Bakterijska in virusna sočasna okužba v črevesju: tekmovalni scenarij in njun učinek na imunost gostitelja

Povzetek:Bakterije in virusi so pomembni patogeni, ki povzročajo črevesne okužbe, študije o njihovih patogenih mehanizmih pa se osredotočajo samo na enega patogena. Vendar se bakterijske in virusne sočasne okužbe pogosto pojavljajo v kliničnih okoljih in okužba z enim patogenom lahko neposredno ali posredno vpliva na resnost okužbe z drugim povzročiteljem. Prisotnost sinergističnih ali antagonističnih učinkov dveh patogenov pri sočasni okužbi lahko v različnih stopnjah vpliva na napredovanje bolezni. Triada bakterijsko-virusno-črevesnih interakcij vključuje več vidikov vnetne in imunske signalizacije, avtoimunosti, prehranske imunosti in črevesnega mikrobioma. V tem pregledu smo razpravljali o različnih scenarijih, ki jih sprožijo različni vrstni redi bakterijskih in virusnih okužb v črevesju, in povzeli možne mehanizme sinergije ali antagonizma, vključene v njihovo sočasno okužbo. Raziskali smo tudi regulativne mehanizme bakterijsko-virusne sočasne okužbe na gostiteljskem intestinalnem imunskem vmesniku z več vidikov.

Ključne besede: bakterijsko-virusna sočasna okužba; prenos signala; avtoimunost; prehranska imunost; črevesni mikrobiom

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

1. Uvod

Driska je eden vodilnih vzrokov obolevnosti in umrljivosti pri ljudeh po vsem svetu [1], ki ima večji vpliv na otroke, mlajše od 5 let [2–4]. Poleg bolezni ljudi različna perutnina in domače živali izgubljajo gospodarsko vrednost zaradi driske [5–8]. Okužbe prebavil lahko povzročijo različni patogeni, kot so bakterije, virusi in paraziti. Možni povzročitelji vključujejo rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI in GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella in Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Sočasne okužbe s temi patogeni pogosto povzročijo hujše posledice kot okužbe z enim patogenom [10]. Čeprav so bili mehanizmi posameznih okužb s temi patogeni precej raziskani, je malo znanega o regulativnih mehanizmih sočasnih okužb med njimi [11]. Driska, ki jo povzročajo bakterijske in virusne sočasne okužbe, je pomemben zdravstveni problem v državah v razvoju [12]. Razumevanje mehanizmov sočasne okužbe je bistveno za razvoj natančnejših strategij za obvladovanje bolezni. Arpit Kumar Shrivastava idr. opravili patogene teste na vzorcih blata 130 otrok z akutno drisko iz pediatrične klinike v Indiji in pokazali, da so bili patogeni organizmi predvsem E. coli (30,07 %), sledijo RV (26,15 %), Shigella (23,84 %), adenovirus ( 4,61 %), Cryptosporidium (3,07 %) in Giardia flagellates (0,77 %), 44 od 130 primerov (33,84 %) pa je bilo okuženih z dvema ali več patogeni hkrati [4]. Shilu Mathew et al. testirali patogene pri 70 pediatričnih bolnikih z gastroenteritisom in obstajale so različne stopnje mešanih virusnih in bakterijskih okužb, vključno z RV, NoV, enteroagregatno E. coli (EAEC) in enteropatogeno E. coli (EPEC). V primerjavi s samimi okužbami z RV in NoV sočasne okužbe EPEC in EAEC povečajo pogostost driske in bruhanja [13].

koristi dodatka cistanche-zdravljenje zaprtja

Sočasne okužbe vodijo do spremenjene številčnosti črevesne flore, zmanjšane črevesne mikrobne raznolikosti in povečanih motenj črevesne flore [14,15], kot je doseženo z večjo številčnostjo Clostridiaceae in Streptococcaceae v črevesju, mikrobiota lahko neposredno vpliva na epitelijske celice, vodi do niza dogodkov v procesu vnetja [13]. Nasprotno pa Sabrina J. Moyo et al. analiziral vzorce blata 723 otrok z drisko v Tanzaniji in ugotovil, da se pri driski pogosto pojavijo sočasne okužbe, vendar se patogenost enega povzročitelja včasih poveča s sočasno okužbo in zmanjša z drugimi, brez učinka sočasne okužbe na - resnost driske [16]. To se razlikuje od splošno razumljenega dojemanja, da več kot je patogenov, hujša je okužba, kar nakazuje, da obstajajo nekateri še nepojasnjeni regulativni mehanizmi pri sočasni okužbi. Črevesje vsebuje največje površine sluznice in deluje kot največji imunski organ človeškega telesa. Črevesje je izpostavljeno kompleksnemu okolju, v katerem je nenehno izpostavljeno dražljajem iz številnih tujih antigenov [17,18]. Prirojeni ali nespecifični imunski sistem v črevesju je prva obrambna linija našega telesa in je sestavljen iz imunskih celic in drugih imunskih učinkovin. Celice prirojene imunosti obsegajo raznoliko skupino tipov celic, vključno s črevesnimi epitelnimi celicami (IEC) [19], mononuklearnimi makrofagi, dendritičnimi celicami, naravnimi celicami ubijalkami, mastociti, granulociti, celicami M itd. Imunski efektorji so v glavnem snovi, ki jih izločajo imunske celice, kot so mucin, sekretorni imunoglobulin A (sIgA) in defenzini [20]. IEC, mononuklearni fagociti in limfoidno tkivo, povezano s črevesjem, igrajo pomembno vlogo pri zaznavanju elementov črevesnega mikrobioma in pri uravnavanju imunskega odziva [21]. Poleg tega je vse več dokazov, da avtonomni živci in nevrotransmitorji ter nevropeptidi modulirajo črevesni imunski sistem in s tem črevesni vnetni proces [22]. Enterični živčni sistem (ENS) ima razširjeno inervacijo za druge organe telesa, vključno s centralnim živčnim sistemom, s prevajanjem kemičnih signalov iz okolja v nevronske impulze za nadzor in integracijo vseh telesnih dejavnosti. Tvori zapleteno mrežo enterične nevroimunosti za zaznavanje in odziv na dinamični ekosistem gastrointestinalnega trakta [23]. Po stimulaciji črevesje zazna (ali prepozna) s patogenom povezane molekule molekularnega vzorca (PAMP) in molekule molekularnega vzorca, povezane s poškodbo (DAMP) prek nekaterih različnih mehanizmov [24], ki uravnavajo gensko transkripcijo navzdol in vnetne odzive [25]. Nedavne študije virusno-bakterijskih interakcij so pokazale, da so evkariontske virusno-bakterijske interakcije lahko razširjene in imajo resne posledice za mikrobno patogenezo, kar zahteva nadaljnje preiskave [10]. Interakcije med sookuženimi patogeni znotraj gostitelja lahko spremenijo prenos patogenov, njihovi učinki pa so na splošno odvisni od relativnega vrstnega reda prihoda patogenov v gostitelja (učinek preference znotraj gostitelja) [26]. Večkrat je bila izpostavljena klinična in osnovna študija bakterijske in virusne sočasne okužbe v epiteliju dihal. Več je prijavljenih kliničnih primerov sočasne okužbe v črevesnem epiteliju, vendar študija mehanizmov interakcij ostaja v začetni fazi [27]. V tem pregledu smo razpravljali o različnih scenarijih bakterijske in virusne sočasne okužbe v črevesju in vplivu sočasne okužbe na črevesno imunost gostitelja ter povzeli trenutno znane molekularne mehanizme in sedanja pomembna vprašanja na področju sočasne okužbe s črevesjem. patogenov, ki lahko ponudijo nove ideje za prihodnje raziskave.

zelišče cistanche- Zdravite zaprtje

2. Pravi "morilci" so bakterije ali virusi? Vrstni red okužbe je pomemben

Začetne raziskave bakterijsko-virusne sočasne okužbe so se začele s "špansko gripo", kjer je bilo 95 % umrljivosti pripisanih sočasni okužbi s Streptococcus pneumonia in Staphylococcus aureus. Prejšnji raziskovalci so verjeli, da je bil to sorazmerno preprost oportunistični pristop, pri katerem so naravno mirujoče bakterije, kot je Staphylococcus aureus, izkoristile zmanjšano imunost, ki so jo povzročile primarne virusne okužbe, da postanejo patogene. Vendar je to preveč poenostavljeno; medtem ko sočasna okužba pogosto okrepi in podaljša simptome, jih lahko v nekaterih primerih omili [28]. Čeprav to stanje najdemo pri sočasnih okužbah z respiratornimi patogeni, je prisotno tudi v podobni situaciji pri sočasnih okužbah v črevesju.

2.1. Virusni okužbi, ki ji sledijo bakterije/bakterijska nevarnost

Ko črevesne celice gostitelja napadejo virusi, stanje motenj celičnih membran in zaviranje imunske funkcije povzroči povečano ranljivost za bakterijsko okužbo v črevesju; ko pa je črevesje manj dovzetno za okužbo s patogenimi bakterijami in v obrambnem stanju, lahko nekateri virusi spodbudijo imunski sistem črevesja. V tem razdelku opisujemo različne učinke sekundarnih bakterijskih okužb po enterovirusnih okužbah.

