Raziskovanje razlik v mikrogliji, povezanih s spolom, je lahko prelomnica v precizni medicini, 4. del

Stres vpliva na mikroglijo, vendar na spremembe, povezane s spolnostjo, vpliva več dejavnikov

Več študij je bilo namenjenih ugotavljanju vpliva različnih stresorjev na mikroglijo pri živalskih modelih samcev in samic, deloma zaradi potrebe po razumevanju večje dovzetnosti samic za psihološke motnje, povezane s stresom.

Povezava med stresom in spominom je zelo tesna. Vedeti je treba, da zmeren stres lahko spodbudi našo spominsko sposobnost, pretiran stres pa lahko močno vpliva na naš spomin.

Prvič, zmeren stres lahko ohranja ljudi budne in osredotočene. Ko smo pod določeno stopnjo stresa, naši možgani samodejno sproščajo nekatere kemikalije, kot sta adrenalin in norepinefrin, ki lahko spodbujajo možgansko nevrotransmisijo in uravnavajo pozornost ter tako izboljšajo našo spominsko sposobnost. Na primer, ko se pripravljamo na pomemben izpit ali razgovor, nas bo zmerna napetost in pritisk spodbudila, da se pripravimo bolj osredotočeno in vestno ter tako dosežemo boljše rezultate.

Vendar pa lahko pretiran stres povzroči, da so možgani osebe v slabem stanju in ima negativne posledice. Ko je stres prevelik, se bo človeško telo odzvalo v sili, kar bo našim možganom preprečilo koncentracijo in sprostilo nekaj škodljivih kemikalij, ki bodo vplivale na naš živčni sistem in spomin. Na primer, ko smo dlje časa pod stresom, bodo naši možgani delovali v stanju pomanjkanja kisika, kar bo povzročilo poškodbe naših možganskih celic in s tem vplivalo na naš spomin in miselne sposobnosti.

Zato se moramo naučiti primerno soočiti s pritiskom in mu ne dovoliti, da nas premaga. Ob srečanju s stresom obstaja nekaj načinov za lajšanje stresa, na primer s telesno vadbo, dihalnimi metodami, meditacijo in drugimi metodami za sprostitev. S temi prilagoditvami lahko uravnovesimo svoja čustva in stres ter tako izboljšamo spomin. Zaupati moramo vase, v svoje sposobnosti in sposobnost, da prenesemo določene pritiske in izzive, nato pa pod zmernim pritiskom ustvarjamo boljše rezultate in vrednost.

Skratka, med stresom in spominom lahko zmeren stres spodbudi našo spominsko sposobnost, medtem ko lahko čezmeren stres vpliva na naš spomin. Obvladati moramo nekaj metod obvladovanja stresa, da bomo lahko ob pritisku boljši. Aktivno se soočajmo z izzivi in ​​težavami življenja, verjemimo vase in presežimo sami sebe. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Spoznaj kratkoročni spomin, kako izboljšati

Ena študija je primerjala učinek stresa zaradi omejevanja pri podganjih samcih in samicah, starih 10–11-11- tednov, in akutni stres je povečal delež primarne mikroglije pri podganjih samcih in je imel nasprotni učinek pri samicah, medtem ko je kronični stres zmanjšal delež primarne mikroglije pri podganjih samcih. pri ženskah in ni imel nobenega učinka pri moških (Bollinger et al., 2016).

Zdi se, da je ta učinek odvisen od spremenljivk, vključno s starostjo, območjem možganov in vrsto stresa, ker so drugi poročali, da je ločitev mater zmanjšala število glij v ventralnem tegmentalnem območju pri samcih P0–P14 v primerjavi s samicami, podganami, vendar niso opazili nobene spremembe v substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Predrojstveni stres je vplival tudi na mikroglijo pri potomcih in posebej senzibiliziral celice za vnetne dražljaje, tako da je LPS povečal imunoreaktivnost Iba1 pri 2- do 2-mesečnih mišjih samcih (Diz-Chaves et al., 2013).

V ločeni študiji kronični nepredvidljivi blag stres ni vplival na morfologijo mikroglije pri 3-mesečnih samcih ali samicah podgan, čeprav je dajanje deksametazona brejim samicam povečalo število in dolžino mikroglijalnih procesov v hipokampusu samic in nucleusaccumbens samcev (Gaspar et al., 2021).

