Avtofagija kot potencialni mehanizem, na katerem temelji biološki učinek 1,25-dihidroksivitamina D3 na parodontitis: narativni pregled

Povzetek

Glavna aktivna oblika vitamina D, 1,25-dihidroksivitamin D3 (1,25D3), je znan po svoji široki bioaktivnosti v obzobnih tkivih. Čeprav natančni mehanizmi, na katerih temelji njegovo zaščitno delovanje proti periodontitisu, ostajajo nejasni, so nedavne študije pokazale, da 1,25D3 uravnava avtofagijo. Avtofagija je bistvenega pomena za nadzor invazije znotrajceličnega patogena, regulacijo vnetja in presnovno ravnovesje kosti v homeostazi parodontalnega tkiva, njena regulacija pa bi lahko bila zanimiva pot za prihodnje parodontalne študije. Ker je pomanjkanje vitamina D svetovni zdravstveni problem, njegova vloga potencialnega regulatorja avtofagije zagotavlja nov vpogled v parodontalne bolezni. Na podlagi te predpostavke je bil namen tega pripovednega pregleda literature raziskati možno povezavo med 1,25D3 in avtofagijo pri predodontitisu. Na PubMedu je bilo opravljeno obsežno iskanje literature z uporabo naslednjih ključnih besed (npr. vitamin D, avtofagija, periodontitis, patogeni, epitelne celice, imunost, vnetje in izguba kosti). V tem pregledu so povzete najnovejše študije o zaščitnem delovanju 1,25D3 proti parodontitisu in regulaciji avtofagije z 1,25D3 ter potencialna vloga 1,25D3-aktivirane avtofagije v patogenezi parodontitisa analizirali. 1,25D3 lahko izvaja zaščitni učinek proti parodontitisu prek različnih signalnih poti v patogenezi parodontitisa in vsaj del tega regulativnega učinka je dosežen z aktivacijo avtofagičnega odziva. Ta pregled bo pomagal razjasniti razmerje med 1,25D3 in avtofagijo v homeostazi obzobnih tkiv in raziskovalcem ponudil perspektive za optimizacijo strategij preprečevanja in zdravljenja v prihodnosti.

Prednosti cistanche tubulosa- okrepiti imunski sistem

Ključne besede

Vitamin D, avtofagija, parodontitis, epitelijska pregrada, imunost, vnetje, izguba alveolarne kosti

Ozadje

Parodontoza je kompleksna nalezljiva bolezen, ki uničuje obzobna tkiva in ima različne etiološke in prispevajoče dejavnike. Zelo je razširjen v populacijah po vsem svetu [1]. Dinamična interakcija med kompleksno parodontalno polimikrobno okužbo in destruktivnim imunskim odzivom je ključni patogeni dejavnik parodontitisa [1, 2]. Še vedno so potrebne nadaljnje izboljšave pri diagnosticiranju in zdravljenju parodontitisa, razviti pa je treba nove vrste terapij z nizkimi stroški in velikim učinkom [1]. Več kot milijarda ljudi po vsem svetu trpi zaradi pomanjkanja vitamina D (VD), kar je svetovno javnozdravstveno vprašanje, ki ga ni mogoče podcenjevati [3]. Serumska raven 25-hidroksivitamina D [25(OH)D] pod 20 ng/mL (50 nmol/L) je opredeljena kot pomanjkanje, 21–29 ng/mL (52,5–72,5 nmol/L) pa je nezadostna [4 ]. Pomanjkanje VD je povezano s tveganjem za parodontitis [5, 6]. Zato je preučevanje vloge VD v parodontalnem zdravju zelo pomembno. VD je v maščobi topen vitamin in predhodnik steroidnih hormonov. Po dveh hidroksilacijah predvsem v jetrih in ledvicah (ali nekaterih drugih tkivih) [7] se pretvori v svojo glavno aktivno obliko, 1,25-dihidroksi vitamin D3 (1,25D3), ki uravnava širok spekter biološke procese v tarčnih tkivih preko genomskih in negenomskih poti [8] (slika 1). Zanimivo je, da so opazili lokalno pretvorbo vitamina D3 v 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3 v oralnih keratinocitih, človeških gingivalnih fibroblastih (HGF) in periodontalnih ligamentnih celicah (HPDLC) [9, 10]. Lokalna uporaba neaktivnega vitamina D3 je pokazala podoben protivnetni učinek kot 1,25(OH)2D3, kar kaže na možnost neposrednega nanosa neaktivnega vitamina D3 na gingivo [10]. Poleg tega se biološke funkcije 1,25D3 v glavnem dosežejo z vezavo na receptor vitamina D (VDR), člana naddružine jedrskih receptorjev, ki posreduje pri transkripciji ciljnih genov (slika 1). Dokazano je bilo, da VDR ne obstaja le v klasičnih epitelijskih celicah tankega črevesa, kostnih celicah in ledvičnih celicah, temveč tudi v različnih imunskih celicah, tumorskih celicah in epitelijskih celicah, kar razkriva ključno vlogo 1,25D3 pri številnih zunajskeletnih boleznih [ 8, 11]. V zadnjem času je 1,25D3 postal vroča tema v raziskavah parodontoze. Aktivno se razpravlja o njegovi pomembni vlogi pri obrambi pred mikrobnimi okužbami in moduliranju imunskih odzivov v ustnem okolju. Vendar natančen osnovni molekularni mehanizem ostaja nejasen.

Avtofagija, visoko ohranjen proces lizosomske razgradnje, je osrednjega pomena za vzdrževanje homeostaze organizma. Spremembe v avtofagiji so bile povezane z različnimi boleznimi, vključno s periodontitisom [12]. Poročali so o njegovi potencialni vlogi v patogenezi parodontitisa [13]. Zato je ohranjanje homeostaze avtofagije pomembno. V zadnjih letih je razvoj modulatorjev avtofagije pritegnil široko zanimanje; ti modulatorji so pokazali velik terapevtski potencial za nekatere sorodne bolezni [14]. Vse več dokazov kaže, da lahko 1,25D3 spodbuja avtofagijo za zaščito pred razvojem nalezljivih in vnetnih bolezni [15]. Poleg tega so eksperimentalne študije o povezavi med 1,25D3 in avtofagijo pri parodontitisu še vedno v povojih in ni bil objavljen noben celovit pregled, ki bi analiziral možnost, da je regulacija avtofagije vključena v zaščito pred 1,25D3-posredovanjem parodontoza. Glede na pomen medsebojnega vplivanja med 1,25D3 in avtofagijo ta pregled povzema najnovejše dokaze v zvezi z (1) doslej odkritim zaščitnim mehanizmom 1,25D3 proti parodontitisu, (2) povezavo med 1,25D3 in avtofagijo ter (3) možne vloge 1,25D3-modulirane avtofagije pri ubijanju patogenov, modulaciji imunskih in vnetnih odzivov ter zmanjšanju izgube kosti.

Slika 1 Presnova vitamina D in biološki odziv z genomskimi in negenomskimi učinki. VD nastane predvsem zaradi izpostavljenosti sončnemu ultravijoličnemu B (UVB) sevanju s 7-dehidroholesterolom (7-DHC) v človeški koži in ga lahko pridobimo tudi s prehrano. Količina VD, pridobljena z dietami in dodatki, je zelo nizka. VD se v obtoku v kombinaciji z VD-vezavnimi proteini (VDBP) dostavi v jetra, kjer se pretvori v 25(OH)D z delovanjem vitamina D-25-hidroksilaze (25-OHase). Po vezavi 25(OH)D na VDBP nato doseže ledvice ali druga tkiva (kot so epitelijske celice) [7], kjer se pretvori v aktivno obliko 1,25(OH)2D s {{13} }hidroksivitamin D-1 hidroksilaza (1-Ohase, CYP27B1). Najbolj biološko aktiven presnovek VD je 1,25(OH)2D3 (1,25D3), ki izhaja iz vitamina D3 (holekalciferol) in izvaja svoje biološke učinke predvsem z vezavo na VDR. V jedru se lahko 1,25D3 zaporedno veže na jedrski receptor VDR, retinoidni X receptor (RXR) in VD odzivne elemente (VDRE), ki vplivajo na transkripcijo ciljnih genov, kar končno vpliva na sintezo in razgradnjo beljakovin. Poleg tega se lahko 1,25D3 veže na protein, ki veže steroide hitrega odziva (MARRS) na membranski receptor, in z interakcijo z drugimi signalnimi potmi izvede negenetski učinek.