2.1.1. Virus najprej okuži in spodbuja bakterijsko okužbo

Celične spremembe, ki jih povzročijo virusi, ki naravno naseljujejo črevesje, lahko spremenijo sposobnost drugih patogenov (npr. bakterij ali virusov), da se oprimejo in vdrejo v epitelijske celice, ter lahko povzročijo ali spodbujajo hujše okužbe pri ljudeh. Načini, na katere virusi sinergizirajo bakterijsko okužbo, vključujejo posamezne ali kombinirane mehanizme, kot so uravnavanje celičnih receptorjev, motnje epitelijskih pregrad in zatiranje imunskega sistema [29,30]. Virus prenosljivega gastroenteritisa (TGEV) je koronavirus, za katerega sta značilna driska in visoka obolevnost, vztrajna okužba s TGEV pa povzroči intestinalni epitelno-mezenhimski prehod (EMT), tj. celična pretvorba iz epitelijskih celic v mezenhimske celice je spodbudila gibljivost in invazivnost ter povečala adhezijo Enterococcus obraza (E. facials) in enterotoksigene E. coli (ETEC) K88 na celice [31]. Patogene bakterije se najprej vežejo na bakterijski receptor fibronektin prek mehanizma Zipper in se nato vežejo na membranski protein integrin 5, da napadejo celico. Prav tako vdre v gostitelja skozi povečano celično vrzel. Obrnitev EMT zmanjša izražanje integrina 5 in fibronektina ter zavira adhezijo ETEC K88 na IEC (slika 1A) [7, 31]. RV so dvoverižni virusi RNA, ki pripadajo družini Reoviridae in okužijo tanko črevo po oralni poti. V celičnem modelu človeškega adenokarcinoma debelega črevesa povzroči okužba RV celice Caco-2 bolj dovzetne za Yersinia pestis in Yersinia pseudotuberculosis v tankem črevesu s krepitvijo zgodnjih interakcij med bakterijami in celicami ter internalizacijo. Znotrajcelična proliferacija bakterij povzroči poškodbe intracitoplazemskih organelov, kar ima za posledico zmanjšano sintezo virusnega antigena sredi sočasne okužbe [32]. Aeromonas je skupina gramnegativnih kratkih paličic iz družine Vibrionaceae, ki so pomembni patogeni rib in občasno povzročajo drisko in zunajčrevesne okužbe pri ljudeh in živalih [33]. Predhodna okužba celic Caco-2 z RV lahko vpliva tudi na adherenčne lastnosti nekaterih vrst Aeromonas na gostiteljske celice, ta učinek pa se spreminja glede na trajanje virusne okužbe (slika 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) je po Gramu pozitivna bakterija in ključni korak v njeni patogenezi je vdor tega mikroorganizma v IEC [35]. Sočasno okužbo z RV ali poliovirusom (PV) in L. monocytogenes so raziskali v celicah Caco-2, kjer so celice, okužene z RV, pokazale okrepljeno internalizacijo L. monocytogenes in spodbujale replikacijo bakterij, medtem ko je imela okužba s PV le rahel moteč učinek na vstop bakterij pred okužbo, kar do neke mere ovira širjenje bakterij (slika 1A) [36].

Slika 1. Bakterijska in virusna sočasna okužba v črevesju. (A) virusi spodbujajo bakterijske okužbe;

2.1.2. Virus najprej okuži in zavre bakterijsko okužbo

Pri virusnih okužbah se gostiteljev prirojeni imunski sistem takoj odzove na stimulacijo patogena; lahko omeji patogeno okužbo in posledično sproži ustrezne signale za aktiviranje adaptivnega imunskega odziva za odstranitev okuženega mikroorganizma. Nasprotno pa, ko imunosupresivni razred virusov najprej kolonizira črevesje, zavre gostiteljev imunski sistem in povzroči lažjo kolonizacijo bakterij [37]. Na primer, enterovirus 71, ki lahko na začetku kolonizira črevesje in povzroči sistemske lezije, aktivira imunski sistem in zavira okužbo z drugimi patogeni v poznejši fazi [37,38].

Barton et al. so poročali, da imajo miši, latentno okužene z mišjim gama-herpesvirusom 68 ali mišjim citomegalovirusom, zaviralne učinke na L. monocytogenes [39]. Zaviralni učinek je odvisen od sistemske aktivacije makrofagov in proizvodnje citokinov v osnovnem prirojenem imunskem sistemu, vključno s proizvodnjo citokina interferona. Na podlagi teh rezultatov je mogoče domnevati, da latentna okužba z virusi prilagodi gostitelja imunskemu načinu in ga pripravi na boj proti izzivu bakterij [39, 40]. Astrovirusi lahko posnemajo tudi vlogo mikrobiote, da nastavijo imunski prag in zaščitijo epitelij pred črevesnimi patogeni z indukcijo izražanja IFN tipa III v IEC [41]. Okužba Nov ima lahko zaščitno vlogo pri poškodbah črevesja, ki jih povzroči DSS, in črevesnih okužbah, ki jih povzroči mišji Citrobacter, tako da inducira odziv IFN-I (/) v debelem črevesu miši in spodbuja proizvodnjo interlevkina 22 (IL-22) z naravnimi limfociti (Slika 1B) [42].

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

2.1.3. Virus se najprej okuži, na njegovo razmnoževanje pa vplivajo kasneje okužene bakterije

Zanimivo je, da dejavniki okužbe niso v skladu z okuženim vrstnim redom mikroorganizmov. V nekaterih primerih ni le prvi tisti, ki pri sočasni okužbi prizadene drugega, ampak lahko drugi deluje tudi na tistega, ki se najprej naseli. Že leta 1996 sta F. Superti in sod. ugotovili, da sočasna inkubacija z L. monocytogenes pri 37 ◦C 5 ur povzroči povečanje sinteze antigena RV, vendar ni vplivala na replikacijo PV v celicah Caco-2 [36]. Ta članek je pokazal, da lahko okužba enterocitom podobnih celic z različnimi enterovirusi vpliva na dovzetnost celic za sekundarno bakterijsko invazijo, vendar mehanizem ni bil poglobljeno raziskan. Nov in salmonela sta glavna patogena, ki vplivata na varnost javnega zdravja ljudi. Murine NoV (MNV) aktivira s kaspazo posredovane apoptotične poti, ki ubijajo gostiteljske celice in vzpostavijo produktivne okužbe [43]. Salmonela je invazivni patogen, ki kolonizira gostiteljske celice, preprečuje celično smrt in povečuje celično preživetje ter tako vzpostavlja dolgoročno okužbo v gostiteljskih celicah [44]. Okužba celic RAW 264.7 z mišjim NoV povzroči apoptozo in povečano replikacijo salmonele Heidelberg s cepitvijo poli ADP ribozne polimeraze (PARP), kaspaze 3 in 9 [43,45]. Kljub temu je okužba s salmonelo Heidelberg blokirala apoptotični proces, ki ga povzroča MNV, in to je lahko povezano z aktivacijo poti PI3K/Akt, ki jo inducira efektor sistema izločanja tipa III SopB (slika 1C) [45].

2.2. Bakterijske okužbe, ki jim sledijo virusi

Medmejne interakcije med bakterijami in virusi igrajo ključno vlogo na vmesniku gostitelj–patogen. Podobno kot pri 2.1 imajo bakterijske okužbe dva učinka na nadaljnje virusne okužbe. Po eni strani lahko črevesne bakterije tudi pomagajo širokemu spektru enterovirusov pri okužbah, npr. številne črevesne bakterije izboljšajo učinkovitost in sposobnost mešanja PV s spodbujanjem rekombinacije virusne DNA [46]; določeni polisaharidi in lipidi na površini črevesnih bakterij lahko izboljšajo toplotno stabilnost nekaterih enteričnih virusov [10]. Po drugi strani pa lahko enterične bakterije zavirajo virusno okužbo, npr. salmonela zavira replikacijo Nov v mišjih makrofagih [45]; bakteriocin CRL35 (ECRL), ki ga izloča E. fecalis, zavira sintezo virusnih glikoproteinov, potrebnih za virusno okužbo in replikacijo [47]; prisotnost mikrobakteriocinov s protivirusnim delovanjem v bakterijskih supernatantih bistveno zmanjša virusne titre in vitro [48].

2.2.1. Bakterije najprej okužijo in spodbujajo virusno okužbo

Mikrobiota pospešuje replikacijo in širjenje enterovirusov prek več mehanizmov. Splošno razumemo, da lahko bakterije zavirajo prirojeni imunski odziv, da zaščitijo viruse pred očistkom [46,49]. Neposredna vezava bakterijskih površinskih polisaharidov lahko poveča stabilnost enteričnih virionov in poveča vezavo virusa na gostiteljske receptorje [50].

Nekateri sevi povečajo virusno sočasno okužbo celic sesalcev. Virusna sočasna okužba, ki jo povzročajo bakterije, je povezana z oprijemom bakterij na celice [50]. Virusi RNA, kot so PV, enterovirusi in NoV, obstajajo kot genetsko raznolike skupine virusov z različnimi prilagoditvami, mutacije v njihovih RNA med replikacijo pa lahko povzročijo škodljive rezultate [51]. Ugotovljeno je bilo, da se enterični PV neposredno veže na različne bakterije, s čimer spodbuja močnejšo virusno okužbo gostiteljskih celic in posreduje učinkovitejšo virusno rekombinacijo. Pomembno je, da bakterijski sevi, ki so povezani z virusi pri povzročanju sočasnih okužb, prispevajo k spodbujanju genetske rekombinacije med dvema različnima virusoma, s čimer odpravijo škodljive mutacije, obnovijo sposobnost virusa in proizvedejo potomstvo s sposobnostjo rasti v sicer omejujočih pogojih (slika 1D) [46] . Enterovirusi se lahko vežejo na bakterije preko bakterijskih površinskih polisaharidov. Antigeni tkivnih krvnih skupin (HBGA), izraženi na črevesnem epiteliju, naj bi bili receptorji ali koreceptorji za človeške NoV (HuNoV) [52]. HuNoV medsebojno delujejo z glikanom HBGA in se vežejo na specifične bakterije [53]. Vezava enterovirusov na komponente bakterijske ovojnice prav tako poveča njihovo toplotno stabilnost (slika 1D) [54]. Neposredna vezava bakterijskih površinskih polisaharidov poveča stabilnost delcev enterovirusa in poveča vezavo virusa na gostiteljske receptorje. Sharon K. Kuss idr. ugotovili, da se je sposobnost preživetja PV znatno povečala po inkubaciji z gramnegativnimi (E. coli) ali grampozitivnimi (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) bakterijami. Izpostavljenost B. cereus je povzročila povečano adhezijo PV na celice Hela in povečalo infektivnost za več kot 500 % [55]. Nadaljnje študije so pokazale, da bakterijske komponente - lipopolisaharid (LPS), peptidoglikan (PG) in drugi polisaharidi, ki vsebujejo N-acetilglukozamin, povečajo vezavo PV na njegove receptorje in izločanje virusa (slika 1D) [55]. Iz tega sledi, da vezava na bakterijske komponente poveča stabilnost virusne lupine, izpostavljene visokim temperaturam, in spodbuja prilagajanje enterovirusov okolju [56].

