Možganska in ledvična kisika, merjena z NIRS povezanih s patentom Ductus Arteriosus pri predmnoževalnih dojenčkih: Perspektivna opazovalna študija

edmund.chen@wecistanche.com

OzadjeStopnje razširjenosti patentnega ductus arteriosus (PDA) med dojenčki, mlajšimi od štirih dni, so približno 10 % med dojenčki, rojenimi pri 30 do 37 tednih gestacije, 80 % med rojenimi pri 25 do 28 tednih gestacije, in 90 % med rojenimi v 24 tednih gestacije [1]. Prisotnost PDA lahko povzroči pojav duktalne kraje, znan tudi kot hemodinamično signifcant PDA (hsPDA), kar vodi v pljučno hiperperfuzijo in sistemsko hipoperfuzijo. Te duktalni pojav kraje zmanjšuje cerebralne inLedvic in intraventrikularno krvavitev (IVH), nekrotizirajoč enterokolitis (NEC), akutnopoškodba ledvic,bronhopulmonarno displazijo (BPD) in smrt [2–6].

Ehokardiografija, neninvazivna in razmeroma preprosta metoda za diagnozo patenca ductus arteriosus (DA) ob postelji, se pogosto uporablja pri neonatalni populaciji. Lahko obravnava anatomske lastnosti DA (velikost dukta in razmerje levega atrij/aorta korena (LA/Ao)) in hemodinamične efekte (smer in velikost šanta) s krvno pestjo Doppler. Vendar pa ehokardiografija zahteva izkušnje in specifc usposabljanje, in pogosto, ga ne morejo pravočasno opraviti pediatrični kardiologi.

Hemodinamično pomembno vlogo PDA, ki je zelo pomemben dejavnik, je treba razlagati z upoštevanjem gestacijske in kronološke starosti ter drugih možnih prispevalcev; vendar pa razprave o najustrezenjši metodi identifikacije in celo defnicije hsPDA še vedno potekajo [7]. Še pomembneje je, da trenutno ni znano, kako hsPDA vnaša regionalno krvno krmo v najbolj ranljive organe prezgodnjega dojenčka, in sicer v možganih,Ledvicein črevesja ter obstoječe klinične raziskave so sporne.

Skoraj infrardeča spektroskopija (NIRS) je noninvazivno klinično orodje, ki lahko zagotavlja neprekinjene in realne informacije o zasičenosti regionalnega tkivnega kisika (rSpO2) in posredno informacije o regionalni perfuziji organov. Temelji na relativni preglednosti bioloških tkiv (kostnih, kožnih in mehkih tkiv) in sposobnosti, da se oksigenirani hemoglobin diferentia iz deoksigeniranih hemoglobin, saj imajo ločen absorpcijo spektra. Razmerje med kisikom in celotnim hemoglobinom predstavlja rSpO2 [8]. Izvedene so bile številne klinične študije za določitev normalnih vrednosti NIRS za neonote in oceno uporabe NIRS za oceno regionalnih možganov inledvicaoksigenacijo v diferentnih patoloških pogojih, vključno s PDA [9, 10]. Kljub vse večji klinični uporabi cerebralnega in perifernega spremljanja NIRS pri prezgodnjih dojenčkih je njegova rutinska uporaba in pomembnost pri določanju znakov PDA še vedno sporna [11–13].

Cilj te študije je bil ovrednotenje PATENCY DA in pomembnost z uporabo dvosmernih meritev NIRS pri dojenčkih, starejših od 72h, kot dopolnilno orodje za ehokardiografijo. Predpostavka je, da ima hsPDA pomembno cerebralno inLedvichipoperfuzijo, ki se ponovno napolni z meritvami NIRS.

Ključne besede:Patentni ductus arteriosus, Preterm infant, Cerebralne oksigenacije, Ledvična oksigenacija, Blizu-infrardeča spektroskopija, Ledvice, Ledvice.