Zaščitno delovanje 1,25D3 proti paradontozi

Ubijanje patogenov

V primerjavi z antibiotiki, ki lahko vodijo do odpornosti bakterij in nekaterih alergijskih reakcij, ima 1,25D3 visok varnostni profil, ker modulira prirojeno imunost (vključno s protimikrobnimi peptidi (AMP) in avtofagijo) za izvajanje protimikrobnih učinkov in lahko tudi neposredno deluje na bakterije (slika 2A). AMP, vključno s katelicidinom, -defenzini in proteini S100, v glavnem proizvajajo imunske in epitelne celice [16]. LL-37, edini človeški član družine katelicidinov, deluje protibakterijsko proti različnim oralnim patogenom [17]. Gen za katelicidin protimikrobni peptid (CAMP) je neposredna tarča transkripcije, posredovane z VDR [18]. Antibakterijske lastnosti 1,25D3 proti Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) so lahko tudi posledica LL-37, ki ga povzroča 1,25D3- [19]. Ko je bila koncentracija biomarkerja vitamina D 25(OH)D3 v serumu nižja od 30 ng/mL pri bolnikih z zobnim kariesom, so bile ravni sekretornega imunoglobulina A (sIgA), LPS vezavnega proteina (LBP), katelicidina in celotne antioksidativne aktivnosti zmanjšala. Po dodatku VD (VDS) so se ravni vrnile v normalno stanje [20], ravni LL-37 v slini pa so bile povezane s serumsko koncentracijo vitamina D pri šestletnih otrocih [21]. Ti rezultati kažejo pomembno vlogo 1,25D3-induciranih AMP, kar kaže na možno povezavo med pomanjkanjem VD in dovzetnostjo za mikrobne okužbe.

Nedavno je nekaj študij poročalo o neposrednem učinku 1,25D3 na nekatere bakterijske celice. Zaradi močne topnosti v lipidih se lahko spremeni celovitost celične membrane in poveča prepustnost za druge snovi, kot so antibiotiki [22, 23]. 1,25D3 ima zaviralni učinek na Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans, Solobacterium moorei in Streptococcus mutans (S. mutans) pri visokih koncentracijah (večjih ali enakih 100 ug/mL), medtem ko 1,25D3 Ugotovljeno je bilo, da ima specifično antibakterijsko delovanje proti Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) pri zelo nizkih koncentracijah (minimalna inhibitorna koncentracija [MIC]: 3,125 do 6,25 ug/mL, MBC: 6,25 do 25 ug/mL). Poleg tega lahko 1,25D3 znatno zmanjša izražanje genov dejavnikov virulence, ki sodelujejo pri kolonizaciji bakterij (fmA, hagA in hagB) in dejavnikov, ki sodelujejo pri uničenju tkiva (rgpA, rgpB in kgp) [24]. Za razliko od antibiotikov, ki ciljajo na sposobnost preživetja bakterij in vitro, lahko ciljanje na gene faktorja virulence bakterij, ki so ključni za sposobnost preživetja in vivo, zmanjša odpornost bakterij – še en dragocen alternativni protibakterijski pristop. Zanimivo je, da je bilo ugotovljeno, da ima 1,25D3 delni sinergistični učinek proti P. gingivalis v kombinaciji z metronidazolom. V kombinaciji s tetraciklinom je 1,25D3 pokazal aditivni učinek [24].

Slika 2 Možen mehanizem, s katerim 1,25D3 izvaja biološke učinke na obzobna tkiva. 1,25D3 je imel neposreden protimikrobni učinek proti specifičnim patogenom s svojo litično aktivnostjo in inhibicijo faktorjev virulence P. gingivalis, povečal pa je tudi ravni ekspresije LL-37 in sIgA v slini. Po invaziji P. gingivalis 1,25D3 inducira funkcionalno avtofagijo za razgradnjo P. gingivalis in uravnava ekspresijo gena AMP za ubijanje patogenov, s čimer izvaja posredno protimikrobno delovanje. B 1,25D3 ovira signalizacijo TNF- -NF-κB in uravnava signalizacijo VHL, da zaščiti epitelijsko pregrado pred invazijo patogenov v globoka tkiva. Njegova zaščitna vloga vključuje okrepljene medcelične stike, zmanjšan vnetni odziv (zmanjšane ravni TNF, IL-6, IL-12, IFN, IL-1 in HIF-1) in zmanjšana apoptoza keratinocitov. Poleg tega se 25(OH)D3 pretvori v aktivni 1,25D3 v epitelijskih celicah dlesni in nato pokaže svoje biološke učinke z vezavo na VDR. C 1,25D3 lahko izvaja svoje protivnetne lastnosti proti okužbi s P. gingivalis z uravnavanjem različnih signalnih poti v makrofagih/monocitih (kot sta NF-κB in MAPK) in povečanjem polarizacije celic Th na fenotip Th2/Treg, ki ga spremlja z uravnavanjem nekaterih provnetnih citokinov (kot sta IL-17 in IL-6) in uravnavanjem AMP, AhR, IL-4 in IL-10. D 1,25D3 lahko vpliva na alveolarno kost prek imunske regulacije, zaviranja osteoklastogeneze, indukcije osteogene diferenciacije in transkripcijske regulacije dejavnikov, povezanih z osteogenezo. Vendar pa lahko njegov odziv na izgubo kosti, kot je regulacija dejavnikov, povezanih z osteogenezo, lokalno zmanjšajo vnetni dražljaji

Epitelna pregrada

Ustna epitelna pregrada ločuje gostitelja od ustnega okolja, naravna fiziološka pregrada telesa pa preprečuje patogenom in eksogenim snovem vstop v globoka tkiva. V epiteliju dlesni so oralni keratinociti primarna vrsta celic, ki jih povezujejo različni transmembranski proteini s posebnimi strukturami in funkcijami, kot so tesni stiki, adherens spoji in vrzeli [25]. Tesni stiki so polprepustne pregrade, sestavljene iz claudina, occludina in zonula occludens (ZO)-1-3. Spoji adherens so sestavljeni iz transmembranskega kadherina (predvsem E-kadherina) in intracelularnega katenina [25]. VDR se izraža v celotni epitelijski plasti dlesni [26]. Signalizacija 1,25D3/VDR uravnava izražanje različnih proteinov, vključenih v medcelične stike (vključno s klaudinom, okludinom, ZO-1/2, E-kadherinom in -kateninom), da se ohrani celovitost epitelne pregrade [27, 28]. V človeških oralnih keratinocitih lahko medcelične stike E-kadherina (ECJ) disociira matrična metaloproteinaza 9 (MMP-9), inducirana s faktorjem tumorske nekroze (TNF-) [26]. Poleg tega lahko 1,25D3 zmanjša proizvodnjo MMP-9 z zaviranjem signalizacije jedrskega faktorja κB (NF-κB), s čimer zmanjša znižano regulacijo ECJ in izboljša medcelične stike [26]. Povečana apoptoza ustnih epitelijskih celic lahko poruši mukozno pregrado in pospeši bakterijsko invazijo. 1,25D3/VDR zmanjša oralno apoptozo keratinocitov z zaviranjem aktivacije od NF-κB odvisnega p53-nadreguliranega modulatorja apoptoze (PUMA), ki je ključni pro-apoptotični regulator. Poleg tega so se drugi apoptogeni dejavniki, ki jih povzroča LPS Escherichia coli, vključno s fosfo-p65 (p-p65) in aktivno kaspazo 3/9, prav tako zmanjšali za 1,25D3 [29]. 1,25D3/VDR lahko zmanjša vnetni odziv v obeh poteh, odvisnih od von Hippel-Lindau (VHL) in NF-κB [29, 30]. Človeški oralni keratinociti, stimulirani z LPS, lahko proizvedejo veliko količino hipoksije inducibilnega faktorja-1 (HIF-1) in štiri ključne citokine (interferon- [IFN], interlevkin-1 [IL{ {59}} ], TNF in IL-6) [30]. HIF-1 poveča transkripcijo citokinov in pospeši vnetne odzive [31]. Ugotovljeno je bilo, da je čezmerna ekspresija HIF-1 in vnetnih citokinov v človeških oralnih keratinocitih obrnjena z zdravljenjem z 1,25D3 prek ovirane signalne poti NF-κB in povečanega izražanja VHL; vendar ostaja neznanka, ali ima 1,25D3 neposreden regulatorni učinek na HIF-1. Ekspresija IFN in IL-1 se lahko zmanjša za 1,25 D3 na poti, odvisni od HIF-1 -, medtem ko lahko pride do zmanjšane regulacije TNF- in IL-6 z inhibicijo NF-κB signalna pot [30]. Študija in vivo je pokazala, da pomanjkanje 1,25D3 v ustnih epitelijskih celicah poslabša vnetni odziv, ki ga sproži LPS v epiteliju dlesni. Poleg tega so bile ravni mRNA IL-1 zavrte v oralnih keratinocitih, zdravljenih z 10 nM 1,25D3 [10]. Izražanje drugih protivnetnih citokinov IL-8 in IL-12 se je zmanjšalo z zdravljenjem z 1,25D3 v človeških gingivalnih epitelijskih celicah (HGEC), okuženih s P. gingivalis, medtem ko v drugih celicah obzobnega tkiva, npr. kot HGF in HPDLC je bilo tudi ugotovljeno, da 1,25D3 zmanjšuje vnetne ravni [32, 33]. Te ugotovitve kažejo, da ima inhibicija signalizacije NF-κB z 1,25D3 pomembno vlogo pri krepitvi medceličnih stikov, zmanjšanju apoptoze in lajšanju vnetnega odziva v celicah ustnega epitelija (slika 2B).