Pomembno je ciljanje vnetja na spolno specifičen način pri možganski kapi

Ishemična ali mehanska poškodba možganov sproži številne spremembe, vključno z akutnim vnetnim odzivom, ki je označen z aktivacijo mikroglije. Nedavna populacijska študija, ki je približno 15 let spremljala več kot 9 milijonov odraslih, je pokazala, da je tveganje za možgansko kap pri ženskah manjše kot pri moških, vendar je to razmerje nihalo s starostjo, pri čemer so bile ženske v predmenopavzi manj ranljive, ženske v starejših letih pa bolj ranljive; na splošno je izid za ženske slabši (Roy-O'REILLY in Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

K povečani ranljivosti starejših žensk ključno prispeva izguba antioksidativnih, protivnetnih in nevroprotektivnih učinkov estrogenov, ki dodatno modulirajo delovanje mitohondrijev (Torrens-Mas et al., 2020) in spodbujajo signalne poti, vključno z aktiviranjem fosfatidilinozitola-3- kinaza (PI3K) in faktor 2 (Nrf2), povezan z jedrskim faktorjem eritroid 2 (Ishii in Warabi, 2019).

Tako kot estrogeni tudi progesteron zavira mikroglialno aktivacijo (Yilmaz et al., 2019) in pri okluziji srednje možganske arterije (MCAO) zmanjša mikrogliaaktivacijo in poškodbo nevronov ter izboljša funkcionalne rezultate (Zhu et al., 2019). Vendar kljub navideznim koristnim učinkom estrogena in progesterona v eksperimentalnih modelih prevod v klinično uporabo ni uspel zagotoviti prepričljivega primera za nobenega zaradi pomanjkanja učinkovitosti in/ali pomembnih stranskih učinkov (Liu in Yang, 2013; Gibson in Bath, 2016).

Študije na modelih možganske kapi so poudarile razlike med spoloma v kontekstu nevrovnetnih sprememb. Na primer, MCAO je pri mišjih samcih v primerjavi s samicami povzročil večjo mikroglialno aktivacijo, ocenjeno z imunoreaktivnostjo Iba1, in območje infarkta, razkrito z difuzijsko tehtanim slikanjem.

To je bilo pripisano dejstvu, da izražanje mikroglialnih genov pri ženskah odraža nevroprotektivni/nevroreparativni fenotip v primerjavi z bolj vnetnim fenotipom pri moških (Villaet al., 2018). Zanimivo je, da se je obseg infarkta zmanjšal pri mišjih samcih, ki so bili podvrženi MCAO po presaditvi z mikroglijo iz mišjih samic v primerjavi s presaditvijo z mikroglijo iz mišjih samcev (Villa et al., 2018). Drugi dejavniki lahko delno pojasnijo spolno povezane razlike v odzivu na ishemično poškodbo, vključno z razlikami v aktivaciji poti, ki sprožijo smrt nevronskih celic, odvisno od poli ADP ribozne polimeraze (PARP)/kaspaze 3-, kot so nedavno pregledali (Spychala et al. , 2017).

Pomembno je, da se zdi, da je smrt nevronskih celic po aktivaciji mikroglije, kot je bilo razkrito v študiji s časom povezanih sprememb po prehodni ishemiji prednjih možganov pri podganah (Hamby et al., 2007).

V tej študiji je zaviralec PARP, PJ34, popolnoma blokiral z ishemijo povzročeno mikroglialno aktivacijo in opazno zmanjšal nevronsko smrt. Pred kratkim je bilo dokazano, da postishemična dostava PJ34 oslabi z MCAO povzročeno povečanje (ipsilateralne) kortikalne inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS ), matrično metalopeptidazo 9 (MMP9) in mRNA TNF pri mišjih samcih, ne pa samicah, čeprav je zmanjšala označevalce aktivacije mikroglije pri samcih in samicah (Chen et al., 2020). Pri mišjih P9 je PJ34 dosledno zmanjšal obseg infarkta pri mišjih samcih, ne pa tudi pri samicah, kar je bilo povezano z zmanjšanjem celic Iba1+ COX2+ pri mišjih samcih, kar so avtorji interpretirali kot vnetno mikroglijo (Charriaut -Marlangue et al., 2018).

