Biomonitoring mikotoksinov v plazmi bolnikov z Alzheimerjevo in Parkinsonovo boleznijoⅠ

Povzetek: Izpostavljenost onesnaževalcem okolja ima lahko pomembno vlogo pri patogenezi nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Parkinsonova bolezen (PB) in Alzheimerjeva bolezen (AD). Prvič v Španiji so analizirali plazemske ravni 19 mikotoksinov bolnikov z diagnozo nevrodegenerativne bolezni (44 PD in 24 AD) in njihovih zdravih spremljevalcev (25) iz regije La Rioja.

Kliknite za cistanche herba za Parkinsonovo bolezen in Alzheimerjevo bolezen

Proučevani mikotoksini so bili aflatoksini B1, B2, G1, G2 in M1, T-2 in HT-2, ohratoksina A (OTA) in B (OTB), zearalenon, sterigmatocistin (STER), nivalenol, deoksinivalenol, 3-acetil deoksinivalenol, 15-acetil deoksinivalenol, de epoksi-deoksinivalenol, neosolaniol, diacetoksiscirpenol in fusarenon-X. Vzorci so bili analizirani z LC-MS/MS pred in po zdravljenju z -glukuronidazo/arilsulfatazo, da bi odkrili potencialne metabolite.

Only OTA, OTB, and STER were detected in the samples. OTA was present before (77% of the samples) and after (89%) the enzymatic treatment, while OTB was only detectable before (13%). Statistically significant differences in OTA between healthy companions and patients were observed but the observed differences might seem more related to gender (OTA levels higher in men, p-value = 0.0014) than the disease itself. STER appeared only after enzymatic treatment (88%). Statistical analysis on STER showed distributions always different between healthy controls and patients (patients' group >kontrole, p-vrednost < 0.0001). Presenetljivo je, da so ravni STER šibko pozitivno korelirale s starostjo pri ženskah (rho=0.3384), medtem ko je korelacija OTA pokazala znižanje ravni s starostjo, zlasti pri moških s PD (rho=−0.4643).

Ključne besede: mikotoksini; ohratoksin A; sterigmatocistin; izpostavljenost človeka; Parkinsonova bolezen; Alzheimerjeva bolezen; nevrodegenerativna bolezen

Ključni prispevek: Predstavljeni so podatki o prisotnosti 19 mikotoksinov v plazmi zdravih odraslih in bolnikov z nevrodegenerativnimi boleznimi (Parkinsonova in Alzheimerjeva bolezen). Odkriti so bili samo ohratoksin A (OTA) in B ter sterigmatocistin (STER). Zdi se, da so razlike v ravneh OTA med kontrolno skupino in bolniki posledica spola (moški > ženske). Za STER so pri bolnikih ugotovili višje ravni. Ravni STER so pozitivno korelirale s starostjo pri ženskah, medtem ko se je OTA s starostjo zmanjšala, zlasti pri moških s PD.

1. Uvod

Nevrodegenerativne bolezni so ena najpogostejših patologij, povezanih s staranjem, Alzheimerjeva bolezen (AD) je najpogostejša, Parkinsonova bolezen (PB) pa druga najpogostejša. AD je najpogostejša oblika demence, ki povzroča progresivno okvaro spomina in drugih kognitivnih funkcij. Za AD je patološko značilna prisotnost nevrofibrilarnih pentlj, ki vsebujejo hiperfosforilirani Tau, zunajcelične agregate amiloida in huda izguba nevronov v možganih [1].

Za PD so klinično značilni motorični simptomi, kot so bradikinezija, togost, tremor v mirovanju in posturalna nestabilnost, ter nemotorični simptomi, kot so vohalna disfunkcija, zaprtje, depresija, motnje spanja, bolečina in utrujenost. Za PD je patološko značilna izguba dopaminergičnih nevronov v substantia nigra pars compacta in prisotnost Lewyjevih teles, ki vsebujejo agregate proteina alfa-sinukleina [2].

Kljub obsežnim raziskavam ostaja mehanizem vzroka v večini primerov AD in PD neznan. Dominantno dedna Alzheimerjeva bolezen je razmeroma redka in pri več kot 90 odstotkih bolnikov je etiologija AD posledica kombinacije genetskih in okoljskih dejavnikov [3]. Večina primerov PD je sporadičnih in družinske monogene oblike PD predstavljajo približno 10 odstotkov primerov PD [4].

Čeprav natančen mehanizem nevrodegeneracije pri AD in PD ni jasen, verjetno obstaja kompleksna etiologija, ki vključuje številne okoljske, starostne, genetske, epigenetske in vnetne dejavnike [5, 6]. Splošno sprejeto je, da je etiologija AD večfaktorska, na njeno patogenezo pa vpliva medsebojno delovanje številnih dejavnikov, vključno z okoljskimi dejavniki, življenjskim slogom in genetskimi elementi [7,8].