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Regulacija imunosti in vnetja

Razvoj parodontitisa, ki ga povzroči okužba s patogeni v ustih, je povezan z vnetnimi mediatorji, ki se lokalno proizvajajo med imunskim procesom gostitelja. V zvezi z VDS je priporočljivo, da bolnikom s pomanjkanjem VD dajemo VDS pred parodontalno operacijo, da se izognemo negativnim učinkom na rezultate zdravljenja [34]. Nedavno je v nekaterih študijah in vivo VDS bistveno zmanjšal vnetni odziv in izgubo alveolarne kosti [10, 35, 36]. Vendar so poročali tudi o skromnem učinku 1,25D3 na parodontitis z omejenim kliničnim pomenom [37], ki je lahko delno posledica različnih standardiziranih meril, študijskih populacij, kratkega obdobja spremljanja in načrta študije. Zato je treba nadalje raziskati dolgoročno učinkovitost in standardizirana merila VDS kot adjuvantne terapije za parodontalno zdravljenje. Poleg zgoraj omenjenih HGEC, HGF in HPDLC signalizacija 1,25D3/VDR v različnih imunskih celicah sodeluje tudi pri obrambnem mehanizmu pred invazijo patogenov in vnetnim odzivom (slika 2C). V primeru prirojene imunosti 1,25D3 uravnava različne signalne poti in izražanje citokinov v monocitih/makrofagih za izvajanje specifičnih protivnetnih lastnosti proti okužbi s P. gingivalis. 1,25D3 zavira aktivacijo signalne poti NF-κB [24], p38 mitogen-aktivirane proteinske kinaze (MAPK) in zunajcelične signalno regulirane kinaze-1/2 (ERK-1/2) [ 38]. 1,25D3 lahko tudi zavira izražanje IL-6, hkrati pa poveča izražanje IL-10 [38, 39]. Poleg tega so študije pokazale, da lahko pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in periodontitisom 1,25D3 spodbuja apoptozo nevtrofilcev po poti p38-MAPK [40]. Poleg tega v primeru adaptivne imunosti 1,25D3 uravnava diferenciacijo limfocitov T, izločanje imunoglobulina in proizvodnjo vnetnih citokinov [41]. Intervencija 1,25D3 lahko uravnava polarizacijo celic T proti različnim podskupinam. Polarizirane podskupine, zlasti podskupine T1, T17, T2 in Treg, so skupaj z izločenimi citokini ključni akterji v destruktivni in reparativni fazi parodontitisa [42]. 1,25D3 je zmanjšal deleže celic T1 in T17, povečal deleže podskupin T2 in Treg, znižal ravni IL-17 in zvišal ravni IL-4 in IL-10 [42, 43 ].

Zmanjšanje izgube alveolarne kosti

1,25D3 lahko učinkuje na alveolarno kost prek svojega imunomodulatornega učinka, zaviranja osteoklastogeneze, indukcije osteogene diferenciacije in transkripcijske regulacije faktorjev, povezanih z osteogenezo (slika 2D). Ena študija je poročala o povečani resorpciji alveolarne kosti z vnosom VD manj kot 400 ie/dan in zmanjšanem tveganju za hud kronični parodontitis pri vnosu VD nad 800 ie/dan [44]. V poskusih in vivo je dodatek 1,25D3 zmanjšal izgubo kosti, verjetno zaradi zaviranja vnetnega odziva [36, 45, 46]. V gingivalnem epiteliju se je po dodatku 1,25D3 ekspresija VDR in signalizacije arilnega ogljikovodikovega receptorja (AhR) povečala, posledično pa LPS-inducirana aktivacija NF-κB in nukleotidom vezavna oligomerizacijska domena podobna receptorska domena družine pirinskih receptorjev, ki vsebuje 3 (NLRP3) inflammasom so bili potlačeni [36]. AhR je močno izražen v imunskih celicah in je bil opredeljen kot potencialna tarča za imunomodulacijo [47]. Inflammasom NLRP3 je tesno povezan s poškodbo parodonta. V makrofagih aktivirano signaliziranje AhR blokira aktivacijo inflamasoma NLRP3 z NF-κB, poznejša proizvodnja vnetnih citokinov pa je zavrta [48]. Izrazi IL-1 in IL-6 so bili znižani, verjetno zaradi regulacije vnetne poti z 1,25D3. Kot je bilo že omenjeno, je dajanje 1,25D3 zaviralo aktivnost resorpcije alveolarne kosti z moduliranjem polarizacije celic T pri eksperimentalnem parodontitisu [43]. Nadaljnje študije so pokazale potencialno povezavo med učinkom 1,25D3 na celice T in aktivacijo osteoklastov. V vnetnem okolju se izražanje markerjev, povezanih z osteoklastogenezo (kot je MMP-9) in RANKL in vitro, zmanjša z 1,25D3 prek regulacije podskupin celic T [42]; tako je osteoklastogeneza zavrta. Poleg tega se je pokazalo, da 1,25D3 pomembno spodbuja osteogeno diferenciacijo stromalnih celic/matičnih celic (PSC) človeškega parodontalnega ligamenta in povečuje izražanje dejavnikov, povezanih z osteogenezo (osteokalcin in osteopontin) [49, 50]. Vendar je bilo pred kratkim ugotovljeno, da vnetna stimulacija zmanjša z 1,25D3-inducirano ekspresijo osteokalcina in osteopontina v hPDLSC [49], kar je lahko posledica inhibirane transkripcijske aktivnosti VDR [51]. Ta študija je imela nekaj omejitev zaradi dodajanja umetnega dodatka, kot je deksametazon, mediju za osteogeno indukcijo, kar je lahko vplivalo na rezultate. Prihodnje poglobljene raziskave o mehanizmih, s katerimi vnetni odzivi vplivajo na bioaktivnost 1,25D3, lahko pomagajo izboljšati učinkovitost VDS kot dodatne parodontalne terapije.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

1,25D3 in avtofagija

Avtofagija

Avtofagija je glavni proces znotrajcelične razgradnje, pri katerem se citoplazemske komponente (napačno zvite beljakovine, internalizirani patogeni in poškodovani organeli) dostavijo v lizosome za razgradnjo [52]. Avtofagija ustvarja energijo za obnovo celic, vzdržuje celično homeostazo in sodeluje v različnih bioloških procesih. Pri sesalcih je glede na različne poti, po katerih se celične komponente dostavijo lizosomom, avtofagijo v glavnem razdelili v tri kategorije: makroavtofagijo, mikroavtofagijo in avtofagijo, posredovano s spremljevalci. Ker je makroavtofagija glavni način uravnavanja celične fiziološke aktivnosti, bomo v tem pregledu makroavtofagijo preprosto imenovali "avtofagija". Proces avtofagije vključuje pet glavnih korakov (slika 3): začetek, raztezek, zorenje, fuzijo z lizosomi in razgradnjo [53]. Izolirana membranska struktura, ki ovija ciljno vsebino, se postopoma razširi in tvori edinstveno dvoslojno membransko strukturo, in sicer avtofagosom. Nato se lizosomi in avtofagosomi združijo, da tvorijo avtolizosom, ki postane enoslojna membranska struktura, ciljno vsebino pa razgradijo lizosomske hidrolaze, da zadostijo potrebam celičnega metabolizma, obnove teh organelov in odstranitve patogenov [52].