Ugotovljeno je bilo, da je minociklin, ki prav tako zavira PARP, nevroprotektiven pri eksperimentalni kapi in tudi pri mišjih samcih, ne pa tudi pri mišjih samicah (Li in Mccullough, 2009). To je pomembno, ker nekateri obetavni klinični podatki kažejo, da je minociklin lahko koristen pri zdravljenju akutne možganske kapi (Malhotra et al., 2018), vendar pa je treba razlike, povezane s spolom, če sploh obstajajo, še raziskati. Agonisti receptorja alfa, aktiviranega s proliferatorjem (PPAR). , ki zmanjšajo nastajanje vnetnih citokinov, ker zmanjšajo aktivacijo jedrskega faktorja κB (NFκB), prav tako ponujajo potencialne koristi, in za en tak agonist, fenofibrat, se je pokazalo, da zmanjša volumen infarkta, ki ga povzroči MCAO, čeprav samo pri mišjih samcih (Dotson et al., 2016). 

Dodatni dejavniki, ki lahko zagotovijo relativno zaščito po poskusni možganski kapi pri mišjih samicah, so povečanje števila T-celic CD8+, ki izločajo IL-10 (Banerjee et al., 2013) in povečana regulacija signalizacije IL-4 (Rahimian et al., 2019), ki jih pri mišjih samcih ne opazimo.

Pomembno je, da tako IL-10 kot IL-4 oslabita modulirano mikroglialno aktivacijo (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). Zaščitni učinek IL-4 je utrjen z ugotovitev, da zmanjšani infarktni volumni in nevrološki izpadi, ki so opaženi pri samicah med fazami estrusa, ko je estrogen visok, niso prisotni pri mišjih samicah s pomanjkanjem IL-4- (Xionget sod., 2015).

Po drugi strani pa se zdi, da agonisti PPAR, ki povečajo IL-4 v hipokampusu (Loane et al., 2009), zmanjšajo tveganje za možgansko kap (Liu in Wang, 2019). Skratka, te ugotovitve kažejo, da ob nadzoru vnetja lahko zagotovi koristno terapevtsko možnost v primeru kapi, je treba upoštevati razlike v zdravljenju, povezane s spolom (a) za izboljšanje učinkovitosti in (b) za preprečitev napačne interpretacije kliničnih ugotovitev.

Poudarek na spolno povezanem vnetju pri travmatični možganski poškodbi

Pri moških obstaja večja verjetnost, da bodo utrpeli travmatsko možgansko poškodbo (TBI) kot pri ženskah, zlasti pri poškodbah pri delu in zaradi prometnih nesreč, vendar ni jasno, ali je okrevanje podobno pri moških in ženskah, glede na mešane dokaze iz kliničnih študij, odvisno od dejavnikov, ki vključujejo starost in resnost poškodbe.

Nedavna meta-analiza 156 študij je poročala o slabših rezultatih za ženske kot za moške, ko je bila poškodba razvrščena kot blaga zmerna, in boljših, če je bila poškodba razvrščena kot zmerno-huda, čeprav je statistična moč vplivala na ta zaključek (Gupte et al., 2019).

Pri živalskih modelih so tudi dokazi mešani in tu zavajajoča vprašanja vključujejo uporabljeni model, ocenjene rezultate, starost živali in relativno pomanjkanje osredotočenosti na oceno sprememb pri samicah. Kljub temu se zdi, da se dokazi nagibajo v prid zaščitne vloge estrogenov pri TBI, poudarjenih v nedavnih pregledih (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019); 17 -estradiol zmanjša s TBI povzročeno poškodbo krvnih žil in delovanje krvno-možganske pregrade, povečanje intracelularnega kalcija in mitohondrijsko disfunkcijo (Kovesdi et al., 2020).