Učinki cistancetubuloza- Zdravite zaprtje

2.2.2. Bakterije zavirajo virusne okužbe

Med procesom sočasne okužbe z NoV in salmonelo je bilo ugotovljeno, da je predhodna okužba celic RAW 264.7 s Salmonelo enterica zmanjšala replikacijo NoV pri miših z blokiranjem vezave virusa na makrofage zgodaj v življenjskem ciklu virusa in induciranjem proizvodnje protivirusnih citokinov, kot je npr. IL-6, IFN-, TNF- pozneje [11,45,57]. Poleg živih bakterij je bilo dokazano, da nekatere bakterijske komponente inducirajo prirojeno protivirusno imunost prek Toll-podobnih receptorjev (TLR). Prirojena protivirusna imunost, ki jo povzroči adhezin pilus tipa 1 FimH, je povezana s proizvodnjo IFN in zahteva vključitev signalizacije MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 in IFN tipa I (slika 1C) [58]. Bakterijski flagelin, glavna sestavina bakterijskega bička, lahko učinkovito aktivira ekspresijo obrambnega gena gostitelja v IEC, ki velja za glavnega imunskega aktivatorja v črevesju in se uporablja kot adjuvans pri razvoju več cepiv [59,60]. Zhang et al. poročali, da bi sistemsko zdravljenje mišjega modela z bakterijskim flagellinom lahko preprečilo in ozdravilo okužbo RV. To zaščito je mogoče razširiti na druge enterovirusne okužbe, vključno z virusom eutherian [61]. Indukcija protivirusne okužbe s flagelinom je odvisna od aktivacije Toll-podobnega receptorja 5 (TLR-5) in NOD-podobnega receptorja C4 (NLRC-4) na površini dendritičnih celic in indukcije spodnjega toka citokina IL-22 in IL-18 [62]. Kombinacija apoptoze, ki jo povzroča IL-18-, in proliferacije, ki jo povzroča IL-22-, povzroči hitrejšo menjavo epitelijskih celic resic kot hitrost virusne okužbe novih celic (slika 1C) [61].

2.3. Mehanizmi sinergizma ali antagonizma med enteričnimi patogeni

Vse bolj očitno postaja, da imajo medkraljevska komunikacija in interakcije med bakterijami in virusi ključno vlogo na vmesniku gostitelj–patogen [50]. Na splošno je učinek sočasne okužbe z enteričnimi patogeni razdeljen na dva glavna vidika: prvič, neposredna interakcija med patogeni, kot je vezava bakterijskih površinskih polisaharidov na virusne delce, poveča njihovo toplotno stabilnost [54,56]. Drugič, pri posrednem delovanju črevesje gostitelja prizadene okužba s patogeni in preide v "moteno" stanje, dovzetno za okužbo z drugimi patogeni, kot so poškodovana črevesna pregrada, motnje črevesne flore in uravnavanje izražanja receptorjev na celični površini [63], itd. (slika 1E). Obstaja tudi antagonizem med patogeni, vključno, vendar ne omejeno na prehransko tekmovanje med različnimi patogeni [64]; izločki nekaterih bakterij zavirajo sintezo bistvenih virusnih beljakovin; prvi okuženi patogen aktivira prirojeno imunsko obrambo proti poznejšim patogenom [39,40]; kaže stanje imunske obrambe ali stimulira gostitelja, da sprošča snov, ki ni škodljiva za sebe, vendar zavira okužbo slednjega, kot so interferoni, bakteriocini, protimikrobni peptidi s protivirusnim delovanjem itd. (Slika 1E) [29,57] .

3. Vpliv interakcij med patogeni na črevesno imunost gostitelja (mojstrsko srečanje med patogenom in črevesjem)

Črevo je velika in urejena celota; med okužbo se lahko to ravnovesje poruši. Povezava med bakterijami, virusi in črevesno imunostjo je zapletena in večsmerna, interakcija med temi tremi pa vključuje različne mehanizme [65]. Ta pregled široko razvršča te interakcije in opisuje podrobnosti v petih vidikih: črevesne celice in njihovi izločeni efektorji, signalizacija, avtoimunost, prehranska imunost in črevesni mikrobiom.

3.1. Črevesne imunske celice in njihove izločene snovi

Črevesni epitelij je sestavljen iz šestih funkcionalno definiranih diferenciranih celic: enterocitov, enteroendokrinih celic, Panethovih celic, čopastih celic, čašičnih celic in mikrofoldnih (M) celic [25]. Te celice igrajo vlogo pri absorpciji hranil, izločanju hormonov, izločanju protimikrobnega peptida (AMP), okusnem kemosenzoričnem odzivu, proizvodnji sluzi in vzorčenju antigena [66]. Čeprav se epitelne celice običajno ne štejejo za imunske celice, so zelo odzivne na okužbo in igrajo temeljno vlogo pri vzpostavljanju imunske obrambe v črevesju z uporabo avtonomnih in neprostovoljskih mehanizmov [67]. Tesni stiki med celicami tvorijo črevesno pregrado za nadzor vstopa mikrobiote, hranil in drugih snovi iz lumna v organizem [18,68]. Na površini enterocitov so prisotni nekateri proteini, ki lahko delujejo kot receptorji za patogene [68,69]. S stimulacijo patogena enterociti proizvajajo protimikrobne snovi, na primer zavirajo lokalno okužbo preko izločenih dejavnikov. Poleg tega enterociti proizvajajo citokine in kemokine, ki usklajujejo imunske odzive in inducirajo sistemsko imunost prek imunskih celic, ki živijo v tkivih [67]. Virusi in intracelularni bakterijski patogeni (IBP) napadejo monocite/makrofage (MO/MP) in dendritične celice, epitelne celice, fibroblaste in endotelne celice črevesja. Vendar te končno diferencirane celice med okužbo ostanejo v mirnem presnovnem stanju in se ne morejo prilagoditi učinkoviti znotrajcelični replikaciji virusov in IBP. Virusi in IBP lahko reprogramirajo metabolizem gostiteljske celice na načine, specifične za patogene, da povečajo oskrbo s hranili, energijo in presnovki, ki zahtevajo, da patogen omogoči replikacijo [70]. Skratka, večina virusov manipulira s presnovo gostiteljske celice s "provirusnimi presnovnimi spremembami", da optimizirajo biosintetske zahteve virusa. Poleg tega so gostiteljske celice razvile presnovne strategije za zaviranje replikacije virusa s "protivirusnimi presnovnimi spremembami" [70,71]. Tuftne celice so kemosenzorične celice, povezane s črevesno imunostjo prek proizvodnje citokinov, kot je IL-25 [72]. CD300lf je receptor MNV. Ugotovljeno je bilo, da so grozdne celice redka vrsta IEC, ki izražajo CD300lf in so ciljne celice mišjega črevesnega MNV. Ugotovljeno je bilo, da citokini tipa 2, ki inducirajo proliferacijo celic grozda, spodbujajo okužbo z MNV in vivo. Ti citokini lahko nadomestijo vlogo komenzalne flore pri spodbujanju virusne okužbe [73]. Epitelijske mikrogube (M) celice se nahajajo v epiteliju, povezanem s folikli, in lahko vzorčijo različne snovi, kot so topni antigeni in mikroorganizmi, s citosolnim pitjem v tekoči fazi in endocitozo, ki jo posreduje receptor [74]. Vsaj antigena, ki je odvisen od celic M, vsaj delno posredujejo specifični receptorji, kot so 1-integrini, celični prionski proteini in glikoprotein-2 (GP2). Od GP2-odvisnega bakterijskega privzema sproži antigen specifično izločanje M celic in lahko vzdržuje črevesno imunsko homeostazo s posredovanjem celične imunosti [75]. Prenos antigena, odvisen od celic M, spodbuja celični imunski odziv proti črevesni komenzalni flori za ublažitev kolitisa, ki ga povzroči patogena bakterijska okužba pri miših [76]. Vendar pa različni črevesni patogeni, kot so Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, eutherian virus in srbeč prionski protein, uporabljajo celice M kot portal za začetno invazijo [74]. V skladu s tem ima privzem antigena, ki je odvisen od celic M, tako koristne kot škodljive vloge v okolju okužbe sluznice in obrambi gostitelja (slika 2).

