrt ali staranje celic (nepopravljivo stanje zaustavitve celičnega cikla) ​​[19,102]. Izpostavljenost sevanju neposredno spremeni mitohondrijsko DNK, predvsem običajno delecijsko mutacijo. IR posredno spremeni tudi mitohondrijsko disfunkcijo s proizvajanjem ROS, kar povzroči motnje v transportni verigi elektronov, in poveča proizvodnjo antioksidativnih encimov prek faktorja 2, povezanega z jedrskim faktorjem E2- (Nrf2) [103].

Celice začnejo starati s skrajšanimi telomeri, kratke telomere pa povečajo občutljivost celic na sevanje, pri čemer imajo človeške celice, ki so občutljive na sevanje, krajše telomere kot normalne celice [104]. Posamezniki s kratkimi telomeri imajo večjo pogostnost poškodb zaradi sevanja kot posamezniki z dolgimi telomeri [105]. Mehanizem vzdrževanja telomer je neposredno ali posredno povezan s poškodbo DNK [106]. Skrajšanje telomer je pomemben znak staranja.

V normalnih pogojih se jedrski faktor κB (NF-κB) poveže z inhibitornim proteinom (IKB), da sestavi proteinski kompleks in ostane zaspan. Ko pa so celice izpostavljene IR, se aktivnost NADPH oksidaze in druge reakcije oksidativnega stresa povečajo, je mitohondrijski prenos elektronov oslabljen in se pojavi hitro.

ROS se v reakcijah oksidativnega stresa prekomerno ustvarijo, IL-1 in TNF pa proizvajajo vnetne celice za povezavo z receptorjem IL-1 oziroma receptorjem TNF, kar posledično aktivira signalizacijo NF-κB navzdol in vodi do transkripcijo z vnetjem povezanih genov.

Aktiviran NFκB inducira ekspresijo COX-2 in 5-LPO, kar vodi do proizvodnje ROS, ki tvori pozitivno povratno zanko za povečanje vnetja in oksidativnega stresa. Znotrajcelični ROS neposredno stimulira NF-κB, kar lahko pospeši izražanje citokinov, vključno z IL-1 in TNF. Ti citokini povečajo vnetje s privabljanjem belih krvnih celic in aktiviranjem NF-κB.

For more information:1950477648nn@gamil.com