Nedavni pregled razlik v odzivu na poškodbe, povezanih s spolom, kaže na večje škodljive učinke pri mišjih samcih (Rahimian et al., 2019). To potrjuje podatke, ki so pokazali povečano izražanje COX2 skupaj s povečano apoptozo (Gunther et al., 2015) in obsežnejšo mikroglialno aktivacijo in/ali povečano mikroglialno število pri mišjih samcih v primerjavi z mišjimi samicami po prodorni kortikalni poškodbi (Acaz-Fonseca et al. ,2015) ali nadzorovanega kortikalnega vpliva (Doran in sod., 2019). V slednjem modelu so opazili bolj agresiven nevroinflamatorni profil v skorji, talamusu in zobatem girusu mišjih samcev med akutno in subakutno fazo po poškodbi (Villapol et. al., 2017).

Ti avtorji so poročali tudi o povečanju števila celic Iba1+ v možganih mišjih samcev 1–7 dni po TBI, medtem ko se je število razvejane mikroglije povečalo pri mišjih samicah. Opazili so tudi spremembe vnetnih citokinov, povezane s spolom, pri zgodnejših in bolj kratkotrajnih spremembah IL-1 in TNF mRNA v skorji mišjih samic, v nasprotju z doslednejšo povečano ekspresijo obeh v skorji samcev (Villapol et al. , 2017).

Pri mišjih samcih po poškodbi so opazili večjo infiltracijo makrofagov (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019), kar je morda sprožilo spremembe v mikrogliaaktivaciji, ki so bile opisane pri starih podganah in miših APP/PS1 (Barrett et al., 2015a,b).

Dejavniki, ki lahko prispevajo k razlikam v mikrogliji, povezanih s spolom

Spolni hormoni

Vzrok(-i) za spolno povezane razlike v mikrogliji še zdaleč ni jasen, pri čemer je vloga spolnih hormonov en očiten dejavnik in ta vpliv je bil dovolj dokazan.

Estrogen ima globoke učinke na vse imunske celice, vključno z mikroglijo; intracelularne signalne kaskade, ki jih povzročajo receptorji, kot tudi neposredno aktiviranje elementov odziva na estrogen, ki se nahajajo na promotorjih genov za imunsko delovanje, oba izvajata nadzor nad proizvodnjo imunskih mediatorjev (Acosta-Martinez, 2020). ). Tako je estradiol odpravil s spolom povezano razliko v fagocitni zmogljivosti mikroglije pri novorojenčkih miših (Nelson et al., 2017) in oslabil spremembe mikroglije, ki jih povzroči LPS pri odraslih podganjih samcih, vendar ne samicah (Loram et al., 2012). Poročali so o specifičnih učinkih, odvisnih od starosti.

Na primer, mikroglialtranskriptom, vsaj v smislu genov, ki jih regulira NFκB, ni bil opazno spremenjen z ovariektomijo ali 17 -zdravljenjem z estradiolom pri mladih miših (Villa et al., 2018), vendar so pri starih miših ovariektomijo regulirale vnetne molekule, vključno s TNF in IL1 in povečana odzivnost na LPS (Benedusi et al., 2012), kot je bilo nedavno pregledano (Villa et al., 2016; Lenz in Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Nedavna študija je poročala o učinkih 17 -estradiola na spolno dimorfijo in posebej pokazala, da je bila s starostjo povezana imunoreaktivnost Iba1 v hipokampusu in hipotalamusu zmanjšana z zdravljenjem 25-mesečnih samcev, ne pa samic miši, in da je učinek na hipokampus je bil zavrt s kastracijo, medtem ko ovariektomija ni imela nobenega učinka (Debarba et al., 2021), kar je v nasprotju s prejšnjim delom, ki je pokazalo, da so estrogeni zmanjšali število mikroglije v hipokampusu starih mišjih samic C57BL/6NIA (Lei et al., 2003). Nekatera poročila kažejo, da zdravljenje z estrogenom izboljša spremembe, ki jih povzroči TBI, na živalskih modelih.

Prisotnost membransko vezanih estrogenskih receptorjev na nevronih lahko neposredno prispeva k povečanemu preživetju nevronov, ki so ga opazili pri živalih, zdravljenih z estrogenom, po poškodbi (Brotfain in sod., 2016) (glej sliko 3). Vendar ima učinek estrogenov na mikroglijo tudi pomembno vlogo pri varčevanje z nevroni morda z zaviranjem aktivacije NFκB prek aktivacije PI3K (Crespo-Castrillo in Arevalo, 2020).