Slika 2. Konkurenčni scenarij bakterijske in virusne sočasne okužbe in njihov učinek na imunost gostitelja

Panethove celice so specializirane IEC, ki omejujejo bakterijsko invazijo z izločanjem protimikrobnih proteinov, vključno z lizocimom [77,78]. Patogeni mikroorganizmi lahko motijo ​​Golgijev aparat, sprožijo stres endoplazmatskega retikuluma (ER), motijo ​​​​izločanje beljakovin in zavirajo dostavo protimikrobnih beljakovin, s čimer zavirajo protimikrobno obrambo v črevesju. Med bakterijsko okužbo se lahko lizocim izloča preko sekretorne avtofagije (alternativna sekretorna pot, ki temelji na avtofagiji), s čimer obide tradicionalno sekretorno pot; bakterijsko povzročen stres endoplazmatskega retikuluma sproži sekretorno avtofagijo v Panethovih celicah, kar zahteva eksogene signale iz nativnih imunskih celic [77]. AMP so velik razred majhnih, običajno pozitivno nabitih polipeptidov, ki so proti celičnim membranam bakterij, gliv in drugih mikroorganizmov [67]. Panethove celice sesalcev so glavni proizvajalci AMP v črevesju. Okužba s salmonelo povzroči povečano število Panethovih celic in IEC ter v veliki meri aktivira protimikrobni program [79]. Panethove celice lahko posredno vplivajo na črevesno mikrobioto ali na izid virusne okužbe z uravnavanjem bakterijskih populacij. Panethove celice imajo tudi ključno vlogo pri obrambi gostitelja z zaznavanjem mikrobov prek TLR [78]. Tako imajo Panethove celice pomembno vlogo pri oblikovanju mikrobioma in obrambi gostitelja. Naravni limfociti tipa III (ILC3) so prisotni v limfoidnih organih in črevesju in so potrebni za odpornost proti črevesnim bakterijskim okužbam. Z proteinom sklopljeni receptor G 183 (GPR183) je kemotaktični receptor, izražen na ILC3 pri miših in ljudeh. In vivo pomanjkanje GPR183 povzroči neorganizirano porazdelitev ILC3 v mezenteričnih bezgavkah in zmanjša kopičenje ILC3 v črevesju, zato so miši s pomanjkanjem GPR183- bolj dovzetne za okužbo s patogenimi črevesnimi bakterijami [80]. Poleg tega ILC3 izraža receptor 2 (VPAC2) vazoaktivnega intestinalnega peptida (VIP) in ugotovljeno je bilo, da VIP povečuje odpornost na okužbo z mišjim Citrobacterjem s spodbujanjem izražanja CCR9 ILC3 in rekrutiranja črevesja [81]. Salmonella Typhimurium (STM) je črevesni patogen, ki sproži vnetje, nato pa vnetje reprogramira presnovno in imunsko okolje v črevesju ter tako spodbuja širjenje STm [82]. Črevesna sluznica izloča vrsto protimikrobnih peptidov v črevesni lumen, vključno z protimikrobnim lektinom RegIII [83] in novim baktericidnim proteinom SPRR2A (small proline-rich protein 2A) [84]. RegIII poveča vnetje sluznice s povečanjem ravni citokinov TNF- in IL-6, kemokinov Kc in Mpi2 ter lipokalina-2 pri miših. Akutna faza okužbe s STm spodbuja trajno črevesno kolonizacijo STm [83]. RegIII je tudi močno spremenil sestavo komenzalne flore med okužbo in zmanjšal delež anafilaktičnih bacilov. Zaradi tega podaljša vztrajno kolonizacijo patogenih bakterij in trajanje enteropatije med okužbami, medtem ko dopolnjevanje s specifičnimi mimiki ali vitaminom B6 pospeši očistek črevesnih patogenov in ublaži enteropatijo [83]. Nov baktericidni protein SPRR2A (majhen s prolinom bogat protein 2A) se razlikuje od znanega AMP, ki ga povzroča flora, po svoji filogeniji in mehanizmu delovanja, inducira ga protiparazitska imunost tipa 2 in selektivno zavira po Gramu pozitivne komenzalne in patogene bakterije, ščiti črevesno pregrado pred bakterijsko invazijo med črevesnimi okužbami s helminti [84]. Interferone proizvajajo limfociti. IFN tipa I (IFN-/) in tipa III (IFN-λ1-4) imata sinergistične protivirusne učinke na celice tako, da inducirata transkripcijo več sto protivirusnih genov, stimuliranih z IFN (ISG), in spodbujata očistek virusa [85]. Obstaja veliko dokazov, da lahko visoke stopnje izražanja IFN tipa I oslabijo protimikrobne imunske odzive, pri virusno-bakterijskih sočasnih okužbah pa naj bi bil IFN tipa I pomemben pri spodbujanju sekundarnih bakterijskih okužb. Obstajajo različni mehanizmi, za katere je znano, da so povezani z IFN tipa I, vključno z zaviranjem odzivov Th17 in nevtrofilcev; zmanjšana proizvodnja nevtrofilcev, novačenje in preživetje; zaviranje kemotaktičnih sredstev nevtrofilcev; in zmanjšano proizvodnjo IL-17 s celicami T [86]. IFN tipa III (IFN-λ) so v središču viharja okužb [85]. IFN tipa III ščitijo odrasle in doječe miši pred okužbo z enterovirusom in smrtjo, ki jo povzroči enterovirus [87]. Mišji RV inducira ekspresijo IFN-1 in produkcijo IL-1 v IEC, medtem ko IL-1, pridobljen iz IEC, aktivira ekspresijo IL-22 v črevesni populaciji ILC3 iz lamine proprie. IL-22 sinergistično aktivira STAT1 z IFN-1 za zmanjšanje enterične okužbe RV. Kombinirano zdravljenje z IL-22 in IL-18 je zaščitilo miši pred okužbo RV in patološko poškodbo [67]. Nov okužba ima lahko zaščitno vlogo pri črevesni poškodbi, ki jo povzroči DSS, in črevesni okužbi, ki jo povzroči mišji Citrobacter, tako da izzove odziv IFN-I v mišjem debelem črevesu za spodbujanje proizvodnje IL-22 z naravnimi limfociti (slika 2) [42] . IFN- in IFN- sta preprečila sistemsko okužbo z NoV pri miših, vendar je samo IFN-λ nadzoroval trdovratno črevesno okužbo, kar kaže na to, da IFN-λ specifično zavira črevesno NoV [88]. Tako ima IFN-λ pomembno vlogo pri zaščiti črevesne sluznice pred virusno okužbo [57]. Poleg tega ima IFN-λ vlogo pri različnih intracelularnih in zunajceličnih bakterijskih nalezljivih boleznih, vključno z L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella in Mycobacterium tuberculosis [89]. Na primer, okužba mišje placente z Listeria monocytogenes je povzročila uravnavanje ravni izražanja mRNA IFN-λ2/λ3 v posteljici, kar kaže, da IFN-III prispeva k zaščiti epitelija pred bakterijsko okužbo (slika 2) [90]. Receptor vitamina D (VDR) spada v družino jedrskih receptorjev, ki so močno izraženi v tankem črevesu in debelem črevesu in opravljajo kritično vlogo pri lokalni in sistemski imunosti, obrambi gostitelja in interakcijah gostitelj-mikrob [91]. Signalizacija VD-VDR ohranja funkcijo črevesne pregrade prek različnih mehanizmov, kot je uravnavanje ekspresije proteina tesnega stika, zaviranje apoptoze IEC, spodbujanje avtofagije pri IEC in izboljšanje popravljanja sluznice [91]. VDR ima regulatorne učinke na bakterijske in virusne črevesne okužbe. Rong Lu et al. ugotovili, da je bil lizocim znatno zmanjšan v Panethovih celicah iz za Paneth celice specifičnih VDR knockout (VDR∆PC) miši, z zmanjšano inhibicijo rasti patogenih bakterij in zmanjšanim avtofagnim odzivom; VDR∆PC miši so imele okrepljeno vnetje po okužbi s salmonelo in oslabitev njihovega avtofagičnega odziva vodi do oslabljene obrambe pred invazijo patogenih bakterij in spodbuja črevesno vnetje pri miših [92]. S konstruiranjem izločenih miši s specifično delecijo VDR v IEC (VDR∆IEC), Panethovih celicah (VDR∆PC) in mieloidnih celicah (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et al. analizirali bakterijsko in virusno sestavo ter metabolite vsake skupine miši in ugotovili, da je tkivno specifična delecija VDR spremenila virusno populacijo in funkcionalno spremenila virusni receptor, kar je povzročilo ekološko disregulacijo, presnovno disfunkcijo in tveganje za okužbo. Ekspresija TLR3/7, NOD1/2 in NLR6 je bila povečana pri izločenih miših, C-tip lektinskega receptorja 4L (CLR4L) pa je bil znatno povečan (slika 2) [93]. Na splošno znatne spremembe v receptorjih za prepoznavanje vzorcev (PRR) pogojnih miši z izločitvijo VDR kažejo na vpliv VDR na črevesno homeostazo in izražanje PRRS. Pomanjkanje VDR v Panethovih celicah lahko privede do virusne disregulacije, kar lahko nadalje vodi do oslabljene funkcije epitelne pregrade. Aktivacija VDR ima regulativno vlogo pri interakcijah med enterovirusom in gostiteljem [91–93]. To nakazuje, da bi bil VDR lahko potencialna tarča za preučevanje interakcij med bakterijami in virusi ter gostiteljem.