Metode

BolnikovV NICU na terciarni ravni je bila izvedena perspektivna opazovalna študija na osnovi centra. Študijo te je odobril regionalni odbor za etiko in registriran na caltrials.com Clini (reg. št. NCT04295395). Obveščeno starševsko soglasje je bilo pridobljeno pred vpisom. Zelo majhna porodna teža (VLBW) (<1500g) infants="" with="" gestational=""  ages="" (gas)="" less="" than="" 32weeks="" and="" older="" than="" 72h="" who=""  underwent="" echocardiographic="" screening="" for="" pda="" were=""  included="" in="" the="" study.="" te="" exclusion="" criteria="" were="" major=""  congenital="" anomalies,="" the="" need="" for="" cardiovascular="" support="" with="" vasopressor="" medication="" and="" culture-proven="">

Zasnova študije Udeleženci študije so bili razvrščeni v 3 skupine: dojenčke brez PDA (1), dojenčke s hemodinamično nepomembno PDA (2) in dojenčke z hsPDA (3). V skladu s kliničnim protokolom, uporabljenim v našem NICU, je bila hemody namic signifcance določena z ehokardiografskim duktalom od leve proti desni šant, preobremenitvijo volumna v skladu z razmerjem LA/Ao≥1,4 in DA velikosti >2mm. Echocardi je bila izvedena po 3. Bolniki z odprtim da, brez že vnaprej vnaprejšnih hemodinamičnih meril za pomembnost, so bili dodeljeni skupini PDA. Vse ehokardiografske študije je opravil pediatrični kardiolog. Da so ocenili iz visokega parasternalnega pogleda z uporabo barvne Doppler ocene. Premer TE DA so merili na najožji točki. Razmerje TE LA/Ao je bilo izmerjeno v parasternalnem pogledu dolge osi z načinom M. Zapiranje duktalnega duktalnega krvnega praznjenja ni bilo v barvi Dopplerjevega skeniranja. Če je ehokardiografija pokazala zaprto DA ali patenco duktusa, so bile meritve veljavne 24 ur. Indeks odpornosti (RI) je bil ovrednoten v sprednji možganski arteriji (ACA) z uporabo pulznega valnega dopplerja na dan spremljanja NIRS. Zbiranje podatkov: Zbrani so bili perinatalni in demografski podatki, po vpisu pa so bili pridobljeni podatki o baznem ultrazvokah lobanje. NIRS (NONIN SenSmart, X-100, ZDA) so uporabljali za dvosmerne regionalne meritve kisika v tkivu. Neonatalni/pediatrični senzorji (senSmart 8004CB-NA nelečljivo s tehnologijo EQUANOXTM) so bili naneti na čelo bočno stran na sredino, ki je nad obrvjo in manjvredno od lasne črte na levem ali desni zadnji strani navijališča nad iliaknim grbom in pod stroškovno maržo za merjenje cerebralne inLedvicrSpO2 z uporabo ovitka za zagotovitev senzorja. Aparat TE NIRS je ostal na mestu 12h za neprekinjeno pridobivanje podatkov. Posnetki so bili na kratko prekinjeni vsakih 3h, da bi senzor prestavil mediano ali kasneje, da bi preprečili podplutbe na koži ali razgradnja. Med beleženjem podatkov so bile upoštevane smernice za zdravstveno nego z minimalnim ravnanjem [14]. Vseh 12h zbranih podatkov so analizirali v vsaki skupini, razen v skupini hsPDA, kjer so uporabili 1h analiz (za takojšnji začetek zdravljenja). Hkrati je bil spO2 izmerjena za izračun frakcijske ekstrakcije kisika v tkivu (FTOE), ki refekciira ravnovesje med dostavami kisika v tkivu in porabo kisika v tkivih, posredno pa se refekciira perfuzija tkiv [15].  Vse skupine so imele enak cilj zasičenosti 89–95 % z najnižjo možno fiO2 ter z mejno vrednostjo spodnjega in zgornjega alarma 88 oziroma 96 %. CerebralniLedvicoksigenacija (CROR) izračunana iz regionalnihLedvickoncentracije kisika v možganskem tkivu. Za vsakega raziskanega dojenčka so bili zbrani podatki o GA, porodni teži, spolu, vrsta dostave, antenatalni steroidi, Apgar rezultati na 1 i 5min, surfaktant administracija, krv pH, laktat, trombocita, hemoglobin, hematokrit, FiO2 zahteva pri uvrštavanju, potrebe za respiratornom potporom (noninvazivno (nosni kontinuirani pozitivni tlak dušnih zraka (NCPAP)) ali invazivno (mehanička ventilacija)), i urina output.