Drugi so predlagali, da ni koristnega učinka estrogena na samce ali samice miši po TBI (Bruce-Keller et al., 2007). Progesteronski receptorji so izraženi tudi na nevronih in gliji, v živalskih modelih možganske poškodbe pa je zaščitna vloga progesterona Poročali so tudi o TBI (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019), vendar klinične študije niso odkrile splošnega koristnega učinka progesterona (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) in ameta-analiza sedmih randomiziranih kontroliranih preskušanj je pokazala, da zdravljenje s progesteronom ni pomembno vplivalo na izide akutne TBI pri bolnikih (Lin et al., 2015).

Podobno je kljub koristim v živalskih modelih argument v prid uporabi estrogenov v kliničnih okoljih neprepričljiv (Kovesdiet al., 2020). Če je treba opraviti nadaljnje klinične študije, bi bilo potrebno osredotočanje na morebitne koristi hormonskega zdravljenja glede na spol (Khaksari et al., 2018). Malo je argumentov, da je izguba estrogena v menopavzi povezana s povečano debelostjo, insulinom. odpornost in s tem povezano vnetje, kar vse predstavlja tveganje za nastanek bolezni in večje tveganje za AD.

Kljub očitni možnosti, da lahko hormonsko nadomestno zdravljenje zmanjša tveganje, so klinična preskušanja le malo spodbudila takšen terapevtski pristop. Vendar pa je nedavna metaanaliza poročala, da je bil v 16 ocenjenih študijah splošen koristen učinek (Song et al., 2020), čeprav obstajajo nejasna vprašanja, ki jih je treba obravnavati, eno od njih je ugotoviti, ali obstaja kritično okno za hormonsko terapijo pri AD. , kot je bilo predlagano (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

Osredotočenost na analizo sprememb mikroglije med ciklom estrusa bi poglobila naše razumevanje vpliva hormonskega nadzora, vendar je premalo informacij, ki povezujejo cikel estrusa s statusom mikroglije. Vendar pa so poročali, da je s stresom povzročeno izražanje IL-1 v paraventrikularnem jedru, ki lahko odraža stanje mikroglije, med metestrusom oslabljeno (Arakawa et al., 2014).

Poleg tega je transkriptomska analiza sprememb v medialnem prefrontalnem korteksu v ciklu estrusa identificirala obsežen nabor razlik med ciklom, ki so bile občutno globlje od razlik med vzorci samcev in samic.

Razlike odražajo spremembe v genih, ki kodirajo proteine, ki podpirajo številne celične funkcije od presnove do celičnega signaliziranja. Čeprav so avtorji razpravljali o spremembah v kontekstu nevronske funkcije, lahko mnoge, vključno s celično signalizacijo, celično adhezijo in funkcijo membrane, potencialno odražajo tudi spremembe v mikrogliji (Duclot in Kabbaj, 2015).

Drugi dejavniki

Kromosomska sestava pomembno prispeva k razlikam, povezanim s spolom, glede na to, da geni na kromosomih X in Y kodirajo beljakovine z različnimi imunskimi funkcijami. To je dobro ponazorjeno z ugotovitvijo, da je proizvodnja vnetnih citokinov, povzročena z LPS, iz monocitov, pridobljenih od moških subjektov, večja kot pri ženskah in tudi pri posameznikih s Klinefelterjevim sindromom, ki so fenotipsko moški, vendar imajo dodaten X kromosom (Klein in Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019).Razvoj nedavnih modelov je sprožil boljše razumevanje prispevka kromosomov k razlikam, povezanim s spolom, pri nekaterih boleznih.

Na primer. EAE, induciran s proteolipidnim proteinom, je bil hujši pri SJL-kastriranih mišjih samcih, ki so bili XX Sry v primerjavi z XY-Sry, in tudi pri ovariektomiranih samicah XX v primerjavi z XY- mišmi (Smith-Bouvier et al., 2008). Avtorji so poročali, da je bila relativna zaščita povezana z večjo produkcijo citokinov Th2 pri miših XY. Poleg tega je posvojitveni prenos celic bezgavk iz ovariektomiranih samic XX v samice WT povzročil hujšo bolezen kot celice iz miši XY−, kar je bilo povezano z dokazi o povečanem vnetju, kot kaže povečanje CD45+ celic v torakalni hrbtenjači.