3.2. Imunske in vnetne signalne poti

Prirojeni imunski sistem usklajuje širok spekter PRR, kodiranih v zarodni liniji, da zaznava PAMP in DAMP [24, 94]. PRR so v glavnem sestavljeni iz TLR, lektinskih receptorjev tipa C, citoplazemskih DNA senzorjev (tj. cikličnih GMP-AMP sintaz) in več drugih citoplazemskih receptorjev, kot so RIG-I podobni receptorji ali Nod podobni receptorji [24,95] . Tipični vnetni vezikli so citoplazemski multiproteinski kompleksi, vključeni v intrinzično imunost, ki je ključna za obrambo in popravilo gostitelja [96]. V glavnem so sestavljeni z nukleotidnimi vezavnimi domenami in proteini, bogatimi z levcinom (NLR), kot so NLRP1, NLRP3, NAIP in NLRP6 [62,97]. Po aktivaciji ti senzorski proteini rekrutirajo predkaspazo-1 neposredno ali posredno prek adapterjev ASC ali NLRC4, kar vodi do dimerizacije in aktivacije kaspaze-1. Kaspazno posredovano procesiranje pro-interlevkina (IL)-1, pro-IL-18 in proteina gasdermina D (GSDMD), ki tvori pore, vodi do zorenja in sproščanja tudi teh citokinov kot celično žganje (slika 2) [97]. Opravljenih je bilo veliko študij motenj patogenov v signalnih poteh gostitelja pri sočasni okužbi dihal, kot je aktivacija signalne osi TLR2-MYD88-NLRP3, ki posreduje povečanje IL-1 med co -okužba z virusom influence A in Streptococcus pneumoniae [98], podoben mehanizem pa obstaja tudi v črevesju. Med črevesno patogeno bakterijsko okužbo se prirojene imunske celice pri miših aktivirajo in proizvajajo IL-23 in IL-22 za spodbujanje proizvodnje protimikrobnih peptidov in bakterijskega očistka. Signalizacija IL-36R spodbuja IL-23/IL-22/protimikrobni peptid in IL-6/IL-22/protimikrobni peptid posredovano zaviranje črevesne patogene bakterijske okužbe z integracijo prirojenih in adaptivnih imunskih odzivov (slika 2) [99]. TLR3 je prisoten v IEC in prepozna virusno okužbo ter inducira signalizacijo NF-κB in proizvodnjo IL-15 [67]. RV genomska dsRNA in njen sintetični analog poliinozinska policitidilna kislina (poli (I: C)) povzročata resne poškodbe sluznice v tankem črevesu. Po vezavi na TLR3 dsRNA sproži izločanje IL-15 s pomočjo IEC, kar poruši homeostazo sluznice z delovanjem na CD8 + IEL [100]. Ekspresija črevesnega epitelija TLR3 je v korelaciji z občutljivostjo za RV. Izločanje virusa je bilo znatno povečano pri miših s pomanjkanjem TLR3 ali Trif v primerjavi s kontrolami v poskusih okužbe z RV, izražanje vnetnih in protivirusnih genov pa je bilo zmanjšano (slika 2) [101]. Signalizacija TLR3 ima dvojni učinek na črevesno okužbo in ne prispeva le k obrambi gostitelja, temveč tudi k virusni patogenezi. TLR4 se izraža na površini različnih fagocitnih celic, vključno z makrofagi, monociti periferne krvi, nevtrofilci in DC [24], FimH za "las" tipa I [58] ali LPS, ki ga proizvajajo po Gramu negativne bakterije, lahko stimulira TLR4 in posreduje navzdolnje signalne poti NF-κB in MAPK (slika 2) [102]. TLR5 prepozna zunajcelični flagelin in uporablja MyD88 za sprožitev signalizacije MAPK in aktivacijo NF-κB za stimulacijo izločanja citokinov in sprožitev vnetnega odziva za odpravo patogenov [103]. Flagelin F4 ETEC inducira TLR5-posredovano izražanje IL-17C v IEC in poveča izražanje protimikrobnih peptidov in proteinov tesne povezave na avtokrini/parakrini način, ki spodbuja obrambo sluznice gostitelja pred bakterijsko okužbo [24,104]. ]. Poleg tega flagelin aktivira aktivacijo IL-22 in IL-18 prek TLR5/NLRC4 (slika 2) [62], kar poganja IL-18-inducirano apoptozo virusne okužbe in IL{{84} }inducirali proliferacijo [61], s čimer so zavirali virusno okužbo. Ugotovljeno je bilo, da epitelijski vnetni vezikli NAIP/NLRC4 povzročajo heterogeno celično smrt (vključno s kaspazo-1-posredovano opeklinsko smrtjo in kaspazo-8/-3 posredovano apoptozo) IEC za zmanjšanje obremenitve tkiva zaradi STm , za spodbujanje izgona črevesnih epitelijskih celic lahko zmanjša obremenitev STm s spodbujanjem ožgane smrti črevesnih epitelijskih celic ali apoptozo in spodbujanjem izgona črevesnih epitelijskih celic, s čimer ublaži s TNF povzročeno motnjo črevesne epitelijske pregrade (slika 2). Pomanjkanje NAIP/NLRC4 vodi do povečanih ravni TNF, motenj črevesne epitelne pregrade in oslabljene regeneracije tkiva pri miših [105]. Vnetni vezikli NLRP6 so vključeni v regulacijo izločanja sluzi, proizvodnjo protimikrobnih peptidov, signalnih poti NF-κB, MAPK in IFN ter igrajo pomembno vlogo pri obrambi gostitelja [106]. NLRP6 deluje v različnih celicah. V IEC NLRP6 zazna presnovke, povezane z mikrobi, tvori od ASC odvisne vnetne vezikle in spodbuja sproščanje IL-18 navzdol in izločanje protimikrobnih peptidov (slika 2) [96]. V črevesju NLRP6 uravnava nastajanje IL-18, delovanje celic in homeostazo flore ter sodeluje z NLRP9 pri obrambi pred virusi [106]. V čašičnih oocitih je bilo dokazano, da NLRP6 uravnava izločanje sluzi v vnetnem veziklu in na način, odvisen od avtofagije, da prepreči invazijo črevesnih bakterij [106,107]. Podobno je bilo ugotovljeno, da NLRP6 preprečuje okužbo z enterovirusom, s povečano virusno obremenitvijo pri izločenih miših, sistemsko okuženih z virusom cerebralnega miokarditisa ali MNV pri izločenih in kontrolnih miših z Nlrp6. Pokazalo se je, da NLRP6 zavira okužbo z enterovirusi prek interferonske poti z vezavo na virusno RNA preko encima DHX15, ki dekapira RNA [108]. Ligandi, kot je dvoverižna RNA (dsRNA), ki jih proizvajajo številni virusi, lahko medsebojno delujejo z NLRP6, da povzročijo ločevanje tekoče-tekoče faze (LLPS). Mutacije v pozitivno nabiti regiji NLRP6 so bistvene za LLP, ki zavira tvorbo pik NLRP6, ki jo povzroči dsRNA, cepitev GSDMD in celično smrt ter poslabša protimikrobno obrambo pri miših [107]. IEC pri sesalcih lahko zaznajo virus prek MDA-5 in NLRP6, da aktivirajo signalizacijo IFN tipa III, ali prek TLR3, da aktivirajo signalizacijo NF-κB [67]. RV posebej okužijo majhne IEC gostitelja in so razvili strategije za antagonizacijo signalnih poti IFN in NF-κB [109]. NLRP9 je specifično izražen v IEC in omejuje okužbo RV [110]. NLRP9b prepozna kratke dvoverižne fragmente RNA prek encima Dhx9 za dekapiranje RNA in sodeluje s spojenimi proteini ASC in kaspazo-1, da tvori komplekse vnetnih veziklov, ki spodbujajo apoptozo, ki jo povzroči IL-18 in gastrin D [109] .

Cistanche deserticola juha

3.3. Črevesna avtoimunost: kako je črevesna nevronska mreža vpletena v patogene okužbe

ENS nadzira različne črevesne fiziološke funkcije, kot je motiliteta črevesja, ki jo lahko zmoti nevropatija, ki jo povzroči okužba, ali smrt nevronskih celic [22, 23]. Nevroni, povezani z črevesjem, so tesno povezani z imunskimi celicami in nenehno spremljajo in uravnavajo homeostatske funkcije črevesja, vključno z gibljivostjo in zaznavanjem hranil [111]. Bakterijske črevesne okužbe lahko vodijo do vztrajnih vnetnih sprememb v črevesju, ki jih spremlja zmanjšanje števila mienteričnih nevronov, ki jih povzročata apoptoza, ki jo posreduje NLRP6- in kaspaza-11-. Nasprotno pa se lahko črevesni mienterični makrofagi hitro odzovejo na črevesno okužbo, da omejijo z okužbo povzročeno črevesno nevronsko smrt prek signalne poti 2-adrenergične arginaze 1-poliaminske osi [111]. Okužba z različnimi patogeni črevesnega trakta, vključno z bakterijami in paraziti, inducira zaščitni fenotip v makrofagih črevesne mienterične plasti in tako igra vlogo pri zaščiti enteričnih nevronskih celic in črevesnih fizioloških funkcij med nadaljnjimi okužbami [112]. Vzdrževanje tkivne homeostaze in popravilo poškodb v črevesju zahteva kombinirano delovanje več tipov celic, vključno z epitelnimi celicami, imunskimi celicami, stromalnimi celicami in glialnimi celicami [23]. Glija in periciti v črevesju so v tesnem stiku z vaskularnimi endotelijskimi celicami in skupaj tvorijo črevesno-žilno pregrado (GVB) [113]. Spadoni idr. razkrili, da GVB usklajuje vstop antigenov in bakterij v krvni obtok; črevesne glialne celice lahko prenašajo in sprejemajo signale iz črevesnih nevronov in IEC za vzdrževanje GVB, ki ima difuzibilno molekulo, ki je osemkrat večja od krvno-možganske pregrade; Okužba s salmonelo pri mišjem tifusu okrepi signalno pot -katenina v epidermalnih celicah črevesja, vendar zavira -kateninsko pot v vaskularnih endotelijskih celicah, kar povzroči prehod bakterij skozi GVB (slika 2) [114]. ENS je največji živčni organ zunaj možganov in lahko deluje večinoma avtonomno kot odziv in prilagajanje lokalnim izzivom [115]. Inervacijski sistem v tkivih prebavil je pomemben za vzdrževanje normalne funkcije prebavil [23]. Gastrointestinalni trakt inervirajo tuji nevroni iz ganglija dorzalne korenine in ganglija vagusa, nadzirajo pa ga tudi vgrajeni nevroni v muskularisu in submukozi [22]. Med njimi so receptorji za poškodbe črevesja (nociceptorski nevroni) glavni receptorji v prebavnem traktu, ko se pojavijo te motnje visceralne bolečine in driske, ki sprožijo vnetne in proti bolečinam zaščitne nevronske reflekse [116,117]. Receptorji za poškodbe so sposobni interakcije s črevesnimi mikrobi in črevesnimi celicami ter sodelujejo pri uravnavanju obrambe črevesne sluznice. Ugotovljeno je bilo, da se receptorji za poškodbe ganglijev hrbtne korenine upirajo kolonizaciji, invaziji in širjenju STm v črevesju. Receptor za poškodbe uravnava število celic M epitelija (FAE), povezanih s peyerjevim obližem (PP), in segmentiranih filamentnih bakterij (SFB) s sproščanjem peptida, povezanega z genom kalcitonina (CGRP), s čimer se omeji invazija STm [116]. SFB je črevesni mikroorganizem, ki kolonizira ilealne resice in PP FAE, SFB pa inducira modifikacije histona v IEC na motivnih mestih, bogatih z receptorji retinojske kisline, za spodbujanje obrambe, povezane z RA, pred patogenimi bakterijskimi okužbami v organizmu [118]. CGRP je nevropeptid, ki uravnava odzive nevtrofilcev in dendritičnih celic v organizmu [119], uravnava ravni M-celic in SFB v črevesju, da prepreči okužbo s salmonelo, in ima ključno regulativno vlogo pri homeostazi in odzivu ILC2 (slika 2) [120]. ]. Te ugotovitve razkrivajo pomembno vlogo škodljivih receptorskih nevronov pri zaznavanju in obrambi pred črevesnimi patogeni.

