Pomanjkanje avtofagije pri nevrorazvojnih motnjah, 2. del

Kompleksne razvojne motnje

WIPI2, sesalski homolog kvasovke Atg18, je ključni regulator avtofagije. WIPI2 sodeluje z ATG16L1 in rekrutira kompleks ATG12-ATG5-ATG16L1 v fagofor in tako spodbuja lipidacijo LC3 in kasnejšo tvorbo avtofagosoma [25].

Človeški spomin je čudovit mehanizem, ki nam omogoča, da obdržimo spomine na pretekle izkušnje in iz njih kadar koli prikličemo koristne informacije. Vendar pa lahko nekateri ljudje ugotovijo, da imajo slab spomin, kar lahko vpliva na njihovo življenje in delo. Sodobna znanost je potrdila, da lahko ključni regulatorji pomagajo ljudem izboljšati spomin in zaščititi zdravje možganov.

Ključni regulatorji se nanašajo na tiste dejavnike, ki lahko vplivajo na človeško presnovo ter življenje in zdravje. Ti ključni regulatorji vključujejo zdravo prehrano, ustrezno vadbo, dober spanec in duševno zdravje. Ti dejavniki skupaj pomagajo ljudem izboljšati spomin in ohraniti zdravje možganov.

Poglejmo si najprej prehrano. Prehrana je zelo pomembna za zdravje možganov, saj zagotavlja hranila, ki jih naši možgani potrebujejo. Različni vitamini in minerali, kot so vitamin B6, folna kislina in vitamin E, imajo pozitivno vlogo pri izboljšanju delovanja možganov in spomina. Poleg tega nam lahko prehrana, bogata z beljakovinami in maščobami, pomaga zaščititi in okrepiti spomin.

Vadba je tudi pomemben dejavnik pri ohranjanju zdravja možganov in izboljšanju spomina. Vadba pomaga izboljšati delovanje srca in krvni obtok ter spodbuja oskrbo možganov s kisikom. Hkrati lahko vadba tudi spodbudi možgane k sproščanju dopamina, endorfinov in drugih hormonov, kar lahko pomaga izboljšati razpoloženje, sposobnost razmišljanja in spomin.

Dober spanec je tudi eden najpomembnejših dejavnikov pri ohranjanju zdravja možganov. Ko spimo, možgani odstranjujejo v njih nakopičene toksine, usklajujejo interakcije med nevroni ter nam pomagajo zaščititi in okrepiti spomin. Zato je treba zagotoviti zadosten spanec in spati vsaj 7-8 ur na dan, da zagotovimo, da imajo možgani dovolj časa za počitek in popravilo.

Končno je zelo pomembno tudi duševno zdravje. Različni psihološki dejavniki, kot so stres, anksioznost, stres in depresija, lahko vplivajo na delovanje možganov in spomin. Zato moramo čim bolj odpraviti ta negativna čustva, več komunicirati s prijatelji in družino, se aktivno udeleževati različnih dejavnosti ter ohranjati zdravo duševnost.

Če povzamemo, ključni regulatorji so pomembni elementi, ki nam pomagajo ostati zdravi in ​​krepijo naš spomin. Prehrana, vadba, dober spanec in duševno zdravje skupaj ohranjajo naše možgane v zdravem stanju za nedoločen čas. Torej, od zdaj naprej začnimo paziti na svoje zdravje! Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, sposobnost učenja in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivne disfunkcije in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Z izvajanjem sekvenciranja celotnega eksoma na prizadetih posameznikih s kompleksnimi razvojnimi motnjami, vključno z duševno zaostalostjo, motnjami govora in jezika ter drugimi nevrološkimi in psihiatričnimi nenormalnostmi, je nedavna študija identificirala novo nesinonimnouhomozigotno mutacijo (V249M) v genu WIPI2 [26].

Ista študija je poročala, da je mutacija V231M na WIPI2b (kar ustreza V249M v WIPI2a) znatno zmanjšala njegovo interakcijo s kompleksom ATG16L1 in ATG5-12 [26]. V primerjavi s kontrolami kažejo fibroblasti, pridobljeni iz pacientov z mutacijo V249M, zmanjšano lipidacijo LC3, kar je povezano z zmanjšano WIPI2 puncta in posledično zmanjšano stopnjo avtofagnega toka [26].

Rezultati kažejo, da lahko okvara tvorbe avtofagosomov povzroči nevrorazvojne motnje. V skladu s tem pojmom so Keays et al. z izvajanjem sekvenciranja celotnega eksoma v družini, v kateri eden od štirih otrok kaže hudo kortikalno atrofijo, intelektualno okvaro, ataksijo in druge nevrološke simptome. odkril eno samo homozigotno kodirano mutacijo (L1224R) v VPS15 v prizadetem primeru [27].