Povezava med okoljskimi dejavniki in AD je v zadnjem času pritegnila veliko pozornosti. Poročali so, da nekateri okoljski dejavniki, kot so kovine [9], onesnaženost zraka [10], pesticidi [11] ali biotoksini, ki jih proizvajajo bakterije, plesni in virusi [12], povečajo tveganje za AD in igrajo ključno vlogo. pri nastanku in napredovanju AD preko več patoloških mehanizmov [7,8,13]. V primeru PB dejstvo, da bolezen spremljajo drugi nemotorični simptomi v organih, ki so zelo izpostavljeni okolju (vohalni in prebavni sistem), krepi hipoteze o vlogi okoljskih dejavnikov v etiologiji PB. Številne kemikalije, kot so pesticidi, kovine (železo in svinec), poliklorirani bifenili, topila, kot so trikloroetilen, perkloroetilen, kot tudi delci v prometu so bili povezani s PD [14,15].

Med njimi močnejši dokazi kažejo na pesticide [16]. Dejansko je znano, da so ljudje, ki živijo na podeželju in so izpostavljeni nevrotoksinom, prisotnim v pridelkih, vodnjakih in izvirskih vodah, izpostavljeni večjemu tveganju za razvoj PB [17,18]. Druga skupina spojin, prisotnih na podeželju veliko pred pesticidi, so mikotoksini. Mikotoksini so naravno prisotni onesnaževalci, ki jih proizvajajo različne vrste gliv, kot so Aspergillus, Penicillium in Fusarium, ki onesnažujejo pridelke, predvsem žita, oreščke in zelenjavo po vsem svetu.

Ekonomske izgube v kmetijstvu so ogromne [19]; vendar je glavna skrb povezana z zdravjem ljudi in domačih živali. Znano je, da povzročajo hude in dolgotrajne bolezni, povezane z njihovimi hepatotoksičnimi, nefrotoksičnimi, imunotoksičnimi, genotoksičnimi in rakotvornimi lastnostmi ter njihovimi škodljivimi učinki na endokrini ali reproduktivni sistem [20–22]. Dejansko so bile zaradi njihovih toksičnih učinkov na ravni EU določene najvišje mejne vrednosti za različna živila, živila in krmo [23–25].

Dandanes se povečuje ozaveščenost o zmanjševanju izpostavljenosti mikotoksinom [22], ker (i) je splošna populacija zelo izpostavljena mikotoksinom predvsem s prehrano, pri čemer je po vsem svetu v živilih nad zaznavnimi ravnmi do 60–80 odstotkov [26], (ii) ljudje in živali so izpostavljeni več kot enemu mikotoksinu (koktajli mikotoksinov) in (iii) podnebne spremembe lahko povečajo tveganje za okužbo z mikotoksini na nekaterih območjih.

To zavedanje je privedlo tudi do povečane potrebe po izvajanju analize mikotoksinov v bioloških tekočinah s humanim biomonitoringom (HBM), da bi ugotovili dejansko izpostavljenost živali in ljudi. Dejansko se HBM promovira kot bistveno dopolnilo neposrednemu določanju mikotoksinov v hrani [27, 28]. Čeprav je v znanstveni literaturi veliko publikacij, ki opisujejo številne škodljive učinke različnih mikotoksinov ali kvantificirajo ravni mikotoksinov v živilih, je bilo malo storjenega glede njihove kvantifikacije v človeških vzorcih in so bili praktično neraziskani kot etiološki povzročitelji nevrodegenerativnih bolezni.

Zelo malo študij se je osredotočilo na ta namen. Nekatere študije primerov bolnikov z diagnozo AD in povezanih s sindromom kroničnega vnetnega odziva (CIRS) so neposredno pokazale na izpostavljenost mikotoksinom z vdihavanjem v plesnivih okoljih kot vzrok bolezni [29]. Nekateri avtorji so domnevali tudi povezavo med prehrano in nevrodegeneracijo z vpletenostjo bakterijskih lipopolisaharidov in glivičnih mikotoksinov v homeostazo amiloida beta (A), proces, povezan z AD [30].

Pred kratkim so študije in vitro in in vivo, ki jih je izvedla naša skupina [31], pokazale, da je subkronična izpostavljenost mikotoksinu ohratoksinu A (OTA) povzročila nekatere ključne patološke značilnosti PD, kot je izguba striatne dopaminergične inervacije in spremljajoča disfunkcija dopaminergičnih celic. z motoričnimi okvarami in povečanimi koncentracijami fosforiliranega alfa-sinukleina. Vse te informacije in potreba po neprekinjenem HBM so nas vodile k kvantificiranju ravni mikotoksinov pri zdravih darovalcih in bolnikih z nevrodegenerativnimi boleznimi, kot sta PD ali AD, iz regije severne Španije: La Rioja.