Imuniteta črevesne sluznice ima ključno vlogo pri vzdrževanju komenzalne flore in odpornosti na črevesne bakterijske okužbe [23]. V preteklosti se je mislilo, da to vlogo posreduje predvsem črevesni imunski sistem in črevesni epitelij, vendar so nedavne študije pokazale, da ima ENS lahko tudi pomembno vlogo [22]. IL-18 se je izkazal kot ključni pleiotropni citokin za homeostazo in obrambo gostitelja v črevesju. V imunskih celicah je IL-18 protivnetni citokin, ki je potreben za boj proti invazivnim bakterijskim okužbam, kot je STm. Vendar pa IL-18 izvora epitelijskih in imunskih celic nima zaščitnega učinka proti črevesni okužbi s STm [121]. Enterični živec neposredno proizvaja citokin IL-18, ki posledično poveča izražanje AMP v celicah s skodelico, da se okrepi črevesna pregrada pred bakterijsko invazijo [122]. V nasprotju z imunskimi celicami in epitelijskimi viri nevroni, ki izražajo IL-18, neredundantno naročajo čašastim celicam, da programirajo proizvodnjo AMP, okrepijo sterilno intramukozno pregrado med homeostazo in pomagajo uničiti črevesne patogene med okužbo (slika 2). ENS je ključna veja prirojenega imunskega odziva, ne samo za usklajevanje homeostaze sluznice, ampak tudi proti invazivnim bakterijskim okužbam [22].

3.4. Prehranska imunost: Boj za mikrohranila na vmesniku gostitelj-patogen

Kovinski ioni so ena bistvenih hranil v patogenih in gostiteljih. Da bi omejil okužbo s patogeni, je gostiteljev prirojeni imunski sistem razvil vrsto mehanizmov za omejevanje uporabe svojih kovinskih ionov s strani patogenih bakterij, proces, znan kot "prehranska imunost" [123]. Posledično so patogene bakterije razvile tudi mehanizme za učinkovito preprečevanje prehranske imunosti gostitelja, običajno z uporabo različnih transportnih sistemov za transport kovinskih ionov v bakterijske celice, da bi zadovoljili zahteve rasti bakterij [124]. Sposobnost patogenih bakterij, da tekmujejo s komenzalnimi bakterijami za hranila, je ključnega pomena za njihovo preživetje v črevesju [125]. Prej je bila pozornost usmerjena na to, kako omejitev kovin zavira rast bakterij, vendar je vse več dokazov, da gostitelji uporabljajo tudi toksičnost kovin za neposredno zastrupljanje znotrajceličnih bakterij [126]. Poleg bakterij imajo pri virusnih okužbah ključno vlogo številni elementi v sledovih. Na primer, cink zavira procese encimskega cepitve virusne proteaze in polimeraze, kot tudi virusno pritrditev, okužbo in dekapitacijo, hkrati pa igra regulativno vlogo pri protivirusni imunosti, ki jo posredujejo celice T [127]. Prehranska imunost je pomemben proces, ki je moten med virusno-bakterijsko sočasno okužbo. Okužba z respiratornim sincicijskim virusom (RSV) spodbuja rast biofilma Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) z disregulacijo trofične imunosti in nadalje omogoča apikalno sproščanje transferina, s čimer se poveča biološka uporabnost železa za rast biofilma P. aeruginosa in vivo in in vitro [128]. Respiratorne virusne okužbe motijo ​​​​regulacijo homeostaze železa v gostitelju in spodbujajo škodljive sekundarne bakterijske okužbe. To prispeva k našemu razumevanju mehanizmov sočasne virusno-bakterijske okužbe. Zunajcelični vezikli sodelujejo tudi pri čezmejnem trofičnem prenosu med bakterijsko-virusno sočasno okužbo [129]. Zavzemanje ekoloških niš pri okužbi s tekmovanjem za kovinske ione je pogost način sočasne okužbe, vendar so študije o prehranski imunosti črevesnih patogenov v povojih. Iz njih lahko še vedno črpamo informacije, da pridobimo boljši vpogled v interakcije različnih patogenov v sočasna okužba. Železo je vključeno v replikacijo DNK in celično proliferacijo, ubijanje virusov z vezavo laktoferina in transferina ter interakcijo z nevtrofilci. Prekomerne ravni železa lahko povečajo virusno aktivnost in stopnjo mutacije virusov [126]. Poleg uravnavanja ravni železa v posameznih celicah za nadzor citotoksičnosti, ki jo proizvaja železo, je uravnavanje porazdelitve železa tudi prirojeni imunski mehanizem, ki se upira vdoru patogenov v organizme. Efektor STm, SpvB, ki ga kodira pSLT, uravnava os hepcidin-feroportin prek poti IL-6/JAK/STAT3, kar vodi do zmanjšanja celičnih transporterjev železa, ki prenašajo feritin, in poslabša disregulacijo sistemskega metabolizma železa (slika 2). ). Hkrati SpvB spodbuja proizvodnjo pro-vnetnih molekul, povezanih z vnetno celično infiltracijo, tako da visoko uravnava signalno pot TREM-1 [130,131]. Podoben mehanizem je prisoten pri okužbah z enterovirusi. Okužba miši Balb/c z virusom Coxsackie B3 (CVB3) povzroči diferencialno uravnavanje genske ekspresije metalotioneina (MT1), transporterja dvovalentnih kovin 1 (DMT1) in hepcidina v črevesju in jetrih, kar povzroči povečanje bakra/cinka (Cu /Zn) v serumu [132]. Zmanjšanje ravni prostega železa z dodajanjem eksogenega lipokalina 2, gostiteljskega kelatnega proteina železa, zmanjša bakterijsko obremenitev med virusno-bakterijsko sočasno okužbo [129]. Na vmesniku med gostiteljem in patogenom ima kalmodulin protimikrobne učinke tako, da tekmuje ali kelira patogeni cink in mangan, inaktivira patogene in oslabi njihovo obrambo pred imunskimi odzivi gostitelja [133]. V nekaterih primerih so patogeni razvili sposobnost tekmovanja s črevesnim stradanjem kovin, ki ga povzroča kalmodulin. STm premaga kelacijo cinka, posredovano s kalprotektinom, z izražanjem proteina transporterja cinka z visoko afiniteto (ZnuACB), kar omogoča, da se STm normalno razmnožuje ob črevesnem vnetju in izloči komenzalne bakterije [134]. Večina bakterij, kot so E. coli, salmonela in brucela, privzema cink in preprečuje pomanjkanje cinka prek sistema za privzem ZnuACB [135]. Medtem STm uporablja isto strategijo za izogibanje izolaciji mangana s kalmodulinom. Sposobnost patogena, da pridobi mangan, spodbuja delovanje encimov SodA in KatN, ki uporabljajo kovine kot kofaktorje za razstrupljanje reaktivnih kisikovih vrst. Ta od mangana odvisna aktivnost SodA omogoča bakterijam, da se izognejo uničenju nevtrofilcev, ki ga posredujejo kalprotektin in reaktivne kisikove vrste (slika 2). Tako pridobivanje mangana omogoča STm, da premaga protimikrobno obrambo gostitelja, in podpira njegovo konkurenčno rast v črevesju [133]. Poleg pasivne odpornosti na prehransko imunost gostitelja ima virus tudi aktivno vlogo pri spodbujanju okužbe z modulacijo določenih ionov. V celičnih linijah in človeških črevesju podobnih organih RV okuži del IEC in okužene celice sprostijo adenozin 50 -difosfat (ADP), ki aktivira purinergične receptorje P2Y1 v okoliških celicah, kar povzroči povečane znotrajcelične koncentracije kalcijevih ionov, ki spodbujajo lastno razmnoževanje virusa. Pokazalo se je, da lahko RV uporablja parakrino purinergično signalno pot celic za ustvarjanje medceličnih kalcijevih valov, ki ojačajo disregulacijo IEC in spremenijo fiziologijo prebavil okuženih posameznikov, kar sproži drisko (slika 2) [136].