Regulativni učinek 1,25D3 na avtofagijo

V zadnjih letih so številne študije pokazale, da poleg vpliva na presnovo kalcija in fosforja ter uravnavanja imunosti in okužbe 1,25D3 posreduje tudi pri avtofagiji preko genomskih in negenomskih signalnih poti, da vpliva na fiziološke funkcije različnih organov [15]. Pomanjkanje VD vpliva tudi na avtofagijo [54]. Vendar njegov specifični mehanizem delovanja ostaja nejasen. Trenutno so povezane raziskave osredotočene predvsem na uravnavanje ravni citosolnega kalcija, izražanje genov, povezano z avtofagijo, AMP in lizosome. Poročali so, da ima signalizacija avtofagije, ki jo povzroči 1,25D3-, zaščitno vlogo pri različnih boleznih s svojimi antioksidativnimi, antiinfektivnimi, protivnetnimi in protirakavimi učinki [15]. Natančneje, 1,25D3/VDR lahko inducira avtofagijo s povečanjem ravni citosolnega prostega kalcija in znižanjem izražanja tarče rapamicina (mTOR) in Bcl-2 pri sesalcih, ki zavira sproščanje Ca2+ [ 15]. Regulacija poti fosfoinozitid 3-kinaze razreda III (PI3KC3)/Beclin-1 z 1,25D3 v različnih celicah in tkivih vpliva na nukleacijo avtofagosomov [55, 56]. Beclin-1, osrednja komponenta kompleksa P13K, ki sodeluje pri nukleaciji in zorenju avtofagosomov, je ključni regulator avtofagije in nanj vplivajo NF-κB, Bcl-2, 1,25D3 in 1,25D3 analogi [57]. Poleg tega 1,25D3/VDR inducira sintezo CAMP in aktivira avtofagijo v monocitih, okuženih z Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Katelicidin LL-37 je nižji ciljni gen, ki spodbuja fuzijo avtofagosomov in lizosomov v avtolizosome [58]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da humani katelicidin LL-37, induciran z 1,25D3-, spodbuja avtofagijo človeških monocitov prek transkripcijske aktivacije Beclin-1 in z avtofagijo povezane (ATG) 5 [58]. Druga nedavna študija je razkrila 1,25D3-VDR-PTPN6 osno regulirano avtofagijo v makrofagih. Nereceptor protein tirozin fosfataze tipa 6 (PTPN6), citoplazmatsko fosfatazo, inducira 1,25D3 in uravnava gene, povezane z avtofagijo, za spodbujanje 1,25D3-posredovane avtofagije [59]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da 1,25D3/VDR spodbuja regulacijo transkripcije ATG16L1, da vpliva na avtofagijo [60]. Zdravljenje z 1,25D3 poveča bazalne ravni avtofagije z de-represijo ključnega gena za avtofagijo LC3B (MAP1LC31B), ki je konstitutivno potlačen z VDR [61] (slika 3). Zanimivo je, da lahko 1,25D3 tudi zmanjša avtofagijo z znižanjem ravni NF-κB, TNF- ali IFN- [62], kar kaže, da je regulacija avtofagije s signalizacijo 1,25D3/VDR dvosmerna in se lahko razlikuje pri različnih nalezljivih boleznih. . Ugotovljeno je bilo, da so v primerjavi z zdravimi tkivi dlesni vnetna mesta pri naravno prisotnem parodontitisu opic Rhesus pokazala pomembne spremembe v izražanju nekaterih genov, povezanih z avtofagijo, kar kaže, da je avtofagija lahko oslabljena pri parodontalnih lezijah in vključena v patogenezo parodontitisa [12]. ]. Druge klinične študije pri ljudeh so prav tako odkrile pomembne razlike v stopnjah avtofagije med zdravimi parodontalnimi subjekti in bolniki s periodontitisom. Na primer, mononuklearne celice periferne krvi (PBMC) bolnikov s periodontitisom so pokazale znatno znižane ravni z avtofagijo povezanih proteinov ATG5-12 konjugata, ATG16L1 in ATG7. Regulacija avtofagije je torej potencialna terapevtska tarča za parodontitis v prihodnosti. Študija je pokazala, da je dodajanje vitamina D povečalo avtofagijo z uravnavanjem izražanja teh proteinov v PBMC in uravnavanjem izražanja ATG5 in ATG16L1 v tkivu dlesni pri bolnikih s periodontitisom [35]. Ta študija je imela omejitev majhne velikosti vzorca in izbranih bolnikov brez začetnega pomanjkanja VD. Poleg tega so klinične študije pokazale tudi, da sta vnetno obzobno tkivo in periferna kri pri bolnikih s parodontitisom pokazala višje razmerje LC3 II/I glede na zdravo parodoncij [63, 64]. Študija in vitro je pokazala, da je dodatek vitamina D3 dodatno povečal razmerje LC3 II/I, ki ga regulira Pg [65]. Omenjeno je bilo, da je splošni učinek vitamina D na avtofagijo dvosmeren. Zato je potrebnih več poskusov in vivo in in vitro za preverjanje povezave med vitaminom D in avtofagijo pri parodontitisu, da bi razvili novo terapevtsko strategijo za parodontitis.

Slika 3 Splošni regulativni mehanizem 1,25D3/VDR na avtofagijo. Klasični makroavtofagni proces inducirajo različni stresni signali in je sestavljen iz petih korakov: (1) iniciacija fagoforja (ali izolacijske membrane) iz endoplazmatskega retikuluma (ER) in drugih različnih celičnih membran, vključno z Golgijevim kompleksom, mitohondriji in plazemsko membrano. lahko tudi dostavi fosfolipide v fagofor; (2) nukleacija fagoforja; (3) raztezek fagoforja, ki po zaprtju tvori avtofagosom; (4) zlitje avtofagosoma in lizosoma, ki tvori avtolizosom; in (5) razgradnja citoplazemskih komponent znotraj avtolizosoma. Po genomskih in negenomskih poteh 1,25D3 inducira avtofagijo v različnih korakih. 1,25D3 poveča kalcij brez citosola, ki se sprošča iz ER in ga zavira Bcl-2, in zniža izražanje mTOR, da sproži indukcijo avtofagije, uravnava pot PI3KC3/Beclin-1, da vpliva na nukleacijo fagoforja, in uravnava humani katelicidin (LL-37) za spodbujanje zlitja lizosoma in avtofagosoma. Poleg tega lahko 1,25D3 transkripcijsko poveča ekspresijo genov ATG16L1, PTPN6, LC3 in CAMP, da inducira avtofagijo. 1,25D3 de-zavira gen LC3B (MAP1LC31B) z VDR. Te poti, ki jih najdemo v različnih vrstah celic in tkiv, inducirajo avtofagijo in igrajo zaščitno vlogo pri različnih boleznih z antioksidativnimi, protiinfektivnimi, protivnetnimi in protirakavimi učinki

Možna vloga 1,25D3 prek modulacije avtofagije pri periodontitisu

Čeprav specifični mehanizem ostaja nejasen, je bilo že nekaj študij in vivo in in vitro, ki podpirajo hipotezo o vpletenosti regulacije avtofagije v zaščitne učinke vitamina D pri drugih infekcijskih in vnetnih boleznih, kot so Salmonella colitis [66], UV- posredovane sončne opekline in vnetja [67], alergijsko vnetje dihalnih poti [68] in osteoartritis [69]. O morebitni vlogi signalizacije avtofagije, ki jo povzroča 1,25D3-, v različnih vrstah celic in tkiv je razpravljal nedavni pregled [15]. Vendar pa je na voljo malo informacij o njegovi vlogi pri zdravju ust. Obstoječe študije zagotavljajo zadostne dokaze v podporo večdimenzionalni regulativni vlogi avtofagije v patogenezi parodontitisa, vključno z regulacijo invazije patogenov, imunosti, vnetja in homeostaze alveolarne kosti. 1,25D3, ključni regulator avtofagije, kaže velik potencial pri preprečevanju in lajšanju patoloških odzivov pri parodontitisu, ki je vsaj delno posredovan z modulacijo avtofagije.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Pregrada