Statistična analiza:Za opis kvantitativnih in kvalitativnih podatkov se uporabljata pogostost in mean (standardni odklon). Te chi-squared test je bil uporabljen za primerjavo kvantitativnih parametrov med skupinami subjektov. Enosredna ANOVA je bila uporabljena za ocenjevanje medsebnih razlik med skupinami subjektov. Post hoc analiza z Bonferroni prilagoditvijo za več primerjav je bila uporabljena za parne primerjave. Dvokraka vrednost p, manjša od 0,05, je bila šteta za pomembno. Statistična analiza je bila izvedena z uporabo paketa Statistični analitični sistem (SAS) različice 9.2.

RezultatiSkupno 147 bolnikov je izpolnjujelo merila za vključitev, 24 bolnikov pa je bilo izključenih zaradi odvzema soglasja (n=10), prirojenih malformacij (n=5) in sepze/ hemodinamične nestabilnosti (n=9) (slika 1). Štiriinštirideset novorojencev ni imelo PDA, 41 oziroma 18 bolnikov pa je bilo dodeljenih skupini PDA oziroma hsPDA. Splošne značilnosti bolnikov so prikazane v preglednici 1. Tere med skupinami ni imela znakovnega razhajanja med spoloma, apgarjevim rezultatom, številom trombocitov ali izstopom urina. Ga in porodna teža sta bila najnižja, medtem ko je bilo dajanje

in zahtevah po kisiku so bile najvišje v skupini hsPDA in so se pomembno razlikujele. Bolniki brez dajatve so imeli višjeLedvicrSpO2 in nižjeLedvicvrednosti FTOE kot skupine PDA in HSPDA.  Te cerebralni rSpO2 je bil v skupini hsPDA signifantno nižji kot v drugih skupinah (preglednica 2). Tere med skupinami ni imelo nobenega znakovnega razhajanja v cerebralni FTOE. Premer te dukta in razmerje LA/Ao sta bila pomembno povezana zLedvicFTOE inLedvicrSpO2, vendar ne z meritvami cerebralne NIRS. Spearmanovi korelacijski koefcienti med ehokardiografskimi parametri hemodinamičnega označevanja in meritvami NIRS so predstavljeni v preglednici 3.

Razprava Naša študija kaže, da so pri dojenčkih v VLBW (<32weeks of="" gestation)="" older="" than="" 72h="" of="" life="" cerebral=""  oxygen="" saturation="" is="" signifcantly="" lower="" in="" infants="" with=""  echocardiographic="" signs="" of="" highly="" signifcant="" pda="" compared="" to="" patients="" with="" no="" pda="" and="" closed="" da.="" we="" also=""  demonstrated="" that="">Ledvicregionalna oksigenacija višja pri bolnikih brez PDA ali zaprtega DA kot pri dojenčkih s PDA in hsPDA. Nasprotno pa je bilo pri dojenčkih s hemodinamično insignifcantnim PDA cerebralno oksigenacijo in se ni ugotovilo, da se razlikuje od koncentracije novorojencev z zaprtim DA. Regionalna kisika refects količino kisika, ki ga uporablja tkivo. Naša študija je pokazala pomembno nižje cerebralne rSpO2 v skupini hsPDA. Tis fnding je v nasprotju s tistimi v več študijah, v katerih ni bilo razlike v cerebralni regionalni kisik v skupinah [11, 13, 16, 17]. Ena od razlage tega prikrivanja bi lahko