Zato so bile v tej študiji ravni 19 mikotoksinov, ki predstavljajo veliko tveganje za zdravje ljudi, in nekaterih njihovih metabolitov kvantitativno analizirane s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti in masno spektrometrijo (LC-MS/MS): aflatoksini B1 (AFB1), B2 (AFB2), G1 (AFG1), G2 (AFG2), M1 (AFM1), ohratoksin A (OTA) in B (OTB), sterigmatocistin (STER), deoksinivalenol (DON), 3-acetil deoksinivalenol ({ {15}}ADON), 15-acetil deoksinivalenol (15-ADON), de epoksi-deoksinivalenol (DOM-1), diacetoksiscirpenol (DAS), nivalenol (NIV), fusarenon-X ( FUS-X), neosolaniol (NEO), zearalenon (ZEA), T-2 in HT-2. Poleg tega, ker se mikotoksini lahko presnavljajo, so bili vzorci plazme analizirani pred in po zdravljenju z mešanico -glukuronidaze in arilsulfataze, da bi na posreden način preučili prisotnost glukuronidnih ali sulfatnih konjugiranih presnovkov proučevanih mikotoksinov.

To je prvič, da je bila ta analiza izvedena na plazmi bolnikov z diagnozo AD ali PD. Vključeni so tudi podatki zdravih darovalcev in spremljevalcev bolnikov. Starost bolnikov in stadij bolezni, ki so ju diagnosticirali izkušeni nevrologi in temelji na lestvici Hoehn in Yahr (HY) za PD ter lestvici globalnega poslabšanja (GDS) za AD, so bili usklajeni z vzorci.

Mehanizem Cistanche zdravi Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen

Cistanche je tradicionalno kitajsko zelišče, ki se že vrsto let uporablja zaradi potencialnih koristi za zdravje. V zadnjih študijah je bilo ugotovljeno, da ima lahko Cistanche nevroprotektivne učinke in je lahko učinkovit pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni (AD) in Parkinsonove bolezni (PD).

Mehanizem Cistanche pri učinkovitem zdravljenju AD in PD se pripisuje njegovim aktivnim sestavinam, kot so ehinakozid, akteozid in cistanozidi. Te spojine naj bi imele antioksidativne in protivnetne lastnosti, ki lahko zmanjšajo oksidativni stres in vnetja v možganih, ki so povezana z razvojem in napredovanjem nevrodegenerativnih bolezni.

Cistanche lahko tudi spodbuja rast živčnih celic in izboljša kognitivno funkcijo s povečanjem ravni možganskega nevrotrofičnega faktorja (BDNF), beljakovine, ki ima ključno vlogo pri rasti in vzdrževanju nevronov. Poleg tega se je pokazalo, da Cistanche zmanjšuje -amiloidne plake, ki so značilne za Alzheimerjevo bolezen, in zmanjšuje kopičenje -sinukleina v možganih, ki je povezan s Parkinsonovo boleznijo.

Na splošno so potencialne terapevtske koristi zdravila Cistanche pri zdravljenju AD in PD obetavne, vendar so potrebne nadaljnje študije za pojasnitev natančnih mehanizmov delovanja in potrditev njegove učinkovitosti in varnosti v kliničnih okoljih.

se nadaljuje...

Beatriz Arce-López 1, Lydia Alvarez-Erviti 2, Barbara De Santis 3, María Izco 2, Silvia López-Calvo 4, Maria Eugenia Marzo-Sola 4, Francesca Debegnach 3, Elena Lizarraga 1, Adela López de Cerain 5,6, Elena González-Peñas 1,† in Ariane Vettorazzi 5,6,* ,†

1 Oddelek za farmacevtsko tehnologijo in kemijo, raziskovalna skupina MITOX, Fakulteta za farmacijo in prehrano, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, ​​Španija; barce@alumni.unav.es (BA-L.); elizarraga@unav.es (EL); mgpenas@unav.es (EG-P.)

2 Laboratorij za molekularno nevrobiologijo, Center za biomedicinske raziskave La Rioja (CIBIR), Piqueras 98, 3. nadstropje, 26006 Logroño, Španija; laerviti@riojasalud.es (LA-E.); mizco@riojasalud.es (MI)

3 Nacionalni referenčni laboratorij za mikotoksine in rastlinske toksine, Istituto Superiore di Sanità, 00161 Roma, Italija; barbara.desantis@iss.it (BDS); francesca.debegnach@iss.it (FD)

4 Servicio de Neurología, bolnišnica San Pedro, Piqueras 98, 26006 Logroño, Španija; slcalvo@riojasalud.es (SL-C.); memarzo@riojasalud.es (MEM-S.)

5 Department of Pharmacology and Toxicology, Research Group MITOX, School of Pharmacy and Nutrition, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, Spain; acerain@unav.es 6 IdiSNA, Navarra Institute for Health Research, 31008 Pamplona, Spain