Avtofagija, aktivirana v okuženih celicah, je vključena v intracelularne protimikrobne obrambne mehanizme preko lizosomske razgradne poti [70]. Aktivna avtofagija, ki posreduje 1,25D3, poveča očistek salmonele v črevesnem epiteliju in se zdi obetavna strategija zdravljenja za nadzor okužbe z Mtb [71]. V obzobnem tkivu lahko P. gingivalis, glavni oportunistični patogen, po internalizaciji inducira avtofagijo z različnimi funkcijami v fagocitnih (makrofagi in dendritične celice) in nefagocitnih celicah (GEC, endotelijske celice in gingivalni fibroblasti) [72–75]. Avtofagija poveča očistek P. gingivalis, ki ga internalizirajo makrofagi in dendritične celice. Vendar pa je P. gingivalis razvil specifične strategije preživetja proti GEC, da bi se izognil čiščenju imunskega sistema gostitelja. V GEC in človeških endotelijskih celicah koronarne arterije (HCAEC) P. gingivalis ovira tvorbo avtolizosomov, da se izognejo lizosomski razgradnji in podvajajo znotraj avtofagosomskih vakuol za obstojno znotrajcelično preživetje [70, 75]. Avtofagija, ki jo povzroči P. gingivalis, zagotavlja ugodno mikrookolje za razmnoževanje, preživetje in širjenje v GEC in HCAEC, kar kaže na njegovo pomembno vlogo pri napredovanju parodontitisa in ateroskleroze [70, 76]. Zanimivo je, da bi lahko pri zdravljenju z aktivnim 1,25D3 onemogočena avtofagija, ki jo inducira P. gingivalis v epitelijskih celicah, postala učinkovita prek povečanega števila avtofagosomskih vakuol in pospešenega zlitja avtofagosomov in lizosomov. 1,25D3 je znatno zmanjšal število živih P. gingivalis, internaliziranih v celice HeLa sublinije KB in celice U937 s spodbujanjem avtofagije na način, ki je odvisen od odmerka (slika 4A). Antibakterijski učinek 1,25D3 se je močno zmanjšal po inhibiciji avtofagije z zdravljenjem z 3-metiladeninom (3-MA) [65]. Okužba z A. actinomycetemcomitans je povzročila avtofagijo v človeških spojnih epitelijskih keratinocitih (JEK); ta proces zavira znotrajcelično preživetje bakterij in znatno zmanjša število JEK, ki so podvrženi celični smrti [77]. Zdravljenje z 1,25D3 poveča protibakterijsko aktivnost za zmanjšanje števila sposobnih kolonij A. actinomycetemcomitans v gojenem GEC [19]. Vendar, ali je njegov protibakterijski mehanizem povezan z regulacijo avtofagije in ali ima 1,25D3 zaščitno vlogo pred celično smrtjo z indukcijo avtofagije, je potrebno nadaljnje raziskovanje. Zanimivo je, da lahko čezmerna avtofagija ali neustrezna aktivacija avtofagije povzroči celično poškodbo ali celo smrt [78]. Butirat je metabolit nekaterih anaerobnih parodontalnih bakterij, ki aktivirajo celično smrt z avtofagijo v GEC in gingivalnih fibroblastih. Visoko je koncentriran v obzobnem žepu in ima pomembno vlogo pri začetku in napredovanju parodontalne bolezni [79, 80]. Vendar ima butirat tudi zaščitni učinek pred okužbo v črevesju. Butirat, ki so ga proizvedli črevesni mikrobi, je v odvisnosti od odmerka povečal izražanje VDR v človeških črevesnih epitelijskih celicah in zmanjšanje proliferacije bakterij, ki proizvajajo butirat, so opazili pri mišjih črevesnih epitelih brez VDR [81]. Razlogi za različne funkcije butirata na različnih mestih ostajajo nejasni (slika 4A). Raziskovanje razmerja med 1,25D3 in butiratom v ustni votlini nam lahko pomaga bolje razumeti regulativno vlogo 1,25D3 pri napredovanju parodontalnih bolezni.

Slika 4 Možna vloga 1,25D3 prek modulacije avtofagije v patogenezi parodontitisa. Avtofagija, ki jo povzroči P. gingivalis, zagotavlja ugodno mikrookolje za njegovo razmnoževanje in preživetje, medtem ko bi 1,25D3 lahko to oslabljeno avtofagijo pretvoril v funkcionalno s spodbujanjem fuzije z lizosomi. Butirat aktivira celično smrt s čezmerno avtofagijo v GEC in gingivalnih fibroblastih. Ali obstaja interakcija med 1,25D3 in butiratom v parodontalnem tkivu, ostaja neznanka. Aktivacija B TLR z bakterijami (kot je Mtb) na monocitih poveča izražanje genov VDR in 1-hidroksilaze (CYP27B1), kar vodi do proizvodnje CAMP in posledične protimikrobne aktivnosti. Pot VD so prvi opisali Liu et al. v [91]. Podobno je bila 1,25D3-posredovana avtofagija potrebna za IFN- -inducirano protimikrobno aktivnost. Ugotovljeno je bilo, da C 1,25D3 poveča ekspresijo AhR in tako blokira NF-κB in NLRP3, ki vodita do uničenja tkiva, spodbuja razgradnjo NLRP3, ki jo povzroča avtofagija, in zniža ekspresijo IL-1, ki jo posreduje inflamasom NLRP3. Avtofagija ščiti celice pred apoptozo v vnetnih stanjih, zmanjšuje kopičenje ROS in spodbuja angiogenezo pri bolnikih s periodontitisom; vendar pa še vedno ni znano, ali lahko 1,25D3 inducira avtofagijo pri bolnikih s parodontitisom, da doseže tak učinek. D Povečanje avtofagije lahko spodbuja diferenciacijo, preživetje in normalne funkcije osteoblastov, osteoklastov in osteocitov. 1,25D3 obnovi okvarjeno avtofagijo, posredovano s PA, da zaščiti osteoblaste pred lipotoksičnostjo PA in zavira celično smrt osteocitov na način, ki je odvisen od poti mTOR v hipoksičnih pogojih. 1,25D3 ima dvojno vlogo pri uravnavanju avtofagije OCP, procesa, ki je odvisen od statusa intervencije RANKL; zavira avtofagijo OCP v odsotnosti RANKL in poveča avtofagijo, ki jo povzroča RANKL, če OCP izvajajo učinek pro-osteoklastogeneze

Imunska regulacija

1,25D3 ima ključno vlogo pri uravnavanju imunosti z avtofagijo in zagotavlja protimikrobni obrambni mehanizem proti patogenom, ki napadejo imunske celice. Z 1,25D3-inducirana avtofagija je kritična za izločanje intracelularnega Mtb v človeških monocitih/makrofagih [71], katelicidin pa velja za bistvenega mediatorja z 1,25D3-inducirano avtofagijo [58]. Zanimivo je, da je pot, po kateri IFN- spodbuja protimikrobno aktivnost, odvisna od avtofagije, ki jo povzroča signalizacija 1,25D3 v človeških makrofagih [82]. Poročajo, da 1,25D3 inducira avtofagijo na način, neodvisen od katelicidina, za zaviranje replikacije virusa humane imunske pomanjkljivosti tipa-1 (HIV-1) v makrofagih [83]. 1,25D3 zagotavlja terapevtsko strategijo za virusne okužbe, kot je virus gripe, z obnavljanjem avtofagnega toka in s tem preprečevanjem apoptoze [84]. Pri parodontalnih boleznih indukcija avtofagije poveča ubijanje parodontalnih patogenov, ki vdrejo v makrofage in dendritične celice. V makrofagih, pridobljenih iz THP-1-, je znotrajcelično preživetje P. gingivalis in A. actinomycetemcomitans zavirano s povečano avtofagijo [73, 85]. Poročali so, da se je po zdravljenju z 1,25D3 količina P. gingivalis v makrofagih, pridobljenih iz U937-, zmanjšala v odvisnosti od odmerka. Njegov mehanizem delovanja je lahko povezan z razgradnjo žive P. gingivalis zaradi 1,25D3-spodbujene ko-lokalizacije P. gingivalis z avtofagosomskimi in lizosomskimi markerji [86]. Poleg tega je preživetje P. gingivalis znotraj dendritičnih celic oslabljeno z rapamicinom povzročeno avtofagijo [72]. Prepoznavanje P. gingivalis s strani dendritičnih celic povzroči dva scenarija: blokiranje avtofagije za preživetje in spodbujanje avtofagije za razgradnjo. Uporaba promotorjev avtofagije bi lahko pomagala pri spodbujanju ubijanja patogenov in razreševanja parodontitisa, s čimer bi zagotovila vpogled v nov terapevtski pristop [87].

Poleg tega je avtofagija postala bolj povezana s signalizacijo TLR. Signalizacija TLR, stimulirana z ligandi TLR, je pomembna za začetek in regulacijo aktivacije avtofagije [88]. Poleg tega je signalizacija 1,25D3/VDR vključena v avtofagično pot, ki jo povzroči TLR. 1,25D3-odvisna avtofagija je inducirana s signalizacijo TLR. Na primer, stimulacija TLR2/1/CD14 z mikobakterijskim lipoproteinom LpqH je povečala ekspresijo mRNA hidroksilaze Cyp27b1 in funkcionalno aktivacijo VDR na časovno odvisen način, s čimer je povzročila avtofagijo v človeških monocitih [89]. Interakcija med osjo 1,25D3/VDR-AMP in avtofagijo je trenutno vroča raziskovalna tema [90]. Leta 2006 so Liu et al. prvi poimenoval reakcijo v monocitih, ki jo povzroči aktivacija Toll-podobnih receptorjev (TLR) s strani bakterij med proizvodnjo CAMP kot VD pot. Aktivacija TLR z bakterijami na makrofagih bi lahko povečala ekspresijo genov VDR in 1-hidroksilaze, kar bi povzročilo proizvodnjo CAMP in kasnejšo protimikrobno aktivnost [91]. Ta pot obstaja tudi pri HGEC, HGF in HPDLC, okuženih s P. gingivalis [32, 92, 93]. Ti rezultati kažejo na pot, po kateri TLR inducirajo od 1,25D3-odvisno protibakterijsko aktivnost proti znotrajceličnim bakterijam. Nezadostne ravni 1,25D3 v telesu lahko privedejo do zmanjšanja protibakterijske aktivnosti, ki jo povzroča TLR, s čimer se poveča tveganje za parodontitis (slika 4B). Avtofagija velja tudi za regulator T-celic, ki vpliva na delovanje T-celic, diferenciacijo in metabolizem [94]. Pri bolnikih z aktivnim sistemskim eritematoznim lupusom hudo pomanjkanje VD vpliva na izražanje proteinov ATG (mTOR in LC3) in vodi do znatnega povečanja števila celic CD4+ T in zmanjšanja števila celic CD8+ T šteje [54].