bolniki, ki so prejemali spO2 v skupini hsPDA, kljub temu, da so prejeli več dodatnega kisika in invazivne dihalne podpore. Vendar v naši študiji cerebralni FTOE ni bil pomembno razlikujejo v skupinah, kar je v skladu z zgornjimi študijami. V teoriji bi moral nižji cerebralni rSpO2 povzročiti višjo cerebralno FTOE, ki v skladu z objavljenimi raziskavami počisti okvaro možganske perfuzije [18, 19]. Nasprotno pa neokrnjena cerebraalna autoregulacija kljub fuktuacijam krvnega tlaka zagotavlja stabilno krmo. V prejšnjih študijah pa je bilo ugotovljeno, da se sposobnost avtoregilacije pri premožnih neonotah zmanjša v neznanem obsegu [20]. Poleg tega velika PDA pri prerojenih dojenčkih negativno okuži možgansko cirkulacijo, kar bi lahko povzročilo nižjo regionalno možgansko oksigenacijo [21]. V naši študiji je bila skupina HSPDA sestavljena iz najmanjših in "bolnih" dojenčkov, od tega je večina zahtevala mehansko prezračevanje. Prejšnje raziskave kažejo, da sindrom dihalne stiske (RDS) predispira bolnike na pomanjkanje cerebralne autoreglacije, kar lahko pojasni odsotnost korelacije med cerebralno rSpO2 in FTOE pri naših bolnikih [22].  Vendar pa je Schwarz et al. [23] našel višjo cerebralno FTOE brez nižjega rSpO2, in Arman et al. [24] in Poon & Tagamolila [25] je pred medicinskim in/ali kirurškim zaprtjem PDA ugotovilo pomembno nižje cerebralne rSpO2 in višje cerebralne FTOE v VLBW nedonošenčkih s hsPDA.

Naša študija je pokazala tudi, da so se pri bolnikih s PDA in hsPDALedviczasičenosti in višja FTOE kot dojenčki brez PDA. Tese fndings so v nasprotju s tistimi Chock VY et al., kjerLedviczasičenost pod 66 % je bila povezana z hsPDA [11]. Ugibamo, da ima PDA ne glede na velikost DA in hemodinamično pomembnoLedvickrvne krme. Čeprav statistični pomen ni bil dosežen, je van der Laan poročal tudi o višjihLedviczasičenost in nižjaLedvicFTOE pri dojenčkih brez PDA kot pri tistih s PDA in hsPDA, kar je rezultat, ki je vzporedno z našim [13]. V študiji, ki jo je izvedla Petrova in al., bi bilo mogoče nadalje navesti, da ni biloLedvicmed zmernimi in velikimi PDA [16]. Tese fndings so prepričljivi, ki predstavljajo pojav duktalnega jekla, ki vodi do znatno zmanjšanega distala krvne fose PDA, vključno zLedvice.V nasprotju s tem ohranjena cerebraalna autoregulacija lahko pojasni večjo občutljivost ledvic rSpO2 in FTOE kot cerebralne meritve pri dojenčkih z hsPDA [11]. Kljub učinkom na zasičenost ledvic in FTOE je bil izhod urina v normalnem razponu v vseh treh skupinah. Nismo ugotovili nobene korelacije med RI ACA in cerebralno rSpO2, vendar je študija Arman et al. ugotovila, da meritve Doppler in NIRS so povezane pomembno [24].

Tere je več možnih razlogov za te nesoglasje fndings. Nekatere študije so ocenjevale le velikost dukta in niso ocenjevale vzorca krme in/ali morebitne preobremenitve volumna [16, 17]. Poleg tega je bilo med študijami pomembno odstopanje časa uporabe NIRS – večina uporablja NIRS do 1h, in samo Chock et al., Arman et al. in Poon & Tagamolila uporablja NIRS za 24h ali več. Poleg tega so bili v nekaterih študijah dojenčki, ki so prejemali zdravila za vazopresor, vključeni v skupine hsPDA pogosteje kot v kontrolnih skupinah, kar bi lahko zajelo cerebralno oksigenacijo [17, 26]. Poleg tega se je časovni razpored vključitve med študijami in najbolj opravljeno spremljanje NIRS v obdobju 72h po rojstvu, ki bi lahko veljalo za prehodno obdobje [13, 16]. Nazadnje, kot je značilno za neonatalne raziskave, je večina študij sestavljena iz razmeroma majhnih velikosti vzorcev, kar bi lahko zmanjšalo sposobnost pridobivanja značilnih razlik.