koristi dodatka cistanche-povečanje imunosti

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

3.5. Črevesna mikrobiota in sočasne okužbe: kompleksna interakcija

Črevesje sesalcev naseljujejo trilijoni mikroorganizmov, od katerih je večina bakterij, ki so se razvile skupaj s svojimi gostitelji v simbiotskem odnosu. Glavna funkcija mikrobiote je zaščititi črevesje pred eksogenimi patogeni in potencialno škodljivimi endogenimi mikroorganizmi prek več mehanizmov, vključno z neposredno konkurenco za omejena hranila in modulacijo gostiteljevega imunskega odziva [137]. Glavni prispevki mikrobiote k gostitelju vključujejo prebavo in dostavo ogljikovih hidratov, proizvodnjo vitaminov, razvoj s črevesjem povezanih limfoidnih tkiv, polarizacijo črevesno specifičnega imunskega odziva in preprečevanje kolonizacije patogenov. Po drugi strani pa črevesni imunski odziv, ki ga povzroča komenzalna flora, uravnava sestavo mikrobiote. Vendar pa je vzajemno razmerje med gostiteljem in mikrobioto moteno, ko vdrejo patogeni. Struktura in številčnost črevesnega mikrobioma se spremenita, kar lahko povzroči zaviralne ali pospeševalne učinke na patogen [137]. Razumevanje interakcij med bakterijsko-virusno sočasno okužbo v črevesnem mikrobiomu lahko pomaga razviti strategije za manipulacijo mikrobioma za boj proti nalezljivim boleznim [125]. Sočasna okužba s črevesnimi patogeni vpliva na spremembe v številčnosti mikrobov, povezanih s posameznimi okužbami. Shilu Mathew et al. ovrednotili sestavo črevesne mikrobiote pri otrocih, okuženih z dvema glavnima virusoma, RV in NoV, ter dvema patogenima bakterijama, EAEC in EPEC, samostojno ali v sočasnih okužbah. Rezultati so pokazali, da se je številčnost družine Bifidobacterium kot probiotikov povečala z resnostjo mešanih virusno-bakterijskih okužb. Relativno število bifidobakterij je bilo znatno zmanjšano pri okužbah z RV in NoV, še bolj pa pri sočasno okuženi patogeni E. coli. Čeprav so mešane okužbe EAEC povzročile znatne razlike v mikrobioti v primerjavi s samimi virusnimi okužbami ali mešanimi okužbami EPEC, so sočasne okužbe z obema patogenima E. coli poslabšale klinične simptome pri otrocih [13].

Črevesna mikrobiota vpliva na replikacijo virusa v prebavilih in sistemski prenos. Sharon K. Kuss idr. očistil črevesno floro miši z antibiotiki in jih nato okužil s PV. Ugotovljeno je bilo, da je bila smrtnost višja pri nezdravljenih miših kot pri miših, zdravljenih z antibiotiki, in da je ponovna uvedba fekalnih bakterij v skupino miši, zdravljenih z antibiotiki, okrepila PV bolezen. Ti rezultati kažejo, da miši, ki vsebujejo mikrobioto, učinkoviteje podpirajo replikacijo PV kot miši brez mikrobiote (slika 2) [55]. Vezava PV na specifične površinske polisaharide, povezane z mikrobi, poveča toplotno stabilnost virusa in pritrditev na gostiteljske celice. Virus se je morda razvil tako, da uporablja črevesne mikrobe na najprimernejših mestih za prenos kot sprožilce razmnoževanja [52,56]. V istem smislu so antibiotiki preprečili trdovratno okužbo z MNoV, učinek, ki je bil obrnjen z obnovitvijo bakterijske mikrobiote. Antibiotiki niso preprečili okužbe tkiva ali vplivali na sistemsko razmnoževanje virusa, vendar so bili še posebej učinkoviti v črevesju. Protivirusni citokini receptor interferona λ, Ifnlr1, in transkripcijska faktorja Stat1 in Irf3 so potrebni za antibiotike za preprečevanje virusne obstojnosti. Tako bakterijska mikrobiota spodbuja obstojnost enterovirusa na način, ki ga preprečijo specifične komponente prirojenega imunskega sistema [49]. Skupina enterovirusov ima tudi pomembno vlogo pri vzdrževanju črevesne homeostaze. Dodatek s specifičnimi virusi lahko pomaga imunsko pomanjkljivim mišem izboljšati njihovo sposobnost okužbe z enterovirusi, ta odpornost proti okužbi pa se lahko prenaša med gostitelji s stranskim prenosom komenzalne flore. Rezultati poudarjajo vlogo enterovirusov pri odpornosti proti črevesnim okužbam in pomagajo raziskati mehanizme interakcij med skupino enterovirusov in gostiteljem [41]. Nov okužba ščiti črevesje pred poškodbami tako, da izzove odziv IFN-I v debelem črevesu miši, kjer IFN-I deluje na IEC, da poveča delež makrofagov, odvisnih od CCR2-in IL- 22-proizvajajočih naravnih limfocitov, s čimer spodbujajo signalizacijo pSTAT3 v IEC. Okužba z MNV igra zaščitno vlogo pri črevesni poškodbi, ki jo povzroča DSS, in črevesni okužbi, ki jo povzroča Citrobacter rhamnosus (slika 2) [42,138].

4. Sklepi

Dokazano je bilo, da se lahko bakterijske in virusne sočasne okužbe pojavijo na več mestih, vključno z dihalnimi in črevesnimi trakti. Črevesni trakt je zapleteno in kompleksno okolje, ki je dodatno zapleteno s patogenimi dražljaji in obsega različne vidike. Nastajajoče tehnologije, kot je visokozmogljivo sekvenciranje (metagenomika, metabolomika, metalomika itd.), nam omogočajo razumevanje črevesnih patogenih okužb s celovitega vidika; Organoidni modeli simulirajo črevesno okolje bolj realistično kot same celice v testih okužbe, enocelično sekvenciranje pa zagotavlja temeljito razumevanje znotrajceličnega razvoja s celičnega vidika. Skratka, preučevanje sočasne okužbe s črevesnimi patogeni vstopa v novo in obsežnejšo fazo, vendar je treba opraviti še več dela za nadaljnjo razjasnitev mehanizmov interakcij med bakterijami in virusi ter črevesjem. Z osredotočanjem na interakcije med patogeni in patogeni ter gostitelji, ne le na patogene, je mogoče te poti izkoristiti za prepoznavanje novih terapevtskih ciljev.

Reference

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et al. Razširjenost enteropatogenov pri ambulantnih bolnikih z akutno drisko iz mestnih in podeželskih območij, jugovzhodna Kitajska, 2010–2014. Am. J. Trop. med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Etiologija driske in ocena virusno-bakterijske sočasne okužbe pri otrocih, mlajših od 5 let, na Kitajskem: primerljiva študija primera in kontrole. Clin. Microbiol. Okužiti. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; et al. Vpliv sočasnih okužb z enteričnimi patogeni na otroke z akutno drisko na jugozahodu Kitajske. Okužiti. Dis. Revščina 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Več etiologij nalezljive driske in sočasnih okužb v pediatrični ambulantni presejalni študiji v Odishi v Indiji. Gut Pathog. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA Razumevanje sočasne okužbe TGEV-ETEC skozi lečo proteomike: zgodba o prašičji driski. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700143. [CrossRef]

6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Stopnja sočasne okužbe z virusi driske pujskov na Kitajskem in genetska karakterizacija virusa prašičje epidemije driske in prašičjega kobuvirusa. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [CrossRef]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Proteomska analiza celic IPEC-J2 kot odziv na sočasno okužbo z virusom prenosljivega gastroenteritisa prašičev in enterotoksigeno Escherichia coli K88. Proteom. Clin. Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Izbruh pasjega parvovirusa 2b in okužbe s Clostridium difficile pri azijskih vidrah z majhnimi kremplji. J. Vet. Diagn. Raziskati. 2020, 32, 226–229. [CrossRef]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Sočasna okužba s kampilobakterjem in rotavirusom pri manj kot 5--letnih otrocih z akutnim gastroenteritisom v Nepalu med 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]

10. Moore, MD; Jaykus, LA Interakcije med virusom in bakterijo: Posledice in potencial za uporabne in kmetijske vede. Virusi 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Virusna in bakterijska sočasna okužba in njene posledice. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Dvocevni multipleksni reverzni transkripcijski PCR test za hkratno odkrivanje virusnih in bakterijskih povzročiteljev infekcijske driske. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Matej, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasralah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Mešane virusno-bakterijske okužbe in njihovi učinki na črevesno mikrobioto in klinične bolezni pri otrocih. Sci. Rep. 2019, 9, 865. [CrossRef]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY Okužba s prašičjim delta koronavirusom spremeni bakterijske skupnosti v debelem črevesu in blatu neonatalnih pujskov. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; Pesem, SJ; Jolles, A.; Vitez, R.; Ezenwa, VO Sočasna okužba in trajanje okužbe določata, kako patogeni vplivajo na mikrobioto črevesja afriškega bivola. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [CrossRef]

16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Celovita analiza razširjenosti, epidemioloških značilnosti in kliničnih značilnosti monoinfekcije in sočasne okužbe pri diarejskih boleznih pri otrocih v Tanzaniji. Am. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [CrossRef]

17. Bain, CC; Mowat, AM Makrofagi v črevesni homeostazi in vnetju. Immunol. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]