VPS15 je ključna komponenta v kompleksu VPS15-VPS34-Beclin1, ki igra ključno vlogo pri nastanku avtofagosoma. Poskusi, ki so jih izvedli Keays et al., kažejo, da v primerjavi s kontrolami dermalni fibroblasti, pridobljeni iz prizadetih posameznikov, kažejo zmanjšane ravni beljakovin VPS15, VPS34 in Beclin1, zmanjšano obarvanje z LysoTrackerjem in povečano raven beljakovin p62, avtofagnega tovornega receptorja [27].

Nadaljnja študija kaže, da ektopična ekspresija divjega tipa VPS15 v celicah bolnika L1224R poveča raven beljakovin VPS15, stabilizira VPS34 in Beclin1 ter zmanjša raven beljakovin p62 [27].

Te ugotovitve kažejo, da je mutacija L1224R v VPS15 povezana s človeškimi nevrorazvojnimi motnjami z ogrožanjem delovanja kompleksa VPS15-VPS34-Beclin1 v avtofagiji. ATG7 je bistveni efektorski encim za kanonično avtofagijo.

Nedavno so Taylor et al. identificirali recesivne mutacije in mutacije zaradi izgube funkcije v obeh alelih ATG7 pri 12 posameznikih iz petih nepovezanih družin, ki kažejo kompleksne nevrorazvojne motnje, vključno z ataksijo in razvojnim zaostankom [15].

Poskusi, izvedeni na fibroblastih in skeletnih mišicah, pridobljenih iz pacientov, kažejo, da je ekspresija ATG7 zmanjšana ali odsotna v celicah, pridobljenih iz pacientov, kar ima za posledico oslabljeno lipidacijo LC3 in tok avtofagije [15].

Poskusi funkcionalne komplementacije pri miših in kvasovkah so potrdili funkcionalne pomanjkljivosti, ki jih povzročajo missense različice v ATG7 [15]. Skupaj študija razkriva kritično vlogo bazalne avtofagije pri človeškem nevronskem razvoju in celovitosti.

Disregulacija avtofagije pri nevrorazvojnih motnjah

Vse več dokazov kaže na disregulacijo mTOR pri ASD [28–30]. mTOR je osrednji regulator raznolikih celičnih procesov, vključno z avtofagijo. mTOR negativno uravnava kompleks tuberozne skleroze 1/2 (TSC1/2) [16, 31, 32].

Prejšnje študije so poročale, da miši TSC2± kažejo konstitutivno hiperaktivnost mTOR, blokado avtofagije in posledične napake pri obrezovanju hrbtenice [33]. Poleg tega lahko zaviralec mTOR rapamicin popravi napake pri obrezovanju hrbtenice in vedenje, pomembno za ASD, pri miših TSC2±, ne pa pri miših TSC2±:ATG7 cKO [33].

Najnovejša študija je poročala o podobnih rezultatih pri miših TSC1, omejenih s parvalbuminom (PV), s pogojno haplonezadostnostjo in izločenimi mišmi, ki kažejo prehodne disfunkcije avtofagije, izgubo perisomatske inervacije in pomanjkljivosti socialnega vedenja [34].

Poleg tega zdravljenje z rapamicinom v občutljivem obdobju rešuje povezljivost PV celic in socialno vedenje pri miših s haploinsuficienco TSC1 [34]. Poleg TSC1/2 modelov ASD so nedavne študije poročale o oslabljenem izražanju proteina Beclin1, povezanega z avtofagijo, v živalskih modelih ASD, vključno z mišmi Cc2d1a± in ADNP± [35, 36].

Te študije kažejo, da lahko disregulacija avtofagije prispeva k nevronalpatologiji in nenormalnemu družbenemu vedenju pri ASD. Sindrom krhkega X (FXS), vodilni genetski vzrok za avtizem, je dedna oblika intelektualne prizadetosti, vključno z avtističnim vedenjem, pomanjkanjem pozornosti, čustveno labilnostjo, oslabljeno kognicijo, in druge nevrološke motnje [37–39].

Krhka X duševna zaostalost (Fmr1) je vzročni gen za FXS [40]. Fragile Xmental retardation protein (FMRP), kodiran z genom Fmr1, je beljakovina, ki veže RNA, ki natančno uravnava delovanje več nevronskih mRNA, kritičen tonevronski razvoj in sinaptično plastičnost [41, 42]. Fmr1-KO miši so dobro označen model FXS[40].

Prejšnje študije so poročale o disregulaciji signalizacije mTOR pri miših FXS in ljudeh z FXS [43, 44]. Nedavna študija dokazuje, da so biokemični označevalci avtofagije, kot je LC3IIpuncta, aktivna oblika p-ULK1 in p-Beclin1, in posledični tok avtofagije bistveno zmanjšani, medtem ko se p62 kopiči, v hipokampalnih nevronih Fmr1-KO miši, morda kot posledica dereguliranega signaliziranja mTOR [45].

Mehanske preiskave kažejo, da je aktivnost mTORC1 povečana in da se Raptor, ki določa komponento mTORC1, translocira v lizosom [45]. Specifično uničenje hipokampalnih nevronov z Raptorinom aktivira avtofagijo in rešuje oslabljeno sinaptično plastičnost in kognicijo pri miših Fmr1-KO [45].