Druge ugotovitve, povezane z hsPDA ali PDA, se niso razlikole od prejšnjih ugotovitev. Raven laktata se med skupinami ni razlikujela, saj so predhodne študije pokazale, da je to slabo kazalnik PDA [27].  Število trombocitov med našimi skupinami ni bilo različno, čeprav so nekatere študije pokazale mejno povezavo med PDA in nizkim številom trombocitov v prvih dneh življenja [28]. Tega rezultata ni bilo mogoče najti, morda zato, ker so naši bolniki presegali prehodno obdobje. Kot je opisano v prejšnjih raziskavah, so imeli bolniki z HSPDA večjo potrebo po kisiku in povečano stopnjo mehanskega prezračevanja [7, 29]. Vendar bi to lahko pripisali drugim dejavnikom, kot sta nižja porodna teža in GA, saj nekatere študije ne poročajo o razlikah med skupinami noPDA in PDA [30, 31].

Priznavamo omejitve našega študija. Prvič, pred vključitev nismo pridobili podatkov o fuid terapiji, kar bi lahko vnelo združevanje vzorca. Prav tako smo se odločili, da ocenimo PDA po prehodnem 3-dnevno obdobje, da bi se izognili zmedeno prizadost, ki jo povzročajo neonatologi, namesto pediatričnih kardiologov, ocenjevanje hemodinamične pomembnosti in morebitno zaprtje PDA. Poleg tega so se novorojenci v raziskanih skupinah pomembno razlikujeli, skupino HSPDA pa so sestavljali dojenčki z najnižjimi GA in porodno utežjo. Vendar je ta inveržna korelacija z GA in porodno maso dobro znana in pričakovana glede na relativno veliko velikost vzorca [32, 33]. Drugič, bolniki so bili vključeni v eno samo institucijo, ki podpira agresivno upravljanje hsPDA in ne čaka na morebitno spontano zaprtje duktalnega sistema. Nazadnje je bila velikost skupine HSPDA razmeroma majhna in je bila morda neupotenjena. Kljub temu naše študije kažejo, da cerebralni inLedvicregionalne meritve NIRS lahko predložijo dodatne informacije za odločitve o ocenjevanju in zdravljenju H SPDA. Nadaljnje perspektivne multicentrivne študije bi lahko pojasnile vlogo NIRS pri upravljanju PDA. Naša študija ima tudi nekaj prednosti. Vsi dojenčki so prejeli ehokardiografske ocene, ki so vključevale preglede velikosti dukta, vzorca krme in razmerja LA/Ao, nekatere od prejšnjih študij pa so vključevale le velikost duktalov kot edino determinanto hemodinamične pomembnosti. Noben od rekrutiranih bolnikov ni prejel vazoaktivnih zdravil, ki bi lahko ogrozila možgansko in/aliLedvicavtoregulacija. Nazadnje so bili vsi podatki zbrani

SklepiV naši kohorti smo ugotovili statistično pomembno razliko v cerebralni kisika med skupino HSPDA in PDA in noPDA skupinami. Poleg tega predlagamo, daLedvicrSpO2 in FTOE so prej prizadeti zaradi prisotnosti ductusa in so bolj občutljivi na duktalno krajo kot cerebralni rSpO2. Avtorji sklepajo, da se nirs lahko uporablja kot dopolnilno orodje za zagotavljanje dodatnih informacij v< 32-week="" ga,="" preterm="" infants="" older="" than="" 72="" h="" regarding="" treat="" ment="">