18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Ostanite mirni: Črevesna pregrada na vmesniku miru in vojne. Cell Death Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; Zakon, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Črevesni epitelij: osrednji koordinator imunosti sluznice. Trendi Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Zdravje črevesja: rezultati mikrobnih in mukoznih imunskih interakcij pri prašičih. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Zaznavanje enteričnega viroma - njegova vloga pri črevesni homeostazi in imunosti. Virusi 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Nevroimunske interakcije v črevesju in njihov pomen za črevesno imunost. Celice 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Enterična mreža: interakcije med imunskim in živčnim sistemom črevesja. Imuniteta 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]

24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Napredek raziskav o prenosu signala Toll-podobnega receptorja in njegovi vlogi pri protimikrobnih imunskih odzivih. Appl. Microbiol. Biotehnologija. 2021, 105, 5341–5355. [CrossRef]

25. Soderholm, Avstrija; Pedicord, VA Črevesne epitelne celice: na vmesniku mikrobiote in imunosti sluznice. Imunologija 2019, 158, 267–280. [CrossRef]

26. Clay, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Prednostni učinki znotraj gostitelja in čas epidemije določajo resnost izbruha pri sočasno okuženih populacijah. Proc. Biol. Sci. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers, JA Preprečevanje in zdravljenje sekundarnih bakterijskih okužb s protivirusnimi sredstvi. Antivir. Ther. 2011, 16, 123–135. [CrossRef]

28. Hunter, P. Sočasna okužba: Ko je lahko celota večja od vsote: Kompleksna reakcija na sočasno okužbo različnih patogenov lahko povzroči različne simptome. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]

29. Ši, Z.; Gewirtz, AT Skupaj za vedno: bakterijsko-virusne interakcije pri okužbi in imunosti. Virusi 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Interakcije med virusom in bakterijo: nastajajoča tema pri okužbah pri ljudeh. Virusi 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Vztrajna okužba z virusom prenosljivega gastroenteritisa poveča adhezijo enterotoksigene bakterije Escherichia coli K88 s spodbujanjem epitelno-mezenhimskega prehoda v črevesnih epitelnih celicah. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte, poslanec; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Okužba človeških enterocitom podobnih celic z rotavirusom poveča invazivnost Yersinia enter ocolitica in Y. pseudotuberculosis. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897–904. [CrossRef]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genistein zavira patogenezo Aeromonas hydro Phila z motenjem tvorbe biofilma, posredovanega z zaznavanjem kvoruma, in proizvodnje aerolizina. Spredaj. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, M.; Picerno, I.; Scoglio, ME Adherencija sevov Aeromonas hydrophila na celice, podobne človeškim enterocitom, predhodno okužene z rotavirusom. J. Prev. med. 2012, 53, 165–168.

35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Ščibek, K.; Kallipolitis, BH RNA-posredovana kontrola pri Listeria monocytogenes: vpogled v regulativne mehanizme in vloge pri presnovi in ​​virulenci. Spredaj. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Superinfekcija z Listeria monocytogenes kultiviranih človeških enterocitom podobnih celic, okuženih s poliovirusom ali rotavirusom. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131–137. [CrossRef]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Prirojena imunost in imunska utaja enterovirusa 71. Virusi 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pilet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Osnovna utemeljitev, trenutne metode in prihodnje usmeritve za molekularno tipizacijo človeškega enterovirusa. Strokovnjak Rev. Mol. Diagn. 2007, 7, 419–434. [CrossRef]

39. Barton, ES; Bela, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Diamond, MS; Miller, VL; Virgin, HWt Herpesvirus latenca daje simbiotično zaščito pred bakterijsko okužbo. Narava 2007, 447, 326–329. [CrossRef]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Pesem, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. Fenotipsko dopolnjevanje genetske imunske pomanjkljivosti s kronično okužbo s herpesvirusom. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]

41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; et al. Virusna komplementacija imunske pomanjkljivosti zagotavlja zaščito pred enteričnimi patogeni prek interferona-lambda. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. IFN-I in IL-22 posredujeta zaščitne učinke črevesne virusne okužbe. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1737–1749. [CrossRef]

43. Bok, K.; Prihodko, VG; Green, KY; Sosnovcev, SV Apoptoza v celicah RAW264.7, okuženih z mišjim norovirusom, je povezana z znižano regulacijo preživetja. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]

44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: razlike v preživetju, kolonizaciji in virulenci med serovarji. Sci. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihotram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, ME; Sung, K.; Azevedo, MP Okužba mišjih makrofagov s Salmonella enter Serovar Heidelberg blokira infektivnost mišjega norovirusa in z virusom povzročeno apoptozo. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Zima, JV; Pfeiffer, JK Bakterije olajšajo sočasno okužbo z črevesnim virusom celic sesalcev in spodbujajo genetsko rekombinacijo. Cell Host Microbe 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]

47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAD; Šesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 zavira pozne faze replikacije HSV-1 in HSV-2 in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [CrossRef]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Fiziološki namigi, ki vklopijo sintezo protimikrobnih molekul. vet. Sci. 2020, 7, 184. [CrossRef]

49. Baldridge, M.; Lepo, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamond, M.; Ivanova, Y.; Artjomov, M.; Virgin, H. Komenzalni mikrobi in interferon-λ določajo obstojnost enterične mišje norovirusne okužbe. Znanost 2015, 347, 266–269. [CrossRef]

50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Neposredne interakcije z gripo spodbujajo oprijem bakterij med okužbami dihal. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [CrossRef]

51. Domingo, E.; Holland, J. Mutacije virusa RNA in sposobnost za preživetje. Annu. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151–178. [CrossRef] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Črevesne bakterije spodbujajo človeško in mišjo norovirusno okužbo celic B. Znanost 2014, 346, 755–759. [CrossRef]

53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Jošimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Histo-krvne skupine antigenom podobne snovi človeških enteričnih bakterij kot specifični adsorbenti za človeške noroviruse. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [CrossRef]

54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Bakterije in komponente bakterijske ovojnice povečajo termostabilnost reovirusa sesalcev. Patog PLoS. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]

55. Kuss, S.; Najboljši, G.; Etheredge, C.; Pruijsers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Črevesna mikrobiota spodbuja replikacijo enteričnega virusa in sistemsko patogenezo. Znanost 2011, 334, 249–252. [CrossRef]

56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Vezava bakterijskega lipopolisaharida poveča stabilnost viriona in spodbuja okoljsko primernost enteričnega virusa. Cell Host Microbe 2014, 15, 36–46. [CrossRef]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michiels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) učinkovito blokira prenos norovirusa v mišjem modelu. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

58. Aškar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH adhezin fimbrij tipa 1 je močan induktor prirojenih protimikrobnih odzivov, ki zahteva signalizacijo interferona TLR4 in tipa 1. Patog PLoS. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]

59. Nedeljkovič, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Bakterijski flagelarni filament: nadmolekularna večnamenska nanostruktura. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Cepiva proti gastroenteritisu, trenutni napredek in izzivi. Črevesni mikrobi 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]

61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Ši, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Virusna infekcija. Preprečevanje in zdravljenje okužbe z rotavirusi prek TLR5/NLRC4-posredovane proizvodnje IL-22 in IL-18. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Citosolni flflagelinski receptor NLRC4 ščiti miši pred mukoznimi in sistemskimi izzivi. Mucosal Immunol. 2012, 5, 288–298. [CrossRef]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Časovno odvisna virusna interferenca med virusom influence in koronavirusom pri okužbi diferenciranih epitelijskih celic dihalnih poti prašičev. Virulenca 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]

64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Cink je pomemben medkraljevski signal med gostiteljem in mikrobom. vet. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Učinki intranazalne okužbe z virusom pseudorabies AH02LA na mikrobno skupnost in imunski status v ileumu in debelem črevesu pujskov. Virusi 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Interakcije komenzalnih in patogenih mikroorganizmov s pregrado črevesne sluznice. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [CrossRef]

67. Segrist, E.; Cherry, S. Uporaba različnih modelnih sistemov za opredelitev obrambe črevesnega epitelija pred enteričnimi virusnimi okužbami. Cell Host Microbe 2020, 27, 329–344. [CrossRef]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Pogumni, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Regulacija funkcije črevesne pregrade in prirojene imunosti, posredovana s ksenobiotičnim receptorjem. Nucl. Recept. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. O'Toole, RF; Šukla, SD; Walters, EH Ali povečana ekspresija receptorjev gostiteljskih celic zagotavlja povezavo med bakterijsko adhezijo in kronično boleznijo dihal? J. Transl. med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Kako virusni in znotrajcelični bakterijski patogeni reprogramirajo metabolizem gostiteljskih celic, da omogočijo njihovo znotrajcelično razmnoževanje. Spredaj. Celica. Okužiti. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Breza, EW; Covert, MW Virus je presnovni inženir. Biotehnologija. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; King, HW; Kleščevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bolt, L.; et al. Celice človeškega črevesnega trakta preslikane v prostoru in času. Narava 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Orchard, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. Tropizem za tuftne celice določa imunsko spodbujanje patogeneze norovirusa. Znanost 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) celice: Pomembne objave imunskega nadzora v črevesnem epiteliju. Mucosal Immunol. 2013, 6, 666–677. [CrossRef]

75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Novo mukozno cepivo, ki cilja na celice M Peyerjevega obliža, inducira zaščitne antigen-specifične odzive IgA. Int. Immunol. 2014, 26, 619–625. [CrossRef]

76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Microfold celično odvisen transport antigena ublaži infekcijski kolitis z indukcijo antigen-specifične celične imunosti. Mucosal Immunol. 2020, 13, 679–690. [CrossRef]

77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Winter, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Panethove celice izločajo lizocim preko sekretorne avtofagije med bakterijsko okužbo črevesja. Znanost 2017, 357, 1047–1052. [CrossRef]