Podoben pristop je bil uporabljen za oceno prispevka kromosomov k umrljivosti v modelu AD, glede na to, da je dolgoživost žensk z AD daljša od moških. Poročali so, da je dodatek kromosoma X zagotovil odpornost. Natančneje, miši XY-APP so umrle prej kot miši XXAPP bodisi fenotipa gonad, kognitivno testiranje pa je pokazalo, da je bila učinkovitost miši XY-APP slabša (Daviset sod., 2020).

Obe študiji prikazujeta vpliv kromosomske sestave na teh dveh modelih bolezni, katerih patologija vključuje vnetje, vendar nobena ne ocenjuje podrobnosti vnetnih sprememb ali sprememb mikroglije. Literature, ki raziskuje vpliv spolnih kromosomov na mikroglijo, je malo.

Malo je dvoma, da je mikroglija podvržena epigenetskemu nadzoru (Cheray in Joseph, 2018) in dejansko epigenetske spremembe podpirajo z LPS povzročen imunski spomin v mikrogliji v modelu APP23 AD in sprožijo nevropatologijo (Wendelnet sod., 2018), čeprav razlike, povezane s spolom, niso bile raziskano. V možganih je bilo opisanih več razlik, povezanih s spolom, ki kažejo na epigenetske spremembe; na primer, metilacija DNA in metilirana mesta CpG so bolj izrazita v ženskih možganih v primerjavi z moškimi, izražanje ERa je modulirano z modulacijo promotorja in učinek materinega vedenja povzroča različne epigenetske spremembe pri samcih in ženskah, ki lahko vplivajo na vedenje/patologije v kasnejšem življenju (Ratnu et al. ., 2017).

Vendar je treba epigenetske spremembe, ki specifično ciljajo na mikroglijo na način, ki lahko pojasni razlike med spoloma, še identificirati. Med drugimi dejavniki, ki vplivajo na fenotip in delovanje mikroglije, so mikroRNA (miRNA), ki imajo več vlog, vključno z regulacijo imunskih mrež, analiza miRNAseq v mikrogliji pa je razkrila spol -povezane razlike (Kodama et al., 2020).

Izčrpavanje Dicerja v mikrogliji, ki je izrazito zmanjšalo miRNA, je različno vplivalo na transkriptom v mikrogliji mišjih samcev in samic ter povzročilo regulacijo genov, ki odražajo imunsko aktivacijo in vnetje pri samcih. Drugi dejavnik, ki lahko vpliva na aktivacijo mikroglije, je infiltracija imunskih celic. V tem kontekstu je bilo dokazano, da je infiltracija makrofagov v možgane starih podgan in miši APP/PS1 povezana s povečanim vnetjem (Barrett et al., 2015a,b), medtem ko so makrofagi iz obeh modelov občutljivi na vnetne dražljaje, kar nakazuje, da prispevajo k vnetje.

Pomembno je, da je analiza pretočne citometrije pokazala, da je bilo število CD11b+/CD45visokih makrofagov večje v možganih 12-mesečne samice v primerjavi s samci miši APP/PS1 (Unger et al., 2018), kar nakazuje, da več vnetna mikroglija, opažena pri starejših mišjih samicah, je lahko vsaj delno posledica infiltracije makrofagov. Nasprotno pa je bila pri odraslih miših infiltracija makrofagov po travmatični poškodbi možganov večja pri samcih kot samicah (Doran et al., 2019), kar je vzporedno z večjo mikrogliaaktivacijo in dokazi o poškodbi nevronov, vsaj v zgodnjih fazah po poškodbi.

ZAKLJUČEK

Poudarek tega pregleda je bil na stanjih, ki jih združujejo spolne razlike v aktivaciji mikroglije in nevrovnetju, ki označujejo in prispevajo k njihovi patogenezi. Zato se postavlja vprašanje, ali bodo spolno specifične terapije, morda zlasti tiste, ki ciljajo na nevrovnetje in mikroglialno aktivacijo, zagotovile korak k natančni medicini.