Regulacija vnetja

Aktivacija avtofagije lahko omeji prekomerno vnetje v obzobnem tkivu z zaviranjem izločanja IL-1, tvorbe inflamasoma NLRP3 in kopičenja reaktivnih kisikovih vrst (ROS) [73, 95–97], ščiti celice pred apoptozo v vnetnih stanjih [63] in spodbujanje angiogeneze [98–101] (slika 4C).

IL-1 ojača parodontalno vnetje in ima pomembno vlogo pri uničevanju tkiva. P-p65, induciran z LPS, aktivira inflamasom NLRP3 v imunskih celicah z vezavo na mesta NF-κB v promotorski regiji NLRP3 [102]. Inflamasom NLRP3, ki je odgovoren za izločanje IL-1, pomembno prispeva k resorpciji alveolarne kosti s spodbujanjem diferenciacije osteoklastov, izločitev NLRP3 pa je zmanjšala patološko izgubo alveolarne kosti pri eksperimentalnem parodontitisu [103, 104]. Kot je navedeno v pododdelku. 1, je bilo dokazano, da 1,25D3 zavira NLRP3 in NLRP3-posredovano izražanje IL-1 za zmanjšanje eksperimentalnega parodontitisa pri miših in zmanjšanje oralne apoptoze keratinocitov. Malo je znanega o tem, ali avtofagija posreduje 1,25D3-inducirane protivnetne in anti-apoptotične učinke pri parodontalni bolezni. Nekatere povezave pa so odkrili tudi pri drugih boleznih. V primarnih peritonealnih makrofagih z LPS v mišjem modelu je bilo ugotovljeno, da 1,25D3 spodbuja razgradnjo NLRP3, posredovano z avtofagijo, in zniža izražanje IL-1, posredovano z vnetjem NLRP3 [105] (slika 4C). Ugotovljeno je bilo, da se je ROS, pomemben element pri aktivaciji NLRP3, znatno zmanjšal po zdravljenju z 1,25D3 v peritonealnih makrofagih [105]. Zdravljenje z 1,25D3 poveča avtofagijo v kožnih zavihkih, kar bi lahko prispevalo k zmanjšanju oksidativnega stresa in s tem znatno izboljšalo preživetje kožnih zavihkov [106]. Poleg tega je znano, da 1,25D3 inducira avtofagijo za zaviranje apoptoze pri nekaterih boleznih. Na primer, 1,25D3 preprečuje celično apoptozo, ki jo povzroči virus gripe, z obnavljanjem avtofagnega toka, kar zagotavlja terapevtsko strategijo za virusno okužbo [84] (slika 4C).

Ker je VDR široko prisoten v vaskularnih endotelijskih celicah in celicah gladkih mišic, so poročali o regulativni vlogi 1,25D3 pri angiogenezi in aktivnosti vaskularnih celic [107]. Študije so pokazale spodbujanje vaskularizacije z 1,25D3 v kožnih režnjih [106]. Vendar pa so poročali tudi, da 1,25D3 zmanjšuje neovaskularizacijo mrežnice in roženice pri miših [108]. Ti rezultati kažejo, da se vloga 1,25D3 pri regulaciji angiogeneze razlikuje pri različnih boleznih. Poleg tega so v periodonciju raziskali proangiogeno sposobnost avtofagije. Avtofagija spodbuja angiogenezo, ki jo posreduje mezenhimsko steblo, vključno s PDLSC [99, 100]. Ugotovljeno je bilo, da aktivacija avtofagije z rapamicinom v PDLSC poveča izločanje citokinov, ki spodbujajo angiogenezo, kot sta angiogenin in osnovni rastni faktor fibroblastov, medtem ko je inhibicija avtofagije z knockdownom Beclin1 povzročila zatiranje proangiogene sposobnosti [101]. Zgornji rezultati zagotavljajo nov vpogled v potencialno z avtofagijo posredovano angiogenezo 1,25D3 v periodonciju (slika 4C).

Cistanche koristi – krepi imunski sistem

Homeostaza kosti

Homeostazo alveolarne kosti močno nadzoruje ravnovesje med osteoklastogenezo in osteoblastogenezo. Pri periodontitisu neravnovesje, ki daje prednost resorpciji kosti, povzroči patološko resorpcijo alveolarne kosti [109]. Avtofagija, nov igralec, ugotovljen v zadnjih letih, igra pomembno vlogo pri homeostazi kosti in je vključena v regulacijo metabolizma alveolarne kosti v primeru parodontitisa [13, 110]. Na splošno je avtofagija nepogrešljiva za diferenciacijo, preživetje in normalno delovanje kostnih celic (vključno z osteoklasti, osteoblasti in osteociti); tako lahko oslabljena avtofagija vodi do patologij kosti [111–114]. Na primer, avtofagija ne prispeva le k preživetju osteoblastov pod oksidativnim stresom [113, 114] in zagotavlja vire energije za diferenciacijo osteoblastov [115], temveč tudi k reabsorpciji osteoklastov [114]. Avtofagija je vključena tudi v končno diferenciacijo osteoblastov v osteocite in ima pomembno vlogo pri preživetju osteocitov [116]. Med tem procesom avtofagija prilagodi velikost in vsebino organelov ter pomaga celicam, da se prilagodijo na hipoksijo in slabe prehranske razmere ter shranijo energijo in tako zavirajo izgubo kosti [111]. Poleg tega se je pokazalo, da izboljšana avtofagija v osteoblastih zmanjša resorpcijo kosti, povezano z vnetjem, kot je apikalni parodontitis [117].

Zgornje ugotovitve kažejo, da ima lahko regulacija avtofagije v kostnih celicah terapevtske posledice [110]. 1,25D3, ključni regulator avtofagije, spodbuja proizvodnjo osteoblastov in ščiti osteoblaste pred apoptozo [118, 119]. Avtofagija je lahko nastajajoči mehanizem, prek katerega 1,25D3 uravnava diferenciacijo in delovanje kostnih celic (slika 4D). Nedavne študije so raziskovale vlogo 1,25D3 v presnovi kosti z regulacijo avtofagije. Na primer, 1,25D3 ščiti osteoblaste pred lipotoksičnostjo, ki jo povzroča palmitat, in vitro z uravnavanjem oslabljene avtofagije v funkcionalno avtofagijo, s čimer izboljša celično preživetje in delovanje [119]. 1,25D3 ima dvojno vlogo pri avtofagiji osteoklastov. V odsotnosti RANKL 1,25D3 neposredno zavira avtofagijo prekurzorjev osteoklastov (OCP). Vendar pa bi lahko 1,25D3 zaradi svojega pozitivnega vpliva na signalizacijo RANKL povečal avtofagijo OCP, ki jo povzroči RANKL, kar bi sčasoma privedlo do neto učinka pro-osteoklastogeneze. Osteoklastogeneza, povzročena z RANKL, se je dramatično zmanjšala z dodatkom zaviralcev avtofagije, kar dodatno podpira pro-osteoklastogenezni učinek 1,25D3 prek avtofagije [120]. Ugotovljeno je bilo tudi, da 1,25D3 zavira smrt osteocitov v hipoksičnih pogojih na način, ki je odvisen od poti mTOR. To povečuje možnost uporabe 1,25D3 kot terapevtske intervencije za stanja, v katerih pride do smrti osteocitov pod hipoksijo [121]. Poleg tega je znano, da je diabetes mellitus glavni dejavnik tveganja za parodontalno bolezen in domneva se, da sta ta stanja med seboj biološko povezana. Diabetes mellitus je povezan z visoko incidenco zlomov kosti in zmanjšano kostno gostoto. 1,25D3 ima osteoprotektivni učinek z zmanjšanjem avtofagije, ki jo povzroča visoka glukoza, prek signalne poti PI3K/Akt/FoxO1, kar zagotavlja nove vpoglede v strategije za izgubo kosti, ki jo povzroča sladkorna bolezen [122].