Ugotovitve kažejo, da je njihova avtofagija, odvisna od TOR, oslabljena v FXS in aktivacija avtofagije z inhibicijo mTOR preprečuje nevronske primanjkljaje v FXS.

Nedavne študije so poročale o disregulaciji od mTOR odvisne avtofagije pri drugih nevrorazvojnih motnjah, vključno s Schaaf-Yangovim sindromom (SHFYNG) in Koolen-de Vriesovim sindromom (KdVS) [46, 47].

SHFYNG je nevrorazvojna motnja, ki jo povzročajo mutacije MAGEL2, bolniki s SHFYNG pa kažejo težave pri hranjenju, motnje v duševnem razvoju, kognitivne okvare in povečano razširjenost ASD [48–50]. Schaaf et al. so poročali, da je njihova aktivnost TOR povečana, skupaj z zmanjšanim pretokom avtofagije pri ničelnih miših MAGEL2 in fibroblastih, pridobljenih iz bolnikov s SHFYNG [46].

Nevroni, pridobljeni iz induciranih pluripotentnih matičnih celic (iPSC) pri bolnikih s SHFYNG, kažejo oslabljeno tvorbo dendritov, ki jih je mogoče rešiti z zdravljenjem z rapamicinom [46]. KdVS je nevrorazvojna motnja, ki jo povzročajo mutacije z izgubo funkcije v genu KANSL1 in bolniki s KdVS manifestno epilepsijo, prirojenimi malformacijami in zaostankom v razvoju [51–53].

Predvsem Kasri et al. so poročali, da nevroni, pridobljeni iz iPSC, pri bolnikih s KdVS kažejo nakopičene avtofagosome v ekscitatornih sinapsah, kar ima za posledico zmanjšano sinaptično gostoto in oslabljeno aktivnost nevronske mreže [47].

Mehansko gledano so ugotovili, da je v teh nevronih, ki izvirajo iz iPSC, aktivnost mTOR okrepljena, funkcija lizosoma pa zmanjšana, s čimer se prepreči očistek avtofagosoma [47]. Te ugotovitve skupaj kažejo, da je od mTOR odvisna avtofagija motena pri teh nevrorazvojnih motnjah.

Avtofagija nadzoruje nevrogenezo

Dokazi, da mutacije zaradi izgube funkcije v bistvenih genih za avtofagijo povzročajo nevrorazvojne motnje, kažejo ključno vlogo avtofagije pri nevrorazvoju. Kakšen je mehanizem, na katerem temelji funkcija avtofagije pri nadzoru nevrorazvoja? Avtofagija je konstitutivno aktivna pri razvoju CNS [54].

S prebavo strupenih beljakovin ali agregatov in poškodovanih organelov avtofagija kritično uravnava nevronsko plastičnost med razvojem nevronov. Glede na vse večje zanimanje za vlogo avtofagije pri nevralni proliferaciji in vzdrževanju nevronskih matičnih celic (NSC), tukaj pregledujemo dokaze, ki povezujejo avtofagijo z nevrogenezo.

Prejšnje študije so z uporabo knockout strategij raziskale vlogo avtofagije v embrionalni nevrogenezi [55]. Jiao et al. so pokazali ključno vlogo avtofagije v kortikalni nevrogenezi med zgodnjim razvojem možganov [56].

Ugotovili so, da se je ekspresija ATG5 povečala med kortikalnim razvojem in diferenciacijo [56]. Supresija ATG5 z uporabo elektroporacije kratkih lasnih shRNA povzroči zmanjšano diferenciacijo nevralnih matičnih celic (NPC) in posledično oslabljeno morfologijo kortikalnih nevronov [56].

Mehanske raziskave kažejo, da avtofagija, ki jo posreduje ATG5-, uravnava signalno pot -Catenin, ki je kritična za proliferacijo in diferenciacijo NPC v nevrorazvoju.

Pokazali so, da avtofagija sodeluje z -Cateninom za modulacijo proliferacije in diferenciacije kortikalnih NPC v embrionalni nevrogenezi med razvojem možganov [56]. Poleg tega je druga študija poročala, da izčrpavanje ATG5 zavira diferenciacijo astrocitov in vitro in v razvijajočem se mišjem korteksu, medtem ko čezmerna ekspresija ATG5 poveča diferenciacijo astrocitov [57].

Dodatni dokazi so pokazali, da s spodbujanjem razgradnje SOCS2 ATG5-posredovana avtofagija aktivira signalizacijo JAK2-STAT3, ki uravnava diferenciacijo astrocitov, medtem ko je oslabljeno diferenciacijo astrocitov, ki jo povzroči pomanjkanje ATG5, mogoče rešiti s knockdownom SOCS2 [ 57]. Te študije kažejo, da ATG5-posredovana avtofagija uravnava nevrogenezo in gliogenezo med zgodnjim razvojem možganov.

For more information:1950477648nn@gmail.com