Izziv je obravnavati premajhno zastopanost žensk v kliničnih preskušanjih, ki se sicer izboljšuje, vendar še vedno obstaja (Labots et al., 2018; Steinberg et al., 2021). Poročilo o 38 študijah o zdravilih, ki jih je med letoma 2000 in 2009 odobrila FDA, je poudarilo, da je do neravnovesja med spoloma prišlo v preskušanjih I. faze, ne pa v preskušanjih II. in III. pristranskost še vedno obstaja v kliničnih preskušanjih (Steinberg et al., 2021) in nedavna študija je poudarila pomembno dejstvo, da je manj verjetno, da bodo ženske izpolnjevale merila pred presejanjem za vključitev v klinična preskušanja AD v Španiji, izobrazba pa je bila ključni dejavnik (Rosende-Roca et sod., 2021).

SOpisane so bile razlike v absorpciji in izločanju, distribuciji in presnovi zdravil, povezane z bivšim, in poročali so o več neželenih učinkih zdravil pri ženskah v primerjavi z moškimi (Whitley in Lindsey, 2009), kar poudarja spolne dimorfne odzive na zdravila, zlasti zdravila, ki vplivajo na centralni živčni sistem. V kontekstu AD sta nedavni pregled in metaanaliza poročala, da je samo 7 od 56 randomiziranih kliničnih preskušanj pri AD vključevalo poročane rezultate glede na spol in zaključilo (Martinkova et al., 2021) ter relativno pomanjkanje podatkov o razlikah v spolu opažena je bila učinkovitost zdravila (Ferrettiet sod., 2018).

V luči tega je bil poslan poziv k posebni analizi učinkov spola na zdravljenje z zdravili pri AD (Schwartz in Weintraub, 2021), vendar to ne more biti omejeno na AD in načelo bi moralo veljati na splošno, vendar zlasti v pogojih, kjer je jasno, da je spol povezan obstajajo razlike v pojavnosti bolezni.

AVTORSKI PRISPEVKI

Avtor potrjuje, da je edini avtor tega dela in ga je odobril za objavo.

FINANCIRANJE

To delo je bilo podprto s sredstvi Principal Investigator Grants za ML iz Science Foundation Ireland (15/iA/3052 in 11PI/1014).

REFERENCE

1. Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M., et al. (2020). Abeta oligomeri inducirajo patofiziološko signalizacijo mGluR5 pri modelih miših z Alzheimerjevo boleznijo na spolno selektiven način. Sci. Signal. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2.Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM, in Arevalo, MA (2015). Spolne razlike v reaktivnosti glije po kortikalni poškodbi možganov. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3. Acosta-Martinez, M. (2020). Oblikovanje mikroglijskih fenotipov prek estrogenskih receptorjev: pomen za spolno specifične nevrovnetne odzive na možganske poškodbe in bolezni. J. Pharmacol. Exp. Ther. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M., in Rissanen, E. (2018). Vrednotenje mikroglialne aktivacije pri bolnikih z multiplo sklerozo z uporabo pozitronske emisijske tomografije. Sprednji nevrol9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5. Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD, in Iniciativa za nevroimaging ALZHEIMERjeve bolezni. (2014). Seks spremeni z APOE povezano tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni. Ann. Neurol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6. Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM, in Deak, T. (2014). Učinki estrusnega cikla in ovarijskih hormonov na centralno izražanje interlevkina-1, ki ga povzroča stres pri samicah podgan. Nevroendokrinologija 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7. Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z., in Mallard, C. (2019). Od spola odvisni učinki perinatalnega vnetja na možgane: posledice za nevropsihiatrične motnje. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8. Ardekani, BA, Convit, A. in Bachman, AH (2016). Analiza podatkov MIRIAD kaže razlike med spoloma pri napredovanju atrofije hipokampusa. J. Alzheimerjeva dis. 50, 847–857. doi: 10.3233/JAD-150780

9. Au, B., Dale-Mcgrath, S. in Tierney, MC (2017). Spolne razlike v razširjenosti in incidenci blage kognitivne okvare: meta-analiza. AgeingRes. Rev. 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10. Barha, CK in Liu-Ambrose, T. (2018). Vadba in starajoči se možgani: premisleki glede spolnih razlik. Brain Plast. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com