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Sklepi

Zaščitno vlogo 1,25D3 v patogenezi parodontitisa, vključno z odstranitvijo parodontalnih patogenov, vzdrževanjem epitelne pregrade, lajšanjem vnetja in zmanjšanjem izgube alveolarne kosti, je mogoče doseči delno z regulacijo avtofagije. Signalizacija 1,25D3 uravnava avtofagijo, regulacija avtofagije pa je pomembna za parodontalno zdravje. Glede na to, da je avtofagija vključena v zaščitni učinek 1,25D3 na okužbo, vnetje in presnovo kosti pri različnih boleznih, lahko nadaljnje študije o povezavi med 1,25D3 in avtofagijo pri periodontitisu razkrijejo terapevtski potencial 1,25D3 in nove strategije. za preventivo in zdravljenje parodontalne bolezni.

Reference

1. Slots J. Parodontitis: dejstva, zmote in prihodnost. Parodontologija 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. Ebersole JL, Dawson D, Emecen-Huja P, Nagarajan R, Howard K, Grady ME, et al. Parodontalna vojna: mikrobi in imunost. Parodontologija 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. Holick MF. Pandemija pomanjkanja vitamina D: pristopi za diagnozo, zdravljenje in preprečevanje. Rev Endocr Metab motnja. 2017; 18 (2): 153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Holick MF, Binkley NC, Bischof-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Vrednotenje, zdravljenje in preprečevanje pomanjkanja vitamina D: smernice klinične prakse Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (7): 1911–30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

5. Isola G, Alibrandi A, Rapisarda E, Matarese G, Williams RC, Leonardi R. Povezava vitamina D pri bolnikih s periodontitisom: presečna študija. J Parodontal Res. 2020; 55 (5): 602–12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Anbarcioglu E, Kirtiloglu T, Öztürk A, Kolbakir F, Acıkgöz G, Colak R. Pomanjkanje vitamina D pri bolnikih z agresivnim periodontitisom. Oral Dis. 2019; 25 (1): 242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B, et al. Skeletno in zunajskeletno delovanje vitamina D: trenutni dokazi in odprta vprašanja. Endocr Rev. 2019; 40 (4): 1109–51. https:// doi.org/10.1210/er.2018-00126.

8. Jeon SM, Shin EA. Raziskovanje metabolizma in delovanja vitamina D pri raku. Exp Mol Med. 2018;50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9.

9. Liu K, Meng H, Hou J. Karakterizacija avtokrine/parakrine funkcije vitamina D v človeških gingivalnih fibroblastih in celicah periodontalnega ligamenta. PLoS ENA. 2012;7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0039878.

10. Menzel LP, Ruddick W, Chowdhury MH, Brice DC, Clance R, Porcelli E, et al. Aktivacija vitamina D v epiteliju dlesni in njegova vloga pri vnetju dlesni in izgubi alveolarne kosti. J Parodontal Res. 2019; 54 (4): 444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Kje je receptor za vitamin D? Arch Biochem Biophys. 2012; 523 (1): 123–33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. Ebersole JL, Kirakodu S, Novak MJ, Dawson D, Stromberg AJ, Orraca L, et al. Profili genske ekspresije poti avtofagije dlesni pri periodontitisu in staranju. J Parodontal Res. 2021; 56 (1): 34–45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. Yang Y, Huang Y, Li W. Avtofagija in njen pomen pri parodontalni bolezni. J Parodontal Res. 2021; 56 (1): 18–26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Modulacija avtofagije kot potencialna terapevtska tarča za različne bolezni. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11 (9): 709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. Bhutia SK. Vitamin D v signalizaciji avtofagije za zdravje in bolezni: vpogled v možne mehanizme in prihodnje perspektive. J Nutr Biochem. 2022;99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Pahar B, Madonna S, Das A, Albanesi C, Girolomoni G. Imunomodulatorna vloga protimikrobnega peptida LL-37 pri avtoimunskih boleznih in virusnih okužbah. Cepiva. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN, Huth KC, Hickel R, Kollmuss M. Zaviralni učinek LL-37 in človeškega laktofericina na rast in tvorbo biofilma anaerobov, povezanih z oralnimi boleznimi. Anaerob. 2021;67:102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J, et al. Vrhunsko: 1,25-dihidroksivitamin D3 je neposredni induktor ekspresije protimikrobnih peptidnih genov. J Immunol. 2004; 173 (5): 2909–12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L, Schwartz K, Yilmaz O, Brown E, Ryan LK, Diamond G. Z vitaminom D posredovana indukcija prirojene imunosti v epitelijskih celicah dlesni. Infect Immun. 2011; 79 (6): 2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. Putneva AS, Karavaeva TM, Maximenya MV, Fefelova EV, Borodulina II, Tereshkov PP, et al. Dinamika imunskih in biokemičnih značilnosti ustne tekočine pri osebah s kariesom, ki prejemajo vitamin D. Stomatologija. 2020;99(6):13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. Gyll J, Ridell K, Öhlund I, Karlsland Åkeson P, Johansson I, Lif HP. Status vitamina D in zobni karies pri zdravih švedskih otrocih. Nutr J. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Bouzid D, Merzouki S, Bachiri M, Ailane SE, Zerroug MM. Vitamin D(3) je novo zdravilo proti Candidi albicans. J Mycol Med. 2017; 27 (1): 79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. Andrade JC, Morais-Braga MF, Guedes GM, Tintino SR, Freitas MA, Menezes IR, et al. Povečanje antibiotične aktivnosti aminoglikozidov z alfa-tokoferolom in drugimi derivati ​​holesterola. Biomed Pharmacother. 2014; 68 (8): 1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 2014.10.01.

24. Grenier D, Morin MP, Fournier-Larente J, Chen H. Vitamin D zavira rast in izražanje genov faktorja virulence s Porphyromonas gingivalis in blokira aktivacijo transkripcijskega faktorja jedrskega faktorja kappa B v monocitih. J Parodontal Res. 2016; 51 (3): 359–65. https:// doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Groeger SE, Meyle J. Epitelijska pregrada in oralna bakterijska okužba. Parodontola. 2015;69(1):46–67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. Oh C, Kim HJ, Kim HM. Vitamin D vzdržuje medcelične stike E-kadherina z znižanjem proizvodnje MMP-9 v človeških gingivalnih keratinocitih, zdravljenih s TNF-. J Parodontal Implant Sci. 2019;49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Zhang YG, Wu S, Sun J. Vitamin D, receptor za vitamin D in tkivne pregrade. Tkivne pregrade. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Domazetovic V, Iantomasi T, Bonanomi AG, Stio M. Vitamin D uravnava izražanje claudina-2 in claudina-4 pri aktivnem ulceroznem kolitisu s p-Stat-6 in Smad{{5} } signalizacija. Int J Colorectal Dis. 2020; 35 (7): 1231–42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. Zhao B, Li R, Yang F, Yu F, Xu N, Zhang F, et al. Zmanjšanje receptorjev vitamina D v ustnih keratinocitih, ki ga povzroči LPS, je povezano z oralnim lichen planusom. Sci Rep. 2018; 8 (1): 763. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-19234-z.

30. Ge X, Wang L, Li M, Xu N, Yu F, Yang F, et al. Signalizacija vitamina D/VDR zavira IFN in IL-1, ki ju povzroči LPS, v ustnem epiteliju z uravnavanjem signalne poti dejavnika, ki ga povzroči hipoksija-1. Cell Commun Signal. 2019; 17 (1): 18. https://doi.org/10.1186/s12964-019-0331-9.

31. Corcoran SE, O'Neill LA. HIF1 in presnovno reprogramiranje pri vnetju. J Clin Invest. 2016; 126 (10): 3699–707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431.

32. Zhang C, Liu K, Hou J. Razširitev poti vitamina D do vitamina D3 in CYP27A1 v celicah periodontalnega ligamenta. J Parodontol. 2021;92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.20-0225.

33. Nastri L, Guida L, Annunziata M, Ruggiero N, Rizzo A. Modularni učinek vitamina D na izražanje citokinov s človeškimi gingivalnimi fibroblasti in celicami periodontalnega ligamenta. Minerva Stomatol. 2018; 67 (3): 102–10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.04118-3.

34. Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM, et al. Vpliv statusa vitamina D na rezultate parodontalne kirurgije. J Dent Res. 2011;90(8):1007–12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Meghil MM, Hutchens L, Raed A, Multani NA, Rajendran M, Zhu H, et al. Vpliv dodatka vitamina D na lokalne in sistemske vnetne označevalce pri bolnikih s periodontitisom: pilotna študija. Oral Dis. 2019; 25 (5): 1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Li H, Zhong X, Li W, Wang Q. Učinki 1,25-dihidroksivitamina D3 na eksperimentalni parodontitis in vnetno pot AhR/NF-κB/NLRP3 v mišjem modelu. J Appl Oral Sci. 2019;27:e20180713. https:// doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Gao W, Tang H, Wang D, Zhou X, Song Y, Wang Z. Učinek kratkotrajnega dodajanja vitamina D po nekirurškem parodontalnem zdravljenju: randomizirano, dvojno zamaskirano, s placebom nadzorovano klinično preskušanje. J Parodontal Res. 2020; 55 (3): 354–62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. Xu QA, Li ZF, Zhang P, Cao LH, Fan MW. Učinki 1,25-dihidroksivitamina D(3) na izločanje citokinov v makrofagih, ki ga stimulira Porphyromonas gingivalis. Jpn J Infect Dis. 2016; 69 (6): 482–7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396.

39. Li ZF, Cao LH, Wang Y, Zhang Z, Fan MW, Xu QA. Zaviralni učinek 1,25-dihidroksi vitamina D(3) na vnetje, ki ga povzroča Porphyromonas gingivalis, in resorpcijo kosti in vivo. Arch Oral Biol. 2016; 72: 146– 56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Tang Y, Liu J, Yan Y, Fang H, Guo C, Xie R, et al. 1,25-dihidroksivitamin D3 spodbuja apoptozo nevtrofilcev pri periodontitisu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po poti p38/MAPK. Zdravilo. 2018;97(52):e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. Bishop E, Ismailova A, Dimeloe SK, Hewison M, White JH. Vitamin D in uravnavanje imunosti: antibakterijsko, protivirusno, protivnetno. JBMR Plus. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. Bi CS, Li X, Qu HL, Sun LJ, An Y, Hong YL, et al. Kalcitriol zavira osteoklastogenezo v vnetnem okolju s spreminjanjem deleža in delovanja podskupin celic T pomočnic (Th2/Th17). Cell Prolif. 2020;53(6):e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS, Wang J, Qu HL, Li X, Tian BM, Ge S, et al. Kalcitriol zavira z lipopolisaharidom povzročeno poškodbo alveolarne kosti pri podganah z uravnavanjem polarizacije podskupine celic T pomočnic. J Parodontal Res. 2019; 54 (6): 612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. Alshouibi EN, Kaye EK, Cabral HJ, Leone CW, Garcia RI. Vitamin D in parodontalno zdravje pri starejših moških. J Dent Res. 2013;92(8):689–93. https:// doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. Li H, Xie H, Fu M, Li W, Guo B, Ding Y, et al. 25-hidroksivitamin D3 blaži periodontitis z moduliranjem izražanja dejavnikov, povezanih z vnetjem, pri diabetičnih miših. Steroidi. 2013;78(2):115–20. https:// doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​Wang Q, Li H, Xie H, Fu M, Guo B, Ding Y, et al. 25-hidroksivitamin D3 oslabi eksperimentalni parodontitis z znižano regulacijo signalizacije TLR4 in JAK1/STAT3 pri diabetičnih miših. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013; 135: 43–50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. Gutiérrez-Vázquez C, Quintana FJ. Regulacija imunskega odziva z arilnim ogljikovodikovim receptorjem. Imuniteta. 2018; 48 (1): 19–33. https:// doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. Huai W, Zhao R, Song H, Zhao J, Zhang L, Gao C, et al. Arilni ogljikovodikov receptor negativno uravnava vnetno aktivnost NLRP3 z zaviranjem transkripcije NLRP3. Nat Commun. 2014; 5: 4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Rausch-Fan X, Moritz A, et al. Vpliv vitamina D (3) na osteogeno diferenciacijo stromalnih celic človeškega periodontalnega ligamenta v vnetnih stanjih. J Parodontal Res. 2021; 56 (3): 579–88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. Ji Y, Zhang P, Xing Y, Jia L, Zhang Y, Jia T, et al. Učinek 1, 25-dihidroksi‑ vitamina D3 na osteogeno diferenciacijo izvornih celic človeških parodontalnih ligamentov in osnovni regulativni mehanizem. Int J Mol Med. 2019; 43 (1): 167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Moritz A, Rausch-Fan X, et al. Transkripcijska aktivnost receptorjev vitamina D v celicah človeških parodontalnih ligamentov je zmanjšana v vnetnih stanjih. J Parodontol. 2021; 92 (1): 137–48. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0541.

52. Mizushima N. Kratka zgodovina avtofagije od celične biologije do fiziologije in bolezni. Nat Cell Biol. 2018; 20 (5): 521–7. https://doi.org/10. 1038/s41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Münz C, Yoshimori T. Avtofagija in z avtofagijo povezani proteini v imunskem sistemu. Nat Immunol. 2015; 16 (10): 1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. Zhao M, Duan XH, Wu ZZ, Gao CC, Wang N, Zheng ZH. Hudo pomanjkanje vitamina D vpliva na izražanje genov, povezanih z avtofagijo, v PBMC in podskupinah celic T pri aktivnem sistemskem eritematoznem lupusu. Am J Clin Exp Immunol. 2017; 6 (4): 43–51.

55. Lan T, Shen Z, Hu Z, Yan B. Vitamin D/VDR v patogenezi degeneracije medvretenčne ploščice: Ali ima avtofagija vlogo? Biomed Pharmacother. 2022;148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. Wang J. Beclin 1 povezuje avtofagijo, apoptozo in diferenciacijo. Avtofagija. 2008;4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Mei Y, Glover K, Su M, Sinha SC. Konformacijska fleksibilnost BECN1: bistvena za njegovo ključno vlogo pri avtofagiji in širše. Protein Sci. 2016; 25 (10): 1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, et al. Vitamin D3 inducira avtofagijo v človeških monocitih/makrofagih preko katelicidina. Mikrob celičnega gostitelja. 2009; 6 (3): 231–43. https://doi.org/10.1016/j. čom.2009.08.004.

59. Kumar S, Nanduri R, Bhagyaraj E, Kalra R, Ahuja N, Chacko AP, et al. Vita-min D3-VDR-PTPN6 posredovana avtofagija po osi prispeva k zaviranju tvorbe penastih celic makrofagov. Avtofagija. 2021;17(9):2273–89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. Sun J. VDR/vitamin D receptor uravnava avtofagično aktivnost prek ATG16L1. Avtofagija. 2016; 12 (6): 1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. Tavera-Mendoza LE, Westerling T, Libby E, Marusyk A, Cato L, Cassani R, et al. Receptor vitamina D uravnava avtofagijo v normalni mlečni žlezi in luminalnih celicah raka dojke. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. Wu S, Sun J, vitamin D. receptor vitamina D in makroavtofagija pri vnetju in okužbi. Discov Med. 2011; 11 (59): 325–35.

63. An Y, Liu W, Xue P, Zhang Y, Wang Q, Jin Y. Povečana avtofagija je potrebna za zaščito izvornih celic parodontalnega ligamenta pred apoptozo v vnetnem mikrookolju. J Clin Periodontol. 2016; 43 (7): 618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. Bullon P, Cordero MD, Quiles JL, Ramirez-Tortosa Mdel C, Gonzalez Alonso A, Alfonsi S, et al. Avtofagija pri bolnikih s periodontitisom in fibroblasti dlesni: razkritje povezave med kroničnimi boleznimi in vnetjem. BMC Med. 2012; 10: 122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. Hu X, Niu L, Ma C, Huang Y, Yang X, Shi Y, et al. Kalcitriol zmanjša vnos živih dlesni Porphyromonas gingivalis v epitelijske celice in monocite s spodbujanjem avtofagije. J Parodontol. 2020; 91 (7): 956–66. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0510.

66. Huang FC, Huang SC. Aktivni vitamin D3 zmanjša resnost salmonele kolitisa pri miših z orkestriranjem prirojene imunosti. Immun Infamm Dis. 2021; 9 (2): 481–91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. Das LM, Binko AM, Traylor ZP, Peng H, Lu KQ. Vitamin D izboljša sončne opekline s povečanjem avtofagije v makrofagih M2. Avtofagija. 2019; 15 (5): 813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. Zhou Y, Xue Y, Bao A, Han L, Bao W, Xia C, et al. Vpliv pomanjkanja in dodajanja vitamina D v laktaciji in zgodnjem življenju na alergijsko vnetje dihalnih poti in izražanje genov, povezanih z avtofagijo, v modelu miši z ovalbuminom. J Infamm Res. 2021; 14: 4125–41. https:// doi.org/10.2147/JIR.S321642.